Chimie des vasodilatateurs Flashcards
Nomme les indications de la digoxine
Insuffisance cardiaque avec dysfonction systolique gauche (surtout si accompagnée de FA ou patients demeurant symptomatiques malgré utilisation optimale des IECA et des bêta-bloquants)
Contrôle de la réponse ventriculaire lors d’arythmie supra-
ventriculaire (ex : FA, flutter auriculaire, TSVP)
Décris les deux façons dont la digoxine peut affecter le coeur
- La digoxine interagit directement avec les tissus cardiaques en causant une augmentation de la force de contraction du myocarde et la prolongation de la période réfractaire du nœud AV
- La digoxine interagit avec le SNA en augmentant le tonus vagal, ce qui cause un effet parasympathomimétique
Comment est causé l’augmentation du tonus vagal par la digoxine et décris l’effet causé
Cet effet est médié par les barorécepteurs du sinus carotidien qui sont sensibles aux changements de la tension artérielle
Donc toute augmentation de la tension artérielle augmente le tonus vagal de la digoxine, ce qui résulte en une diminution de la fréquence cardiaque (bradycardie) et une réduction de la résistance vasculaire périphérique (post-charge)
En quoi la digoxine est utile en insuffisance cardiaque
Chez ces patients, le tonus sympathique est souvent trop élevé donc la digoxine vient compenser avec un tonus parasympathique
Quels sont les 3 avantages de la digoxine particulièrement pertinents en insuffisance cardiaque
Augmente la force de contraction du myocarde
Diminue la fréquence cardiaque
Réduit l’oedème
Décris les deux principaux mécanismes d’action de la digoxine
DIRECT : Inhibition de la pompe Na+/K+ATPase, ce qui augmente la quantité de calcium intracellulaire et donc augmente la contractilité myocardique (effet inotrope positif)
INDIRECT : Stimulation du nerf vague au niveau du noeud AV. Il y a inhibition de ICa, ce qui réduit la vitesse de conduction (effet dromotrope négatif) ET activation de KAch, ce qui diminue la fréquence cardiaque (effet chronotrope négatif)
Nomme les effets produits à l’ECG de la digoxine
Allongement de l’onde PP et PR
Décris le métabolisme de la digoxine
Elle est peu métabolisée par voie hépatique et surtout éliminée de manière RÉNALE inchangée
Nomme les principaux effets indésirables de la digoxine
Nausées / Vomissements
Anorexie
Vision altérée (brouillée/halos)
Bloc AV
Bradycardie
Arythmies ventriculaires/supra-ventriculaires
Les effets indésirables arythmiques de la digoxine sont surtout secondaires à ______________________ et sont plus à risque d’arriver en présence de _____________________ (4)
Accumulation de calcium intracellulaire
Digoxinémie élevée, hypoxie, hypokaliémie, hypomagnésémie
En cas d’intoxication à la digoxine, on peut __________________
Utiliser des fragments d’anticorps anti-digoxine
Nomme les principales interactions associées à la digoxine (4)
Médicaments diminuant l’élimination rénale augmentent la concentration de digoxine (ex : amiodarone, quinidine, vérapamil)
Médicaments diminuant l’absorption diminuent la concentration de digoxine (ex : kayexalate, cholestyramine)
Antibiotiques qui détruisent la flore intestinale, donc augmentent la biodisponibilité de la digoxine (ex : tétracycline, érythromycine)
Médicaments causant hypokaliémie augmentent le risque d’arythmies (ex : diurétiques, amphotéricine B, corticostéroïdes)
Explique pourquoi l’hypokaliémie augmente le risque d’arythmie avec la digoxine
Il a été démontré que l’hypokaliémie inhibe la Na+/K+ATPase par elle-même, ce qui s’ajoute à l’effet de base de la digoxine. Le tout cause une surcharge sodique et donc par la suite une surcharge calcique (compensatoire)
Les hypokaliémies sous digoxine peuvent être facilement traitées avec ________________
KCl
Nomme et décris une particularité chimique importante de la digoxine
La présence ou absence de groupements hydroxyles impacte beaucoup la liposolubilité. Par exemple, la digitoxine possède la même structure que la digoxine seulement avec un hydroxyle en moins et sa pharmacocinétique est significativement différente
En quoi la digitoxine possède une pharmacocinétique différente de la digoxine (5)
Absorption plus élevée
Temps de demi-vie plus long (5-7 jours comparé à 1-2 jours)
Beaucoup plus liée aux protéines
Cycle entérohépatique plus important
Métabolisme hépatique plus important
Que sont les PDE et leur rôle général
Les PDE représentent un groupe d’enzymes qui inactivent les seconds messagers AMPc ou GMPc par hydrolyse du groupement phosphate
Quels seront les effets produits de l’inhibition des PDE
En diminuant la dégradation cellulaire de l’AMPc ou du GMPc, leur effet agoniste sur les myocytes cardiaques ET vasculaires est augmenté.
Les effets physiologiques associés sont inotropes positifs ET vasodilatateurs au niveau des veines et des artères. Ceci augmente donc globalement le débit cardiaque via la diminution de la pré-charge et de la post-charge
Nomme 2 IPDE-3 et leur utilité cardiovasculaire
L’inamrinone et la milrinone sont indiquées pour le support à court terme (quelques jours) de la circulation sanguine lors d’insuffisance cardiaque de stade avancé
Décris le mécanisme des IPDE-3
En inhibant la PDE-3 de façon SÉLECTIVE, il y a stimulation direct de la contractilité myocardique et accélération de la relaxation myocardique.
De plus, il y a vasodilatation veineuse ET artérielle ce qui cause une chute des résistances vasculaires systémique ET pulmonaire (donc diminution des pressions de remplissage gauche et droite)
Nomme une particularité pharmacocinétique des IPDE-3
Ils sont un temps de demi-vie court (2-3h)
Quelle est la principale barrière à l’utilisation des IPDE-3
Hypotension assez importante à court terme (48-72h)
Nomme des effets indésirables possibles des IPDE-3 plutôt à long terme (72h et plus)
Thrombocytopénie
Arythmies ventriculaires
Augmentation de la MORTALITÉ
En quoi les IPDE-5 peuvent être utile au niveau cardiovasculaire
Étant donné leur sélectivité pour l’artère pulmonaire, ils sont utilisés en ’insuffisance cardiaque, particulièrement l’insuffisance systolique droite due à l’hypertension pulmonaire (SAUF vardénafil)
Pourquoi les IPDE-5 doivent être évités avec les nitrates
Les IPDE-5 diminuent la dégradation de GMPc tandis que les nitrates augmentent la production. L’effet produit est une hypotension importante pouvant mener à l’hypoperfusion coronarienne
La dopamine est considérée comme une catécholamine car _____________________
C’est un précurseur naturel de l’adrénaline et de la noradrénaline
Selon la dose utilisée de dopamine, décris les effets produits
FAIBLE dose : Activation des récepteurs D2 inhibe libération de la noradrénaline et donc diminue effets a-adrénergique particulièrement au lit vasculaire rénal, donc augmentation du taux de filtration glomérulaire (diurétique potentiellement utile en IC)
MOYENNE dose : Stimulation directe des récepteurs B1 et donc augmentation de la contractilité myocardique (et donc de la tension artérielle) tout en augmentant la libération de noradrénaline
FORTE dose : Stimulation directe des récepteurs a1 et donc vasoconstriction veineuse ET artérielle
Utilise-t-on la dopamine à forte dose dans un contexte cardiovasculaire
Non, la vasoconstriction produite augmente la post-charge ce qui réduit donc davantage la performance ventriculaire
Nomme un désavantage de l’utilisation de la dopamine chez un patient coronarien
Tachycardie fréquente pouvant mener à l’ischémie
Décris le métabolisme de la dopamine
Rapidement métabolisée par la COMT et la MAO (donc on utilise IV)
Qu’est-ce que la dobutamine et indique quand elle est utilisée dans un contexte cardiovasculaire
La dobutamine est une catécholamine synthétique dérivée de la dopamine, elle est utilisée comme stimulant après une chirurgie ou en traitement à court terme de l’insuffisance cardiaque
Quels sont les mécanismes d’action de la dobutamine
Énantiomère S : Agoniste B1 et agoniste a1
Énantiomère R : Agoniste B1/B2 et antagoniste a1
Décris l’effet net de la dobutamine
Elle augmente le volume d’éjection ventriculaire par action inotrope (agoniste B1) et diminue la tension artérielle moyenne via réduction de la résistance vasculaire périphérique (agoniste B2)
Nomme deux désavantages de l’utilisation de la dobutamine chez un patient coronarien
Tolérance rapide (4 jours), IPDE-3 de support nécessaire
Non réponse fréquente si utilisation récente de bêta-bloqueurs
Nomme deux différences de la dobutamine comparé à la dopamine
Tachycardie moins fréquente
Métabolisée seulement par la COMT (PAS la MAO)
Qu’est-ce qu’un nitrate organique
Ce sont des esters de l’acide nitreux (sauf le nitrite d’amyle) que l’on a rendus inexplosifs par l’ajout de lactose. Pour être actifs, ces molécules doivent perdre leur fonction nitrate pour libérer de l’oxyde nitrique (NO)
Décris l’activité du NO
Il stimule la guanylate cyclase, ce qui provoque la conversion de la GTP en GMPc. Ceci entraîne par la suite une déphosphorylation de la MLC, limitant donc l’activation de la myosine et de l’actine et menant donc à la relaxation des muscles lisses (vasodilatation)
En quoi les bloqueurs des canaux calciques peuvent produire un effet similaire au NO
Le calcium est nécessaire à la phosphorylation de la MLC, donc en limitant la quantité disponible, l’activation de la myosine et de l’actine sera aussi limitée
L’activation de la guanylate cyclase par le NO s’accompagne aussi d’effets ______________________ (2)
Anti-agrégant plaquettaire
Relaxant musculaire aux niveaux bronchique et gastro-intestinal
Nomme les principaux nitrates utilisés en pratique
Nitroglycérine
Isosorbide-5-mononitrate
Isosorbide dinitrate
Pourquoi les nitrates ne sont pas administrés par voie PO
Ce sont des molécules rapidement hydrolysées et donc rapidement inactivées par voie gastro-intestinale
L’enzyme principale responsable de la libération de NO à partir des nitrates organique est la ______________________
Glutathione transférase
La libération de NO à partir de nitrates organiques est dépendante de composés ___________________, ceci explique l’effet plus important au niveau des ____________________
Thioliques
VEINES (effet FAIBLE au niveau des artères)
Qu’est-ce que le nitroprussiate de sodium et en quoi varie-t-il des nitrates organiques
C’est un vasodilatateur direct agissant en libérant du NO au niveau du muscle lisse vasculaire. Comparé aux nitrates organiques, le NO provient d’une protéine sulfurée présente dans le sang donc il est spontanément libéré.
Ceci explique sont effet vasodilatateur VEINEUX ET ARTÉRIEL
Décris la stabilité du nitroprussiate de sodium
Il est considéré stable seulement 24h lorsque reconstitué dans du Dextrose 5% pour injection. La dégradation est encore plus rapide au contact de la lumière ou en présence de chaleur (20% en 4h) donc il faut éviter de l’exposer
Comment la couleur du nitroprussiate de sodium nous indique sa stabilité
La solution après reconstitution est rouge-brune. Le passage à une couleur verte-bleue indique une dégradation du médicament par un réarrangement des nitroso en formes isonitro inactives
Décris la toxicité du nitroprussiate de sodium
En plus de libérer du NO, le nitroprussiate de sodium libère aussi du cyanure qui est éliminé au niveau hépatique en thiocyanate. Ces métabolites se lient à l’hémoglobine et une accumulation peut mener à une méthémoglobinémie et une toxicité neurologique
Nomme l’indication de la ranolazine
Dans le traitement d’appoint de l’angine chronique stable, en combinaison avec les bêta-bloquants, bloquants des canaux calciques et/ou nitrates, chez les patients pour qui la réponse n’est pas satisfaisante
Décris le mécanisme d’action de la ranolazine
Inhibition sélective du courant sodique TARDIF (INa-L), ce qui prévient l’accumulation de sodium et donc indirectement l’accumulation de calcium intracellulaire
En quoi la diminution de la surcharge sodique et calcique via la ranolazine est pertinente chez un patient coronarien
Cette surcharge joue un rôle important dans la dysfonction électrique et contractile du cœur en situation d’ischémie et d’insuffisance cardiaque
Nomme une particularité quant à l’effet de la ranolazine comparé aux autres anti-angineux
N’a pas d’effet sur la fréquence cardiaque et la tension artérielle
Décris le métabolisme de la ranolazine et ses principales interaction
Principalement métabolisée par le 3A4 et par le 2D6 (voie mineure)
Étant donné son métabolisme, faire attention aux inhibiteurs du 3A4 et la ranolazine est aussi un inhibiteur de la P-gp
La ranolazine doit se prendre ________ par jours _____________ nourriture
BID (temps de demi-vie de 7-9h)
Sans égard à la nourriture
Nomme l’indication de l’ivabradine
Indiqué dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche diminuée (≤ 35 %) chez les patients adultes de classe NYHA II ou III en
rythme sinusal et dont la fréquence cardiaque au repos est ≥ 77 battements par minute, en ASSOCIATION aux traitements standards de l’insuffisance cardiaque
En quoi l’ivabradine est avantageuse en insuffisance cardiaque
L’effet bradycardisant réduit la consommation d’oxygène du myocarde, d’où l’effet anti-ischémique et anti-angineux, bénéfique en insuffisance cardiaque
Quels sont les effets sur l’ECG de l’ivabradine
Allongement de l’onde PP et PR
Est-ce que l’ivabradine est contre-indiquée en présence d’un bêta-bloqueur
On peut faire la combinaison seulement si le patient a une fréquence cardiaque au repos de 77 battements et plus par minute
Mis à part la bradycardie, nomme une toxicité significative de l’ivabradine
Présence d’une toxicité oculaire avec l’ivabradine qui se présente sous formes de halos (lumières vives colorées et/ou images multiples).
Ce type d’évènement est souvent signalé dans les 2 premiers mois et est souvent déclenché par des variations soudaines d’intensité lumineuse. Par contre ces halos sont réversibles après un certain temps et/ou à l’arrêt de la médication
Pourquoi l’ivabradine peut causer de la toxicité oculaire
Cette toxicité découle d’un effet de l’ivabradine sur les photorécepteurs rétiniens (If est exprimé aussi dans la rétine, où on l’appelle Ih)
L’ivabradine doit se prendre ________ par jours _____________ nourriture
BID (temps de demi-vie de 6-10h)
AVEC de la nourriture
Décris le métabolisme de l’ivabradine
Presque exclusif au 3A4, par contre pas d’interaction significative car métabolisée en métabolite avec activité très similaire à la molécule mère
