Chpt. 6 Neurotransmitter Systems Flashcards
Neurotransmittergruppen
bisher bekannte
Aminosäuren:
– Glycin
– Glutamat
– GABA
Amine (leiten sich aus Aminosäuren ab):
– Serotonin
– Dopamin
Neuropeptide (bestehen aus Aminosäuren)
ACh - besteht aus Produkt d. Zellatmung & überall verfügbarem Cholin
ATP - zentrales Produkt d. Zellmetabolismus (wird oft als Co-Transmitter in Vesikel dazugepackt)
Endo-Cannabinoide - retrograde Botenstoffe
„Gasotransmitter“ - evtl. Stickstoffmonoxid, Kohlenmonoxid, Schwefelwasserstoff die ebenfalls als retrograde Botenstoffe fungieren könnten
Kriterien um als Neurotransmitter zu gelten
Das Molekül muss:
– im präsynaptischen synthetisiert u. gespeichert
– nach einer Stimulation a.d. präsynaptischen Axonterminale ausgeschüttet werden
– bei künstlicher Anwendung (im Experiment) eine Reaktion im postsynaptischen Molekül auslösen die der „natürlichen“ Reaktion entspricht
Methoden zur Untersuchung, Lokalisierung von Neurotransmittern
Immuncytochemie - gereinigte Moleküle werden injiziert, der Organismus produziert eine Immunantwort in Form von Antikörpern die daran binden und diese werden dann wieder isoliert, chemisch markiert und in das Untersuchungsgewebe injiziert wo sie nur diejenigen Zellen markieren die das untersuchte Molekül enthalten
In-situ-Hybridisierung - man kennt die DNA eines gesuchten Proteins und stellt synthetisch einen passenden mRNA-Strang her, diese markierten Sonden werden auf untersuchtes Gewebe gebracht und in den Ribosomen zu den gesuchten Proteinen verbaut, durch die (z.B. radioaktive Markierung) wird sichtbar wo sie sich befinden
Gemeinsam ermöglichen diese Methoden festzustellen ob ein Neuron ein potenzielles Transmittermolekül enthältoder synthetisiert
Untersuchungsmethoden der Transmitterfreisetzung
Problem, dass sich im ZNS bei hoher Dichte u. Verknüpfung verschiedenste Neuronentypen befinden
Optogenetik - bringt bestimmte Neuronen dazu lichtempfindliche Proteine zu exprimieren und lassen sich dann durch Lichtblitze stimulieren für die die umliegenden Zellen unsensibel sind, ermöglicht genauere Messungen der Ausschüttung von Neurotransmittern
Untersuchung der synaptischen Effekte v. Neurotransmittern
Mikroiontophorese - mithilfe einer Mikropipette wird das vermutete Transmitterion auf die postsynaptische Membran gebracht und die Effekte durch eine Mikropipette gemessen
Untersuchung von Rezeptoren
Neurotransmitter können an verschiedene Rezeptoren binden, ein Rezeptor ist jedoch spezialisiert auf einen Stoff -> Rezeptorsubtypen (versch. Rezeptorarten an die ein Neurotransmitter andockt)
Neuropharmakologie - untersucht die Einflüsse versch. Stoffe auf die Hirnfunktion (z.B. wirkt Nikotin auf die cholinergen Rezeptoren in der Skelettmuskulatur, aber nicht im Herz u. so werden die Subtypen nach ihren Agonisten/Antagonisten bezeichnet zB als nikotinische ACh-Rezeptoren) genau Liste Buch S. 161
Ligandenbindungsverfahren - Liganden sind alle chem. Verbindungen die an spezifische Stelle eines Rezeptors binden, sie können markiert und identifiziert werden und geben so Auskunft über die Rezeptoren
Molekulare Analyse - hat zu der Erkenntnis geführt, dass es potentiell hunderttausend versch. Kombinationsmöglichkeiten d. Proteine die die Untereinheiten v. Rezeptoren bilden (& damit potentielle Rezeptorsubtypen) gibt
Dale-Prinzip
Ein Neuron schüttet nur einen Neurotransmitter aus
- anhand denen werden sie in eindeutige Gruppen eingeteilt (cholinerg, glutamaterg, etc.)
jüngere Forschung fand jedoch, dass einige Neuronen doch mehrere Transmitter ausschütten
ACh-Synthese
ChaT - Cholin-Acetyltransferase (wird im Soma synthetisiert
Cholinerge Neuronen
ACh = Neurotransmitter d. neuromuskulären Endplatte
d.h. alle Motoneuronen d. Rückenmarks u. Stammhirns sind cholinerg
AChE
Acetylcholinesterase = Enzym das ACh zu Essigsäure u. Cholin aufspaltet
wird ebenfalls von cholinergen Neuronen synthetisiert
Zi
Catecholamine
Amine die eine Catechol-Struktur gemeinsam haben
Tyrosin (mithilfe v. TH) -> dopa -> Dopamin -> Norepinephrin -> Epinephrin
Dopaminerge Neurone
Enthalten TH u. Dopa-Decarboxylase (wandelt dopa in Dopamin um) d.h. die Neurotransmittersynthese ist hauptsächlich abhängig vom verfügbaren dopa
- bei Parkinson wird dopa gegeben um die Dopaminsynthese anzukurbeln
Noradrenerge Neurone
Enthalten TH, dopa-Decarboxylase u. Dopamin-ß-Hydroxylase (die i.d. Vesikeln Dopamin in Norepinephrin umwandelt)
Adrenerge Neurone
Enthalten zusätzlich PNMT (Phentolamin-N-Methyltransferase) die NE in Adrenalin umwandelt
Regulation u. Abbau v. Catecholaminen
TH ist der bestimmende Faktor i.d. Catecholaminsynthese u. wird u.a. reguliert durch:
Endprodukthemmung (bei verringerter Freisetzung v. Catecholaminen nimmt ihre Konzentration im Cytosol zu wodurch TH gehemmt wird)
Abbau erfolgt nicht durch ein Enzym sondern Wiederaufnahme i.d. Axonterminale wo sie wieder in Vesikel verpackt oder durch MAO aufgespalten werden
-> Na+abhängige Transporter (die d. C. wiederaufnehmen) sind Angriffspunkt vieler Drogen wie Amphetamine u. Kokain die diese blockieren
Serotonerge Neurone
vergleichsweise wenige, aber wichtig für Stimmung, Emotionen, Schlaf
Serotoninsynthese: Tryptophan (= regulierender Faktor, a.d. Nahrung ) -> 5HTP -> 5HT (=Serotonin)
Abbau: Wiederaufname (entweder wieder in Vesikel o. Aufspaltung durch MAO), anfällig für Drogen (SSRIs z.B. Fluoxetin)
Aminoaciderge Neurone
häufigste im CNS
Glycin, Glutamat ->wichtigster exitatorischer Neurotransmitter (beides allg. Aminosäuren d.h. Proteinbestandteile)
GABA ->wichtigster inhibitorische Neurotransmitter (durch GAD aus Glutamat synthetisiert)
Abbau: Wiederaufnahme durch Na+abhängige Transporter v. Gliazellen o. Neuronen -> Aufspaltung durch GABA Transaminase
Endo-Cannabinoide
retrograde Botenstoffe (eine Art Rückkoppelungssystem das bei starker post-synaptischer Aktivierung auf die Präsynapse einwirkt)
- werden bei starker Ca+Konzentration synthetisiert
- kleine Moleküle die sofort nach ihrer Entstehung die Membran durchdringen können (keine Vesikel)
- binden selektiv an CB1-Rezeptoren (g-Protein-coupled u. blockieren Calciumkanäle was zur verminderten Freisetzung v. Neurotransmittern führt)
Sind im gesamten CNS sehr weit verbreitet
Ligandengesteuerte Kanäle
„transmitter-gated channels“
hochsensible Ionenkanäle d. Ionenströme unterscheiden, selektieren u. regulieren - stehen unter dem Einfluss v. ACh (muss an Alpha-Untereinheiten binden um sie zu öffnen), den Aminosäureneurotransmittern u. anderer Rezeptorsysteme
Aminosäurenabhängige Kanäle
vermitteln im CNS die meisten schnellen synaptischen Übertragungen
haben aufgrund ihrer molekularen Struktur besondere Eigenschaften:
- Pharmakologie d. Bindungsstellen beeinflusst wie u. welche Substanzen auf sie wirken u. in Wechselwirkung treten
- Kinetik bestimmt d. Dauer d. Wirkung
- ihre Selektivität bestimmt ob sie Erregung/Hemmung auslösen u. wieviel Ca+ i.d. Zelle einströmt
- die Leitfähigkeit bestimmt die Größe d. Effekte
Glutamatabhängige Kanäle
AMPA-abhängige Kanäle: lassen unterm Strich Na+ einströmen u. versuchen dadurch eine schnelle, starke Depolarisation
NMDA-abhängige Kanäle: lassen Ca+ u. Na+ einströmen und K+ausströmen, allerdings nur wenn eben Glutamat bindet und gleichzeitig die Membran depolarisiert ist
-> diese beiden kommen meist gemeinsam vor und vermitteln die meisten EPSPs
Kainat-abhängige Kanäle
GABA- u. Glycin-abhängige Kanäle
bilden Chloridkanäle
vermitteln den größten Teil inhibitorischer Potentiale
Barbiturate, Benzodiazepine wirken in Gegenwart v. GABA auf d. GABA-A-Rezeptor
Ethanol auf d. GABA-A u. Glycinrezeptor hemmend oder nicht in versch. Hirnregionen abhängig vom Aufbau d. Untereinheiten
Exitotoxizität
„Selbstmord“ d. Neuronen
Kaskade an sich selbst verstärkenden Effekten, ausgelöst u. verstärkt durch Glutamat u. Ca+, die spiralartig zum Zelltod führen
Bsp.: bei Parkinson, Alzheimer,
Struktur v. G-Protein-coupled-Rezeptoren
bestehen meist aus 7 membrandurchspannenden Alpha-Helices, wovon zwei Schleifen im extrazellulären Bereich die Bindungsstelle für d. Neurotransmitter bilden (strukturelle Unterschiede hier bestimmen welche Transmitter binden), und der Bindungsstelle für das G-Protein (strukturelle Unterschiede hier bestimmen welche G-Proteine binden u. welchen Effektoren aktiviert werden) im intrazellulären Bereich
Funktionsweise eines G-Proteins
G-Protein besteht aus einer Alpha-, Beta- u. Gamma-Untereinheiten
- im Ruhezustand ist GDP a. d. Alpha-Einheit gebunden
- bei d. Aktivierung d. Rezeptors wird GDP durch GTP ersetzte
- das aktivierte G-Protein teilt sich auf u. Alpha-Einheit sowie Beta+Gamma-Einheit können Effektoren aktivieren
- die Alpha-Einheit wandelt GTP langsam in GDP um wodurch sich die Aktivität selbst reguliert
verkürzter Signalweg
G-Protein-gekoppelter Effektorsysteme
aktiviertes G-Protein bindet direkt an einen Ionenkanal
Bsp: muskarinische ACh-Rezeptoren im Herzen (die an ein G-Protein gekoppelt sind, das einen Kaliumkanal öffnet)
- etwas langsamer als direkt ligandengesteuerte Effekte
- räumlich begrenzter Wirkradius
- spielt sich innerhalb der Zellmembran ab
Second-Messenger-Kaskaden
G-Protein gekoppelter Systeme
das aktive G-Protein aktiviert ein membrangebundenes Enzym, das über chemische Zwischenreaktionen ein anderes Enzym aktiviert, das die Funktion der Zelle beeinflusst
Phosphorylierung & Dephosphorylierung
Proteinkinasen übertragen eine Phosphatgruppe vom frei diffundierenden ATP auf Proteine = Phosphorylierung
Proteinphosphatasen entfernen Phosphatgruppen von Proteinen = Dephosphorylierung
das Gleichgewicht d. Prozesse reguliert die Hemmung/ Aktivierung vieler Kanäle
Vorteile v. Second-Messenger-Kaskaden
Signalverstärkung
-> ein einzelnes Transmittermolekül aktiviert viele G-Proteine, die wiederum viele Enzyme aktivieren, die umso mehr Kanäle beeinflussen
Divergenz/ Konvergenz in Neurotransmittersystemen
Divergenz = die Fähigkeit von Neurotransmittern auf viele versch. Subtypen v. Rezeptoren einzuwirken und damit verschiedenste Effekte zu erzielen
Konvergenz = die verschiedensten Effekte von Neurotransmittern können gemeinsam auf ein System einwirken
diese Effekte treten auf allen Übertragungsebenen auf und machen die Komplexität der verknüpften Wirkweisen in den Transmittersystemen aus
