Chimie AINS Flashcards
Qu’implique la sensation de douleur ?
Une série d’interactions complexe entre les nerfs périphériques et le SNC
Quelles sont les 4 phases de la douleur ?
- Transduction
- Transmission
- Modulation
- Perception de la douleur
La transduction implique la ________ du stimulus en _____________ par l’intermédiaire des nocicepteurs périphériques localisés au niveau de _______________
Transformation
Signaux électriques
La peau, des muscles et des viscères
À quelle phase de la douleur corresponds-je ?
Je permets la propagation de l’influx nerveux de la périphérie à la corne dorsale de la moelle épinière
Transmission
À quel endroit l’information nociceptive est-elle modulée ?
Au niveau de la corne dorsale et du thalamus
Lors de la modulation, que libèrent les neurones ?
Différents neurotransmetteurs tels que la noradrénaline, la sérotonine, le GABA, la glycine
Endorphines
De quoi dépendent les mécanismes cellulaires de l’inflammation ?
De la sécrétion de médiateurs chimiques comme l’histamine, les kinines (bradykinine), les prostaglandines, les leucotriènes et de la formation de radicaux libre oxygénés
Par quels médicaments peut-on inhiber les formes aiguë et chronique de l’inflammation ?
AINS
Glucocorticoides
Quelles sont les protéines activées à la suite d’un dommage tissulaire ?
Plusieurs, mais la plus significative est la kallikréine qui libère la bradykinine du précurseur inactif kininogène
Par quoi sont libérés l’histamine et les cytokines (dont l’interleukine-1 et le TNF) ?
Les mastocytes et les macrophages
Que causent, collectivement, les médiateurs de l’inflammation ?
- Une dilatation des vaisseaux sanguins au niveau du tissu endommagé causant la rougeur et une augmentation locale de température
- Les capillaires deviennent plus perméables aux protéines plasmatiques (ce qui cause l’enflure)
- Une activation directe ou une sensibilisation accrue des nocicepteurs terminaux responsables de la douleur
Quel est le rôle des prostaglandines dans l’inflammation ?
Produire une vasodilatation et augmenter la perméabilité vasculaire
Pourquoi l’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS ne supprime pas complètement l’inflammation ?
Parce qu’il y a d’autres médiateurs de l’inflammation que les prostaglandines
VF ? L’action analgésique des AINS s’exerce à la fois au niveau périphérique et au niveau central, mais les effets périphériques prédominent
Vrai
De quoi résulte l’action analgésique des AINS ?
Inhibition de la synthèse des prostaglandines dans les tissus inflammés
VF ? Les prostaglandines induisent beaucoup de douleur en elles-mêmes
Faux, elles induisent peu de douleur, mais stimulent la douleur induite par d’autres médiateurs de l’inflammation comme l’histamine et la bradykinine
VF ? Les AINS parviennent à réduire les températures élevées observées en cas de coup de chaleur
Faux !!
Comment l’aspirine prévient-elle les effets d’augmentation de température induits par l’interleukine-1 ?
En prévenant l’augmentation du taux de prostaglandines cérébrales
(La libération de l’interleukine-1 des leucocytes est directement liée à une augmentation du taux de prostaglandines cérébrales)
Quelle enzyme permet la formation de l’acide arachidonique à partir des phospholipides de la membrane ?
Phospholipase A2
Quelle enzyme permet la formation des leucotriènes à partir de l’acide arachidonique ?
Lipoxygénase (LOX)
Quelle enzyme est inhibée par les AINS ?
La cyclo-oxygénase (COX)
En quoi peut se différencier le précurseur endoperoxide formé à partir de l’acide arachidonique ?
Prostaglandines
Thromboxanes
Prostacycline
Combien de carbones contient l’acide arachidonique ?
20 carbones
Combien de doubles liaisons sont comprises dans l’acide arachidonique ?
4
Quelles sont les positions des double-liaisons de l’acide arachidonique (à partir du carbone 1) ?
5
8
11
14
Comment se nomme le carbone méthylique de l’acide arachidonique ?
Carbone oméga
Qu’est-ce qu’un acide gras insaturé ?
Un acide gras qui comprend une ou plusieurs doubles liaisons
Qu’est-ce qu’un oméga 6 d’un point de vue de la chimie structurelle ?
La première double liaison entre deux carbones est distante de 6 carbones du carbone oméga (donc on compte à partir de la fin de la chaîne)
Qui sommes-nous ? Nous sommes des substances lipidiques résultant de l’hydrolyse des phospholipides membranaires et de l’acide arachidonique
Nous sommes les prostaglandines
Combien de carbones composent les prostaglandines?
20 carbones (même nombre que l’acide arachidonique)
Explique les règles de nomenclature des prostaglandines
Classe : dépend du nombre de doubles liaisons sur les chaînes carbonées (on exclut le cycle)
Série : dépend de la nature et de la position des radicaux oxygénés et de la présence d’un double liaison dans le cycle
Ex : PGA1
A correspond à la série
1 correspond à la classe
Quelles sont les séries possibles pour les prostaglandines ?
A
B
C
D
E
F alpha
Quelle enzyme est inhibée par les glucocorticoïdes ?
La phospholipase A
Les inhibiteurs de la 5-lipoxygénase et les antagonistes des récepteurs aux leucotriènes sont utilisés dans le traitement de quelle pathologie ?
Asthme
Quelles sont les deux activités de la COX ?
Cyclooxygénase
Peroxydase
À quoi correspond l’activité cyclooxygénase de la COX ?
Insertion de 2 O2 dans l’acide arachidonique pour former un intermédiaire peroxydé (PGG2)
À quoi correspond l’activité peroxydase de l’acide arachidonique ?
Réduction du peroxyde (-OOH) en C15 pour former l’OH correspond (PGH2)
En quoi résulte l’insertion de la première molécule d’oxygène dans l’activité cyclooxygénase de la COX ?
Formation d’un cycle pentane oxygéné (cyclopentane)
VF ? Toutes les cellules produisent divers eicosanoïdes
Faux, ce sont les cellules nucléés
(Donc pas les globules rouges)
Toutes les cellules nucléées possèdent la phospholipase A2 et la COX-_ , mais elles diffèrent dans les _______ secondaires qui sont responsables de la biosynthèse des PG et TX spécifiques
COX-1
Enzymes
Qu’est-ce qu’un peroxyde d’hydrogène ?
Qu’est-ce qu’un hyperperoxyde organique ?
H-O-O-H = peroxyde d’hydrogène
R-O-O-H = hyperperoxyde organique
En quoi peuvent se différencier les précurseurs endoperoxyde après l’activité peroxydase de la COX ?
PGD2
PGE2
PGF2 alpha
Prostacyclines
Thromboxane
À quel endroit peut-on retrouver la PGD2 isomérase ?
Cerveau
Mastocytes
Quels sont les rôles de la PGD2 isomérase ?
-contraction des muscles lisses
-inhibition de l’aggrégation plaquettaire
À quels endroits peut-on retrouver la PGE2 isomérase ?
Rein
Mastocytes
Macrophages
Quels sont les rôles de la PGE2 isomérase ?
-Vasodilatation
-Relaxation des muscles lisses
-Utilisé pour induire le travail (accouchement)
À quels endroits retrouve-t-on la PGF2 alpha réductase ?
Utérus
Poumon
Quels sont les rôles de la PGF2 alpha réductase ?
-Contraction des muscles lisses
-Stimulation des contractions utérines
-Vasoconstriction
À quel endroit est produite la prostacycline ?
Endothélium vasculaire
Quels sont les rôles de la prostacycline ?
-Vasodilatation
-Inhibition de l’aggrégation plaquettaire
Quels sont les rôles des thromboxanes ?
Activation des plaquettes
Stimule l’aggrégation plaquettaire
Vasoconstriction
De combien de récepteurs dépendent les effets biologiques des prostaglandines ?
8
À quoi sert le misoprostol ? De quoi est-il un analogue ?
Effet cytoprotecteur de la muqueuse gastrique
PGE1
À quoi sert le dinoprostone ? De quoi est-il un analogue ?
Utilisé pour le déclenchement du travail (dilatation du col utérin)
Analogue PGE2
À quoi sert le Latanoprost ? De quoi est-il un analogue ?
Utilisé dans le traitement du glaucome
Analogue de PGF2 alpha
À quoi sert l’époprosténol ? De quoi est-il un analogue ?
Utilisé dans le traitement de l’hypertension pulmonaire
Analogue de PGI2
Quelle région de la COX fixe le COO- de l’acide arachidonique ?
Région A (doit être chargée positivement)
VOIR SCHÉMA DANS LES NOTES DE COURS
Outre la région A, quelles sont les autres régions qui interagissent dans la fixation de l’acide arachidonique sur la COX ?
Régions hydrophobiques (B)
Interagissent via des forces de Van der Waals avec des doubles liaisons de l’acide arachidonique
Entre quels carbones du substrat (acide arachidonique) est situé le site catalytique de l’enzyme (COX) ?
C11 et C14
Quel isoforme de COX est une enzyme constitutive présente dans tous les tissus qui est responsable de la synthèse locale et du rôle physiologique des prostaglandines et de ses dérivés ?
COX-1
Dans quelles cellules la COX-2 est-elle rapidement induite par un stimulus inflammatoire ?
Macrophages
Leucocytes
Fibroblastes
(Via la libération de cytokines par ces cellules)
Au niveau structurel, quel est la majeure différence entre COX-1 et COX-2 ?
Différence au niveau du site catalytique
COX-2 a un site allostérique qui ressemble à une poche (voir diapositive 21)
Isoleucines associées à COX1
Valines associées à COX2
Comment font les AINS pour inhiber COX ?
Le groupement acide carboxylique des AINS (charge négative) se lie au site de liaison Arginine-120 de la COX (charge positive)
VF ? COX-1 et COX-2 ont la même affinité et activité pour l’acide arachidonique, mais peuvent être différenciés par des inhibiteurs sélectifs
Vrai
VF ? Le pKa nous indique si une substance est acide ou basique
Faux, elle nous renseigne seulement sur la force d’un acide
Sous quelle forme peut-on administer de l’acide salicylique pour limiter l’irritation gastrique ?
Sels de magnésium ou de choline
Nomme deux dérivés de l’acide salyclilique
Salicylate de méthyle
Acide acétylsalicylique
Quel est le seul AINS qui est un inhibiteur irréversible des COX ?
Acide acétylsalicylique (Aspirine)
Sous quelles formes l’acide acétylsalicylique est-il commercialisé ?
Sels de
Calcium
Sodium
Magnésium
Aluminium
Arginine
Lysine
À quel endroit se produit l’absorption des AINS ? Pourquoi ?
Dans l’intestin grêle
Puisque les AINS sont des acides, le pKa doit être plus petit que le pH pour que les molécules s’ionisent (seules les molécules neutres parviennent à passer la paroi du tractus)
À quoi est due l’inhibition irréversible de COX par l’acide acétylsalicylique ?
Acétylation d’un acide aminé (sérine) au niveau du site actif de la COX
Pourquoi certains patients ressentent des effets secondaires au niveau respiratoire après la prise d’AINS ? (2 mécanismes)
- Diminution formation PGE2 à cause de l’inhibition de COX-1
- Inhibition de COX fait qu’il y a plus d’acide arachidonique disponible pour la biosynthèse des leucotriènes (entraîne bronchoconstriction)
Quel est le but ultime des transformations que subit l’acide salicylique avant son élimination ? (Conjugaison à la glycine, conjugaison à l’acide glucuronique et oxydation)
Rendre la molécule polaire pour faciliter son élimination rénale
Quelles sont les deux voies majeures de biotransformation de l’acide salicylique ?
-conjugaison à la glycine (75%)
-conjugaison à l’acide glucuronique (15%)
L’ajout de quel groupement entre le COOH et le cycle aromatique augmente de beaucoup l’activité anti-inflammatoire des dérivés aromatiques de l’acide acétique ?
Méthylène
Quels sont les dérivés aromatiques de l’acide acétique qui sont les plus puissants ?
Les dérivés de N-benzoyl substitués en position para par des halogènes et en position 5 sur le noyau indole par des groupements halogénées ou méthoxylés
Pourquoi le pKa du diclofénac (Voltaren) est plus élevé que celui de l’acide salicylique ?
Parce que l’acide carboxylique est plus éloigné du cycle aromatique
Nomme un dérivé aromatique de l’acide acétique
Diclofénac
Nomme un dérivé aromatique de l’acide propionique
Ibuprofène
VF ? Les dérivés aromatiques de l’acide propionique sont plus actifs que les dérivés d’acide acétique, mais démontrent plus d’effets secondaires
Faux, ils sont moins actifs que les dérivés d’acide acétique, mais démontrent également moins d’effets secondaires
Sous quelle forme est commercialisé l’ibuprofène ?
Mélange racémique
Que peut-on affirmer au niveau du pKa de l’ibuprofène et du diclofénac ?
Similaires
Sous quel énantiomère est commercialisé le Naproxène ?
S
À quel énantiomère est principalement due l’activité anti-inflammatoire des profènes ?
S
Explique pourquoi le Advil est commercialisé sous forme de mélange racémique, même si l’énantiomère S est plus anti-inflammatoire
Le COOH de l’énantiomère R forme un thioesther par réaction enzymatique avec la forme réduite du CoA, le tout subit une épimérisation spontanée en solution pour donner l’énantiomère S (qui est hyrolysé pour libérer la forme acide)
Est-il vrai d’affirmer que la biotransformation spécifique aux profènes ne permet que l’épimérisation de R vers S ?
Oui
Comment peut-on qualifier les propriétés acides de l’acétaminophène ?
Très faibles
De quoi dérive l’acétaminophène ?
Para-aminophénol (N-acétylène-p-aminophénol)
Quelles sont les solutions pour éviter les effets secondaires des AINS au niveau gastrique ?
Formulation entérique
Molécules plus sélectives pour la COX-2
Pro-médicament
Qu’indique le logP ?
Indice de la liposolubilité d’une substance
Plus il est haut, plus la substance est lipophile
Parmi les molécules abordées dans le cours, laquelle est la plus lipophile ?
Diclofénac
