Chimie - Antimigraineux Flashcards
Quel médicament est connu pour induire des migraines chez les patients migraineux et pourquoi?
La réserpine!
Elle inhibe les VMAT (transporteurs vésiculaires), il y a donc pas de libération de sérotonine dans les fentes synaptiques.
Que retrouve-t-on davantage dans l’urine des patients migraineux?
Augmentation de l’excrétion urinaire d’acide 5-HIAA, un métabolite de la sérotonine. (Indique une haute concentration de sérotonine chez les patients migraineux.)
Nommer quelques phénomène dans lesquels la sérotonine est impliquée.
Vasodilatation
Vasoconstriction
Régulation température corporelle
Régulation du sommeil
Décrire la structure chimique de la sérotonine.
Amine primaire
Structure bicyclique indole
OH en 5 du cycle aromatique
Quel est le précurseur de la sérotonine?
Tryptophane
Par quelle voie de transport le précurseur de la sérotonine est-il incorporé dans les neurones?
Par transport actif
Combien d’enzymes sont nécessaire pour obtenir la sérotonine à partir de son précurseur? Comment se nomment ces enzymes?
2 enzymes : Tryptophane hydroxylase et la L-5-Hydroxytryptophane décarboxylase
Quelle l’étape limitante de la biosynthèse de la sérotonine?
L’hydroxylation du tryptophane en L-5-Hydroxytryptophane par la Tryptophane Hydroxylase
Vrai ou Faux : la L-5-Hyroxytryptophane Décarboxylase est sélective au L-5-hydroxytryptophane.
Faux. Cette enzyme est aussi impliquée dans la biotransformation de la L-Dopa. Elle n’est donc pas sélective.
Où est synthétisée la sérotonine?
Dans le cytoplasme de la cellule neuronale
Où est stockée la sérotonine et comment?
Stockée dans les granules des cellules neuronales grâce aux transporteurs vésiculaires, les VMAT
Vrai ou Faux : La sérotonine est transformée en mélatonine dans sa biotransformation.
Vrai!
via 2 enzymes : 5-HT N-acétyle transférase et 5-Hydroxyindole O-méthyltransférase
Quel métabolite est obtenu par biotransformation de la sérotonine par la MAO-A?
la 5-hydroxyindole acétaldéhyde
Suite à la biotransformation par la MAO-A, quels seront ultimement les métabolites finaux de la sérotonine?
Un acide : Acide 5-hydroxyindole acétique (via aldéhyde déshydrogénase)
Un alcool : 5-Hydroxytryptophol (via aldéhyde réductase)
Est-ce que la sérotonine passe la BHE?
Non. Elle doit est synthétisée localement via son pécurseur, qui lui passe la BHE.
En traitement de la crise aigue de migraine, quels récepteurs cherchons-nous à activer? (Agoniste)
Agonistes des récepteurs 5-HT1D et 5-HT1B
C’est le cas des Triptans et de la Dihydroergotamine
Expliquer le mécanisme d’action des triptans.
Agonistes sélectifs des rx 5-Ht1B et 5-HT1D:
- Vasoconstricteurs des vaisseaux sanguins des méninges via 5-HT1B
- S’opposent à la libération de neuropeptides (substance P, neurokinine A, CGRP)
- Inhibition de la transmission du signal de la douleur par 5-HT1D en inhibant la libération des NT sensoriel
Vrai ou Faux : Les Tritptans sont spécifiques aux récepteurs 5-HT.
Vrai
Quelles modifications ont été apportées à la structure de la sérotonine pour obtenir les Triptans?
- Amine primaire devient amine tertiaire pour tous les triptans (sauf frovatriptan où l’amine est secondaire)
- OH en 5 du cycle devient une courte chaîne aliphatique avec groupements à forte densité électronique (N,S,O) e pouvant contenir un cycle.
Quel type de molécule il s’agit?
triptans
Nommer les noms originaux des molécules suivantes :
- Sumatriptan
- Zolmitriptan
- Almotriptan
- Rizatriptan
- Frovatriptan
- Eletriptan
- Naratriptan
- Sumatriptan = Imitrex
- Zolmitriptan = Zomig
- Almotriptan = Axert
- Rizatriptan = Maxalt
- Frovatriptan = Frova
- Eletriptan = Relpax
- Naratriptan = Amerge
Nommer les noms génériques des molécules suivantes :
- Imitrex
- Zomig
- Axert
- Maxalt
- Frova
- Relpax
- Amerge
- Imitrex = Sumatriptan
- Zomig = Zolmitriptan
- Axert = Almotriptan
- Maxalt = Rizatriptan
- Frova = Frovatriptan
- Relpax = Eletriptan
- Amerge = Naratriptan
Élimination des triptans
essentiellement hépatique (1A2 et 3A4)
et par MAO-A
Quels triptans sont métabolisés par la MAO-A?
- sumatriptan
- rizatriptan
- naratriptan
- zolmitriptan
- almotriptan
Quels triptans passent aux 1A2?
- zolmitriptan
- frovatriptan
Quels triptans passent au 3A4?
- almotriptan
- eletriptan
- naratriptan
La metysergide (dérivée de l’ergot) était utilisée en prophylaxie des migraines ou en traitement aigue?
En prophylaxie
Quelles sont les deux catégories de classement des dérivés de l’ergot?
Différence entre les 2 classes au niveau structurel?
- Les alcaloïdes et dérivés aminés (acide lysergique)
- Les dérivés acides aminés
Différences:
- en R1 les alcaloides et dérivés aminés on du H ou CH3 et les dérivés AA ont CH3 ou CH(CH2)2
- bref plus courtes chaines pour les dérivés alcaloides et dérivés aminés (que pour les dérivés AA)
Quel est ce type de molécule?
dérivés de l’ergot (classe des alcaloïdes et dérivés aminés)
Quel est ce type de molécule?
Dérivés de l’ergot (classe des dérivés acides aminés)
Dans quelle classe la méthysergide est-elle classée dans les dérivés de l’ergot?
Alcaloïdes et dérivés aminés
**ressemble à structure du LSD
Expliquer le métabolisme de la métysergide.
Est rapidement métabolisée en methylergotamine par l’effet de premier passage. Métabolite qui a une activité plus puissante que sa molécule mère et qui se retrouve présent à de grandes concentrations p/r à la molécule mère.
Quel est le mécanisme d’action de la methysergide?
Antagoniste de 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C et 5-HT1A
Utilisé juste en prophylaxie (pas effet sur crise aigue) lié à son activité
Quel était l’effet secondaire principal important de la methysergide?
En tx chronique, risque de développer des complications fibrotiques ou vasculaires
(Demandait un arrêt de tx de 3 semaines q6mois)
Quelle est la PK des dérivés de l’ergot?
Classe des alcaloides et dérivés aminés:
a) methysergide
b) methylergometrine
Classe des dérivés AA:
c) ergotamine
d) dihydroergotamine
a) bioD faible, t1/2 très court, oral
b) bioD moyenne 60%, t1/2 court, oral ou injection, métabo foie, exccrétion biliaire
c) bioD < 1%, t1/2 2h, SL, métabo foie, excrétion biliaire
d) bioD moyenne à élevée, t1/2 10h, injection ou nasal, métabo foie, excrétion biliaire
Dans quelle classe la dihydroergotamine est-elle classée dans les dérivés de l’ergot?
Dérivée acides aminés
La dihydroergotamine est-elle commercialisée au Canada aujourd’hui?
Oui! C’est l’ergotamine qui a été retirée du marché.
Quelle est la différence structurelle entre la dihydroergotamine et l’ergotamine?
La dihydroergotamine n’a pas le groupement alcène dans le cycle pipéridine. (liaison double)
La dihydroergotamine est-elle utilisée en traitement aigue ou en prophylaxie?
En traitement aigue
Quel est le mécanisme d’action de la dihydroergotamine? (récepteurs)
- Agoniste partiel 5-HT1D
- Antagoniste prédominant sur 5-HT2B, 5-HT2C et 5-HT7
- Agoniste partiel/Antagoniste sur les récepteurs alpha-adrénergiques et dopaminergiques
Quelles molécules font partie de la classe des antagoniste des CGRP?
les gépants:
Ubrelvy -> ubrogépant
Nurtec ODT -> rimégépant
De quelle classe de molécules s’agit-il?
les gépants (antagoniste des CGRP)
Quelle est la PK des gépants?
- ubrogépant
- rimégépant
oral
métabo foie (3A4, rimégépant 2C9 en plus)
excrétion surtout fèces et un peu urine
t1/2 moyen
À quelle classe de médicament appartient le butalbital?
Aux barbituriques
Quelle est cette molécule?
butalbital
À quoi est souvent combiné le butalbital?
acétaminophène, aspirine, caféine:
Fiorinal = + Aspirine et caféine
Fiorinal C1/2 ou C1/4 = + Aspirine, caféine et codéine
Quel est le mécanisme d’action du butalbital?
C’est un dépresseur au SNC.
Agit sur Rc GABA A:
- augmente entrée de Cl dans neurone, donc hyperpolarisation, empêchant conduction neuronale des influx nerveux (réduit l’excitabilité neuronale) = pas de transmission des influx nerveux douloureux.
Quelle est la PK du butalbital?
- bioD 100%
- t1/2 long ++ (35-88h)
- oral
- métabo foie
- excrétion rénale (majeure) et urine
Le butalbital était-il utilisé en prophylaxie?
Non seulement en tx aigue. (n’est plus vraiment utilisé aujourd’hui!)
Vrai ou Faux : le pizotifène est un traitement prophylaxique de la migraine.
Vrai
Quelle est cette molécule?
pizotifène
Quel est le mécanisme d’action du pizotifène? (récepteurs)
- Antagoniste de la sérotonine, 5-HT2A et 5-HT2C
- Activité antihistaminique et anticholinergique
Quelle est la PK du pizotifène?
- bioD élevée 78%
- t1/2 long 23h
- oral
- métabo glucuronidation
- excrétion urine ++ et fèces
Autre antagoniste des CGRP, atogépant. Quelle est la différence entre celui et les autres gépants?
atogépant a 3 fluror
Quelle est la PK de l’atogépant?
- t1/2 11h
- oral
- métabo foie (3A4)
- excrétion surtout fèce et léger urine
Les anticorps monoclonaux anti-Rc CGRP sont utilisé en crise aiguë ou en prophylaxie?
prophylaxie en migraine épisodique et chronique
Molécule des anticorps monoclonaux anti-Rc CGRP?
- érénumab (Aimovig)
- Galcanézumab (EmgalitY)
- Frémanezumab (Ajovy)
- Eptinézumab (Vyepti)
Quelle est la PK des anticorps monoclonaux anti-Rc CGRP?
- dégradé en AA et petits peptiques par protéolyse enzymatique
- inj SC -> érénumab, galcanézumab, frémanézumab
- IV -> eptinézumab
