Chimie - Analgésiques Flashcards
Quelles sont les 4 phases menant à la sensation de la douleur ?
- Transduction
- Transmission
- Modulation
- Perception de la douleur
Quels sont les points communs des 15 peptides endogènes identifiés ad présent?
- analgésiques naturels
- ont tous une branche d’AA commune
Quelles sont les propriétés pharmacologiques des opiacés ?
- Analgésique
- Antidiarrhéique
- Antitussif
Quel est la conséquence de l’effet agoniste sur les récepteurs opioïdes au niveau du tractus GI sur :
- Tonus musculaire
- Péristaltisme
- Vidange gastrique
- Augmente
- Diminue
- Ralentissement
Quels sont les 3 types de récepteurs opioïdes et lesquels ont un impact sur l’effet analgésique ?
- Mu
- Kappa
- Delta
L’effet analgésique est médié par les types mu et kappa
Combien y a-t-il de cycles fusionnés dans la structure de la morphine ?
5
Nommez le nom de 3 cycles de la morphine.
1 cycle aromatique (A)
1 cycle furane (D)
1 cycle pipéridine (E = cycle à 6 carbone qui contient un azote)
Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Quel est l’effet de la substitution de l’hydroxyle phénolique en 3 par un méthyle ?
Diminution importante de l’activité analgésique.
La codéine est 1000 fois moins active que la morphine (in vitro)
Parmi les caractéristiques suivantes, lesquelles sont essentielles pour l’activité analgésique de la morphine et ses dérivés?
A. OH en 3
B. OH en 6
C. Double liaison en 7
D. N-méthyl
E. Cycle aromatique
F. Pont éther
G. Stéréochimie
A.
D. (juste le N(amine) est essentiel, N-Méthyl pas essentiel mais permet plus forte activité..)
E.
Le reste n’est pas nécessaire pour l’activité analgésique
V/F: la formation d’éther ou d’ester augmente l’activité analgésique.
vrai
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
V/F Le fait de supprimer le OH en position 6, d’inverser sa configuration ou de l’oxyder en cétone inhibe l’activité analgésique de la morphine.
Faux!
Cela a peu d’effet sur l’activité analgésique.
- Concernant les opioïdes et leurs analogues -
Pourquoi la formation d’éther/ester en position 6 de la morphine, pourrait-elle entraîner une augmentation de l’activité ?
Meilleure biodisponibilité
V/F Le cycle aromatique de la morphine est essentiel à l’activité.
Vrai
V/F La liaison double entre C7 et C8 de la morphine est essentielle à l’activité.
Faux
V/F Le groupe N-méthyle de la morphine est essentiel à l’activité.
Faux, c’est l’amine du N-Méthyl qui est essentiel
V/F Le pont éther de la morphine est essentiel à l’activité.
Faux
Complétez : La morphine est une molécule _____ qui contient plusieurs centres d’______ (exactement _).
Chirale
Asymétrie
5
V/F L’épimérisation (réaction chimique qui inverse la configuration absolue) est bénéfique pour l’activité.
Pourquoi ?
Faux
Peut entraîner un remodelage radical de la molécule
Rend l’amarrage de celle-ci dans son récepteur analgésique fort difficile.
Quelles sont les intéractions de la morphine avec son récepteur?
- liaisons H (gr. phénolique)
- van der waals (hydrophobe)
- ionique (avec l’amine)
Quelles sont les 3 voies de biotransformation de la morphine ?
- O-désalkylation (CYP2D6)
- N-désalkylation (CYP3A4)
- Conjugaison des OH à l’acide glucuronique (conjugué 6-glucuroné est actif)
Quelles sont les 3 actions générales possibles pour le développement d’analogues de la morphine?
- modification des substituants
- extension de la molécule
- dissection de la molécule
Quels est le résultat de:
a) l’introduction d’Un OH en 14
b) l’oxydation du OH en 6?
a) Augmentation de l’activité analgésique (interagit par ponts H)
b) permet de supprimer l’effet de libération d’histamine
Dire quels sont les effets lors d’un allongement du groupe alkyle sur l’azote si R =
A. Me, Et et Pr
B. Bu
C. CH2-CH2-Ph
A. Agoniste diminue/Antagonisme augmente
B. Activité nulle
C. Activité 14x supérieure à celle de la morphine
Parmi les antagonistes de la morphine suivants, lequel a la plus haute biodisponibilité orale ?
A. Naloxone
B. Naltrexone
B. Naltrexone
Nommez un antagoniste pur de la morphine.
Naloxone
Naltrexone
Naloxégol
Nommez un agoniste-antagoniste mixte de la morphine.
- Buprénorphine
- Nalbuphine
Quels gr. substituants ne provoquent pas d’activité analgésique et agissent comme antagonistes de la morphine?
- Allyle
- Clyclopropylméthyle
V/F: la naloxone a un premier passage très important
vrai
bioD très faible ( environ 2%)
Le naloxégol ne pénètre pas le SNC, pourquoi?
Est utilisé pour tx constipation 2e aux opioïdes, donc veut juste effet périphérique. Ajout de PEG à la molécule de naloxone qui augmente +++ la taille de la molécule.
Quel est l’effet du retrait du cycle E (pipéridine) ?
Perte d’activité (logique car N essentiel pour activité)
Quel est l’effet du retrait du cycle D (furane) ? Quelles molécules sont créées par ce retrait?
Le pont éther (ou cycle furane) n’est pas indispensable à l’activité analgésique
Le dextropméthorphane et nutorphanol
Quel est l’effet du retrait des cycles C et D ?
Aucun
Pas indispensables pour l’activité analgésique
Métabolisme de la pentazocine (benzomorphane)
conjugaison (OH)
hydroxylation (CH3) par 2D6
Comment crée-t-on les phénylpipéridines?
retrait des cycles B, C, D
Ajouter un gr. allyle ou cyclopropyle fournit-il un effet antagoniste chez les phénylpipéridines
non
Pour les pipéridines, si on introduit un OH phénolique et si la fonction ester est remplacée par une cétone, comment est modifiée l’activité?
augmentée
V/F La mépéridine est plus hydrophile que la morphine
Faux
Lipophile
Qu’est-ce que cette molécule?
famille des phénylpipéridines
Pourquoi dit-on que la normépéridine peut être neurotoxique à haute dose ?
Mort de cellules nigrostriatales
Induction du Parkinson
Qu’est-ce que cette molécule?
famille des benzomorphanes
Qu’est-ce que cette molécule?
famille des morphinanes
Qu’est-ce que cette molécule?
dérivés synthéthique pentacycliques
V/F L’hydroxyle phénolique est essentiel.
PARTIELLEMENT VRAI
Seulement essentiel pour les dérivés rigides :
Semi-synthétiques pentacycliques
Morphinanes
Benzomorphanes
(phénylpipéridine est un dérivé flexible)
Dire si les familles suivantes sont des dérivés avec structure rigide ou flexibles ?
1. Benzomorphanes
2. Phénylpipéridines
3. Morphinanes
4. Semi-synthétiques
Dérivés avec structure rigide :
1. 3. 4.
Flexibles : 2.
Quelle conclusion peut-on tirer du fait que l’hydroxyle phénolique est essentiel uniquement pour les dérivés rigides ?
Les analgésiques phénylpipéridines (flexibles) semblent se fixer aux récepteurs responsables de l’analgésie de façon différente par rapport aux analgésiques rigides.
Qu’est-ce que ce groupement?
aniline
Quel est le principal représentant des anilidopipéridines ?
A. Fentanyl
B. Buprénorphine
C. Codéine
D. Hydromorphone
E. Naloxone
F. Tramadol
A. Fentanyl
Quelles sont les 3 modifications qu’a subi la mépéridine pour former le fentanyl (famille des anilidopipéridines) ?
- Phényle —> aniline = activité augmentée
- Ester —> chaîne propionamide
- Méthyle —> Phénylméthyle sur l’azote
Qu’est-ce que cette molécule?
fentanyl (famille des anilidopipéridines)
V/F Sans OH phénolique, la fentanyl est lipophile et pénètre rapidement la barrière hématoencéphalique.
Vrai
Quelle est l’utilité des autres dérivés anilidopipéridines ?
Agent anastésique de courte durée (1-2h)
Atteignent des concentration CNS/sang très rapidement.
Cytochrome métabolisant les anilidopipéridines?
3A4
Quel est le principal représentant des analgésiques flexibles à double-action?
A. Fentanyl
B. Buprénorphine
C. Codéine
D. Hydromorphone
E. Naloxone
F. Tramadol
F. Tramadol
Les analgésiques flexibles à double-action sont des agonistes sélectifs (de faible affinité) des récepteurs mu. Ils ont une autre particularité. Laquelle ?
Inhibition de la la recapture de NA et de 5-HT au SNC ce qui contribuerait à leur effet analgésique
Quelles sont les deux conclusions que l’on peut tirer du fait que la morphine soit un alcaloïde analgésique qui agit au niveau du SNC ?
- Des récepteurs opioïdes doivent exister dans le SNC.
- L’organisme doit certainement produire des molécules destinées à interagir avec ces récepteurs.
V/F La morphine est biosynthétisée par l’homme.
FAUX
donc molécule chimique différence en guide d’analgésique naturel
- Concernant les encéphalines et endorphines -
Replacez dans l’ordre les acides aminés suivants pour obtenir la suite se retrouvant au début des encéphalines et endorphines :
A. Gly
B. Phe
C. Leu/Met
D. Tyr
Tyr - Gly - Gly - Phe - Leu/Met
D - A - A - B - C
Quelle est la relation entre les opiacés endogènes et la morphine ?
Les liaisons hydrogènes de certains groupements de ces pentapeptides génèrent la configuration 3D analogue à celle de la morphine et de ses dérivés.
Pourquoi un changement minime (N-méthyle par N-allyle) fait-il basculer l’activité de la molécule (agoniste vers antagoniste) ?.
Le modèle de Snyder postule l’existence de 2 régions liantes de nature hydrophobe.
L’explication serait alors qu’une molécule agirait comme agoniste ou comme antagoniste en fonction du type de région liante qu’elle occupe.
Résumé schéma
