Chap.2 - Les médicaments et leurs propriétés Flashcards by Annabelle Seguin

Quelles sont les fonctions d’un mx aujourd’hui ? (6)

Prévient
Guérit
Améliore le pronostique
Corrige un facteur de risque
Modifie une fonction
Permet un dx

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De quoi est-ce qu’un mx est-il composé ?

Une ou plusieurs substances actives (ingrédient mineur)
Un ou plusieurs excipient (ingrédients majeurs/diluant)

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Quelles sont les cibles thérapeutiques des mx ?

Enzymes
Récepteurs
Canaux ioniques
ADN
Autres

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Quels sont les modes d’action des mx ? (4)

Agonistes (lorsqu’il s’agit d’un récepteur)
Antagonistes (lorsqu’il s’agit d’un récepteur)
Inhibiteurs (lorsqu’il s’agit d’une enzyme)
Modulateur allostériques

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Qu’est-ce qu’un récepteur ?

Protéine de la membrane cellulaire, du cytoplasme ou du noyau cellulaire qui se lie spécifiquement à un ligand, induisant une réponse cellulaire

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Quels sont les types de récepteurs qui pourraient être la cible d’un mx ? (3)

Récept. lié à une enzyme
Récept. lié à un canal ionique
Récept. lié à une protéine G

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Qu’est-ce que des agonistes ?

Molécule qui se lie à un récepteur d’une cellule et qui stimule une réponse qui mime l’action d’une substance endogène
(on veut souvent utiliser des mx agonistes pour augmenter un effet dans le corps)

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Il y a 3 types d’agonistes. Nomme les

Agonistes complets
Agonistes partiels
Agonistes inverse (antagonistes)

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Qu’est-ce qu’un antagoniste ?

Molécule qui interagit avec un récepteur membranaire et qui bloque ou diminue l’effet physiologique du lignant naturel (on veut souvent utiliser des mx antagonistes pour diminuer les effets créer par le corps lui-même)

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Il existe 2 types d’antagonistes. Nomme les

Antagoniste compétitif
Antagoniste non-compétitif

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Qu’est-ce qu’un antagoniste compétitif ?

Les 2 molécules (endogène et mx) agissent sur le même récepteur cellulaire (mx compétitionne avec le ligand naturel)

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Qu’est-ce qu’un antagoniste non-compétitif ?

Antagoniste qui agit sur un autre site que le substrat naturel

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Qu’est-ce qu’un modulateur allostérique ?

Molécules qui agit sur un site allostérique d’un récepteur : Diminue ou augmente la réponse d’un récepteur à son ligand naturel ou à un agoniste

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Qu’est-ce que l’inhibition non-covalent-réversible

Déplacement du substrat naturel par un inhibiteur sans formation de liaison covalente
(ex. image)

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Complète l’énoncé : La capacité de devenir une substance active approuvée est fortement liée à plusieurs de ses _________

propriétés physicochimiques

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Quelles sont les propriétés d’un bon mx ? (10)

Bioactif
Stabilité chimique
Peut atteindre sa cible (taille, polarité, liaison aux protéines, …)
Forte affinité pour la cible
Haute sélectivité envers la cible
Interactions médicamenteuses limitées
Indice thérapeutique large
Effet durable
Effet réversible
Synthèse économiquement possible

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Quelles sont les caractéristiques d’une molécule/mx pour qu’on puisse dire qu’elle est active ? (4

Possède des groupements fonctionnels qui sont complémentaires à ceux du site actif d’un récepteur, d’un enzyme ou toute autre cible biomoléculaire
Peut interagir avec la cible (complémentarité d’interaction)
Possède une forme complémentaire à la cible
Possède une taille complémentaire à la cible

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Quelle est la différence entre les molécules biologiquement actives et biologiquement inertes ?

Active : produit une réponse
inerte : Ne produit pas de réponse

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Vrai ou Faux : 2 énantiomères peuvent ne pas être biologiquement actif sur la même cible

Vrai

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Entre les petites et les grandes molécules, lesquelles ont une synthèse qui est plus économiquement possible? Pourquoi ?

Petite molécule : plus la molécule est grande, plus il est complexe d’apporter des modifications à un endroit précis sans affecter un autre groupe fonctionnel de la molécule

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Qu’est-ce qui est utilisé en chimie pour aider à modifier sélectivement une partie d’une molécule ?

groupes protecteurs

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Comment est-ce que les protéines sont généralement synthétisés ?

Avec un système biologique
Ex. le gène de la protéine est intégré dans une lignée cellulaire. La protéine est surexprimée puis extraite du lysat cellulaire

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Vrai ou Faux : Il est possible de synthétiser de l’ADN/ARN

Vrai, ça peut être fait à l’aide d’un synthétiseur d’ADN/ARN

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Pour qu’un mx soit ‘‘bon’’ il doit avoir une bonne stabilité chimique. Qu’est-ce que ça veut dire ?

Ne doit pas se décomposé ou réagir avec son environnement ( le moins possible)

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Les mx qui sont administré par la voie orale doivent avoir une caractéristique supplémentaire en lien avec leur stabilité. Nomme la

Ils doivent résister aux variations de pH du tractus GI (si ce n'est pas le cas : enrobage entérique)

Qu'est-ce qui peut être ajouté à un mx pour augmenter sa stabilité ?

Excipients (ex. antioxydants, conservateurs, etc.)

Complète l'énoncé : Les protéines oligonucléotides doivent être stabilisés dans la bonne _____ pour avoir une activité biologique

conformation

Quelles sont les caractéristiques qu'un mx doit avoir pour atteindre sa cible ? (5)

- Capacité de se dissoudre dans des solutions physiologiques - Capacité de traverser les membranes biologiques - Capacité d'atteindre la circulation en concentrations considérables - Rester sous forme libre dans la circulation - Capacité à pénétrer dans la cellule cible ou se lier à sa structure

Qu'est-ce qui peut affecter la propriété d'un mx à atteindre sa cible ? (6)

- Solubilité - Lipophilie - Charge - Surface polaire - Taille - Liaison aux protéines

Comment est-ce qu'o mesure la solubilité aqueuse ?

Dans un tampon (idéalement : plus grand que 0.1 mg/mL)

Comment est-ce que la lipophilicité affecte la capacité d'un mx à se rendre à sa cible ?

Une molécule qui est trop hydrophobe pourrait avoir une faible solubilité ou être métabolisé trop rapidement

Quelles sont les valeurs de LogP idéals pour que la lipophilicité ne nuis pas à la capacité du mx à atteindre sa cible ?

< 3

Comment est-ce qu'on peut mesurer les charges d'un mx ?

Mesure du pKa, les charges se calculent en fonction du pH

Nomme un avantage et un désavantage des mx chargés

- Désavantage : Peut nuire au processus d'absorption et créer de la difficulté à atteindre des cibles intracellulaires - Avantage : Peut aider à la formulation sous forme de sels qui favorisent la vitesse de dissolution

Complète l'énoncé : On veut idéalement qu'un mx chargé soit un acide ou une base _____

faible

QUu'st-ce que l'aire de surface polaire (ASP) ?

Aire de surface d'une molécule occupée par des atomes polaires (généralement O, N et H qui leur sont attachés). ***Exprimé en angströms carrés (voir image)

Complète l'énoncé : Les mx dont l'ASP est (1)_____, environ (2)_____ Å2, tendent à être équilibrés en termes d'hydrophilie pour la solubilité et de lipophilie pour la perméabilité membranaire

1. modérée 2. 90-120

Quelle est la masse molaire idéale d'un mx ? Pourquoi ?

moins de 500g/mol : Les molécules trop grosses peuvent avoir de la difficulté à atteindre des cibles intracellulaires

La liaison des mx à l'albumine (protéine plasmatique) est à la fois bénéfique et nuisible. Pourquoi est-ce que ça peut être bénéfique ?

Elle protège les substances actives contre une biotransformation et une excrétion trop rapide

La liaison des mx à l'albumine (protéine plasmatique) est à la fois bénéfique et nuisible. Pourquoi est-ce que ça peut être nuisible ?

Elle peut empêcher une substance active d'atteindre sa cible

Qu'est-ce qui peut influencer la perméabilité d'un mx ? (3)

- Lipophilie - Poids moléculaire - État d'ionisation

Quels sont les 2 tests qu'on peut faire pour déterminer la perméabilité d'un mx ?

- Caco-2 - PAMPA

Décrit le test de perméabilité Caco-2

Utilise une monocouche de cellules épithéliales humaines afin de créer une barrière semblable à la barrière épithéliale intestinale dans le but de déterminer la perméabilité des molécules

Quelles composantes de la perméabilité est-ce que le test Caco-2 permet d'évaluer ? (2)

- Diffusion - Transport à travers la monocouche

Décrit le test de perméabilité PAMPA

Utilise une membrane lipidique synthétique pour créer une barrière pour déterminer la perméabilité des molécules

Quels sont les composantes de la perméabilité que le test PAMPA permet d'évaluer ? (3)

- Diffusion passive - Absorption - Capacité à atteindre les cibles intracellulaires

Quels sont les avantages d'utiliser le test PAMPA plutôt que le Caco-2 ? (3)

- Plus simple - Plus rapide - Moins couteux

Qu'est-ce que les règles de Lipinski ou les règles de 5 ?

Données obtenues en calculant certains paramètres de substances actives biodisponibles prises par la voie orale. En faisant les calcul, on a remarqué que les résultats étaient tous des multiples de 5, d'où le nom

Quels sont les paramètres des substances actives oralement biodisponibles des règles de lipinski/règles de 5 ?

- LogP - Nb d'atomes donneurs de pont H - Nb d'atomes receveurs de pont H - Masse molaire

Selon les règles de Lipinski/règles de 5, quelles sont les valeurs optimales de ces paramètres pour qu'une substance active prise par la voie orale soit biodisponible : 1. LogP 2. Nb d'atomes donneurs de pont H 3. Nb d'atomes receveurs de pont H 4. Masse molaire

1. < 5 2. < 5 3. < 10 4. < 500 g/mol **On ne veut pas qu'elle soient trop lipophile, trop polaire ou qu'elle ait une trop grosse taille

Complète l'énoncé : Pour être un inhibiteur, un antagoniste, ou un agoniste valable, une molécule doit instiguer une réponse proportionnelle à la (1)_____ (in vitro), ou à la (2)____ (in vivo) utilisée

1. concentration 2. dose

Quelle genre de mesures doivent être effectuées pour faire la mesure d'une affinité à la cible in vitro ? (2)

- Courbe de liaisons - Constante d'affinité

Quelle genre de mesures doivent être effectuées pour faire la mesure d'une inhibition ou d'une efficacité in vitro ? (2)

- Courbe de concentration-réponse - Concentration demi-inhibitrice ou demi-efficace

Quelle genre de mesures doivent être effectuées pour faire la mesure d'une efficacité in vivo?

Validation dans un modèle de maladie (ex. souris)

Quelles sont les étapes pour créées une courbe dose-réponse in vitro ? (6)

1. Choisir la cible 2. Choisir un système modèle approprié, en fonction de la cible 3. Préparer des dilutions en série du mx (ex. 1µM, 0,5 µM, 0,25 µM, 0,01 µM, etc.) 4. Ajouter le mx à différentes concentration dans le système modèle 5. Mesurer la réponse 6. Tracer la courbe dose-réponse

Comment est-ce qu'on peut mesurer l'affinité d'un ligand pour sa cible ?

On mesure la constante d'affinité (Kd) dans un test de liaison concurrente.

Selon la figure, qu'est-ce que Kd représente ?

Le point où 50% de la molécule (ligand) est lié à sa cible

Selon la figure, quelle ligand à la plus grande affinité (rouge ou vert) ? Explique ?

Rouge : il atteint sa constante d'affinité (il est lié à 50% avec la cible) à une concentration beaucoup plus basse que le ligand vert Kd rouge = 5 nM Kd vert = 23nM

Vrai ou Faux : Lorsqu'on tente de créer un nouveau mx, il est favorable que celui-ci ait une valeur Kd qui est élevée

Faux, on veut qu'elle soit le plus basse possible puisque, plus elle est faible, plus le mx a une bonne affinité avec sa cible

Qu'est-ce que l'IC50?

Concentration demi-inhibitrice (décrit la puissance des mx qui ont une fonction inhibitrice sur leur cible)

Qu'est-ce que l'EC50 ?

Concentration demi-efficace (décrit la puissance des mx qui sont des agonistes)

Qu'est-ce que la haute sélectivité d'un mx ?

Réfère au ciblage d'un récepteur spécifique ou au ciblage d'une cellule ou d'un tissu spécifique (le mx ne va pas se lier avec n'importe quoi)

Afin d'éviter les interactions entre les mx et les CYPs, quelle est la valeur IC50 optimale qui permet de pas inhiber un trop grand nombre de CYP ?

> 30µM

Pourquoi est-ce qu'il est souhaitable d'avoir une grande différence entre la dose thérapeutique et la dose toxique d'un mx (grand indice thérapeutique)?

Minimise le risque de surdosage

Comment est-ce qu'on calcule l'indice thérapeutique ?

Quelles sont les qualités d'un mx qui lui permettent d'avoir un effet durable ? (2)

- Résistant à la dégradation enzymatique - Résistant à la clairance

La stabilité enzymatique peut être mesurée in vitro. Comment ?

1. Isole les microsomes hépatiques (vésicules des cellules hépatiques où se trouve la plupart des enzymes CYP) 2. Le composé à tester est incubé avec les protéines microsomales dans des conditions physiologiques 3. La stabilité du composé peut être déterminée par une méthode analytique

Quels sont les principaux facteurs physicochimiques qui affectent la clairance rénale d'un mx ? (4)

- Taille moléculaire - Ionisation (pKa) - Liaison aux protéines plasmatiques - LogP

Quelle est la taille moléculaire qui est généralement suffisamment petite pour être éliminée par les reins ?

< 60 kDa

Vrai ou Faux : Les mx ionisés sont moins susceptibles d'être réabsorbés dans les tubules rénaux, ce qui entraine une augmentation de l'excrétion

Vrai

Vrai ou Faux : Les mx fortement liés aux protéines plasmatiques ont une clairance plus faible

Vrai

Complète l'énoncé : Les molécules très (1)____ auront tendance à être (2)_____ plus facilement que les molécules qui le sont moins, ce qui réduit la clairance

1. lipophiles 2. réabsorbées passivement

Complète l'énoncé : Bien qu'il soit souhaitable que l'effet d'un médicament soit durable pour remplir sa fonction, nous voulons également que l'effet d'un médicament soit ____ en cas d'effets indésirables et de surdosage

réversible

Comment est-ce qu'on peut obtenir la réversibilité de l'effet d'un mx ? (2)

- Éliminer la concentration du principe actif - Régénération des enzymes si le principe actif se lie de façon covalente

Les antidotes peuvent agir par 2 mécanismes différents. Nomme les

- Mécanisme pharmacodynamique - Mécanisme pharmacocinétique

Comment est-ce que le mécanisme pharmacodynamique d'un antidote fonctionne ?

Bloque de manière compétitive le récepteur utilisé par le mx qui a un effet toxique

Comment est-ce que le mécanisme pharmacocinétique d'un antidote fonctionne ?

Se lie au mx qui a un effet toxique dans la circulation, ce qui l'empêche de se lier à sa cible.

Quels sont les mécanismes de contrôle mis en place durant la découverte et la recherche préclinique qui permettent de déterminer l'innocuité d'un mx ? (3)

- Sélectivité in vitro envers la cible biologique - Absence de toxicité cellulaire in vitro - Absence de toxicité grave in vivo