Chap.2 - Les médicaments et leurs propriétés Flashcards
Quelles sont les fonctions d’un mx aujourd’hui ? (6)
- Prévient
- Guérit
- Améliore le pronostique
- Corrige un facteur de risque
- Modifie une fonction
- Permet un dx
De quoi est-ce qu’un mx est-il composé ?
- Une ou plusieurs substances actives (ingrédient mineur)
- Un ou plusieurs excipient (ingrédients majeurs/diluant)
Quelles sont les cibles thérapeutiques des mx ?
- Enzymes
- Récepteurs
- Canaux ioniques
- ADN
- Autres
Quels sont les modes d’action des mx ? (4)
- Agonistes (lorsqu’il s’agit d’un récepteur)
- Antagonistes (lorsqu’il s’agit d’un récepteur)
- Inhibiteurs (lorsqu’il s’agit d’une enzyme)
- Modulateur allostériques
Qu’est-ce qu’un récepteur ?
Protéine de la membrane cellulaire, du cytoplasme ou du noyau cellulaire qui se lie spécifiquement à un ligand, induisant une réponse cellulaire
Quels sont les types de récepteurs qui pourraient être la cible d’un mx ? (3)
- Récept. lié à une enzyme
- Récept. lié à un canal ionique
- Récept. lié à une protéine G
Qu’est-ce que des agonistes ?
Molécule qui se lie à un récepteur d’une cellule et qui stimule une réponse qui mime l’action d’une substance endogène
(on veut souvent utiliser des mx agonistes pour augmenter un effet dans le corps)
Il y a 3 types d’agonistes. Nomme les
- Agonistes complets
- Agonistes partiels
- Agonistes inverse (antagonistes)
Qu’est-ce qu’un antagoniste ?
Molécule qui interagit avec un récepteur membranaire et qui bloque ou diminue l’effet physiologique du lignant naturel (on veut souvent utiliser des mx antagonistes pour diminuer les effets créer par le corps lui-même)
Il existe 2 types d’antagonistes. Nomme les
- Antagoniste compétitif
- Antagoniste non-compétitif
Qu’est-ce qu’un antagoniste compétitif ?
Les 2 molécules (endogène et mx) agissent sur le même récepteur cellulaire (mx compétitionne avec le ligand naturel)
Qu’est-ce qu’un antagoniste non-compétitif ?
Antagoniste qui agit sur un autre site que le substrat naturel
Qu’est-ce qu’un modulateur allostérique ?
Molécules qui agit sur un site allostérique d’un récepteur : Diminue ou augmente la réponse d’un récepteur à son ligand naturel ou à un agoniste
Qu’est-ce que l’inhibition non-covalent-réversible
Déplacement du substrat naturel par un inhibiteur sans formation de liaison covalente
(ex. image)
Complète l’énoncé : La capacité de devenir une substance active approuvée est fortement liée à plusieurs de ses _________
propriétés physicochimiques
Quelles sont les propriétés d’un bon mx ? (10)
- Bioactif
- Stabilité chimique
- Peut atteindre sa cible (taille, polarité, liaison aux protéines, …)
- Forte affinité pour la cible
- Haute sélectivité envers la cible
- Interactions médicamenteuses limitées
- Indice thérapeutique large
- Effet durable
- Effet réversible
- Synthèse économiquement possible
Quelles sont les caractéristiques d’une molécule/mx pour qu’on puisse dire qu’elle est active ? (4
- Possède des groupements fonctionnels qui sont complémentaires à ceux du site actif d’un récepteur, d’un enzyme ou toute autre cible biomoléculaire
- Peut interagir avec la cible (complémentarité d’interaction)
- Possède une forme complémentaire à la cible
- Possède une taille complémentaire à la cible
Quelle est la différence entre les molécules biologiquement actives et biologiquement inertes ?
- Active : produit une réponse
- inerte : Ne produit pas de réponse
Vrai ou Faux : 2 énantiomères peuvent ne pas être biologiquement actif sur la même cible
Vrai
Entre les petites et les grandes molécules, lesquelles ont une synthèse qui est plus économiquement possible? Pourquoi ?
Petite molécule : plus la molécule est grande, plus il est complexe d’apporter des modifications à un endroit précis sans affecter un autre groupe fonctionnel de la molécule
Qu’est-ce qui est utilisé en chimie pour aider à modifier sélectivement une partie d’une molécule ?
groupes protecteurs
Comment est-ce que les protéines sont généralement synthétisés ?
Avec un système biologique
Ex. le gène de la protéine est intégré dans une lignée cellulaire. La protéine est surexprimée puis extraite du lysat cellulaire
Vrai ou Faux : Il est possible de synthétiser de l’ADN/ARN
Vrai, ça peut être fait à l’aide d’un synthétiseur d’ADN/ARN
Pour qu’un mx soit ‘‘bon’’ il doit avoir une bonne stabilité chimique. Qu’est-ce que ça veut dire ?
Ne doit pas se décomposé ou réagir avec son environnement ( le moins possible)
Les mx qui sont administré par la voie orale doivent avoir une caractéristique supplémentaire en lien avec leur stabilité. Nomme la
Ils doivent résister aux variations de pH du tractus GI (si ce n’est pas le cas : enrobage entérique)
Qu’est-ce qui peut être ajouté à un mx pour augmenter sa stabilité ?
Excipients (ex. antioxydants, conservateurs, etc.)
Complète l’énoncé :
Les protéines oligonucléotides doivent être stabilisés dans la bonne _____ pour avoir une activité biologique
conformation
Quelles sont les caractéristiques qu’un mx doit avoir pour atteindre sa cible ? (5)
- Capacité de se dissoudre dans des solutions physiologiques
- Capacité de traverser les membranes biologiques
- Capacité d’atteindre la circulation en concentrations considérables
- Rester sous forme libre dans la circulation
- Capacité à pénétrer dans la cellule cible ou se lier à sa structure
Qu’est-ce qui peut affecter la propriété d’un mx à atteindre sa cible ? (6)
- Solubilité
- Lipophilie
- Charge
- Surface polaire
- Taille
- Liaison aux protéines
Comment est-ce qu’o mesure la solubilité aqueuse ?
Dans un tampon (idéalement : plus grand que 0.1 mg/mL)
Comment est-ce que la lipophilicité affecte la capacité d’un mx à se rendre à sa cible ?
Une molécule qui est trop hydrophobe pourrait avoir une faible solubilité ou être métabolisé trop rapidement
Quelles sont les valeurs de LogP idéals pour que la lipophilicité ne nuis pas à la capacité du mx à atteindre sa cible ?
< 3
Comment est-ce qu’on peut mesurer les charges d’un mx ?
Mesure du pKa, les charges se calculent en fonction du pH
Nomme un avantage et un désavantage des mx chargés
- Désavantage : Peut nuire au processus d’absorption et créer de la difficulté à atteindre des cibles intracellulaires
- Avantage : Peut aider à la formulation sous forme de sels qui favorisent la vitesse de dissolution
Complète l’énoncé :
On veut idéalement qu’un mx chargé soit un acide ou une base _____
faible
QUu’st-ce que l’aire de surface polaire (ASP) ?
Aire de surface d’une molécule occupée par des atomes polaires (généralement O, N et H qui leur sont attachés).
***Exprimé en angströms carrés (voir image)
Complète l’énoncé :
Les mx dont l’ASP est (1)_____, environ (2)_____ Å2, tendent à être équilibrés en termes d’hydrophilie pour la solubilité et de lipophilie pour la perméabilité membranaire
- modérée
- 90-120
Quelle est la masse molaire idéale d’un mx ? Pourquoi ?
moins de 500g/mol : Les molécules trop grosses peuvent avoir de la difficulté à atteindre des cibles intracellulaires
La liaison des mx à l’albumine (protéine plasmatique) est à la fois bénéfique et nuisible. Pourquoi est-ce que ça peut être bénéfique ?
Elle protège les substances actives contre une biotransformation et une excrétion trop rapide
La liaison des mx à l’albumine (protéine plasmatique) est à la fois bénéfique et nuisible. Pourquoi est-ce que ça peut être nuisible ?
Elle peut empêcher une substance active d’atteindre sa cible
Qu’est-ce qui peut influencer la perméabilité d’un mx ? (3)
- Lipophilie
- Poids moléculaire
- État d’ionisation
Quels sont les 2 tests qu’on peut faire pour déterminer la perméabilité d’un mx ?
- Caco-2
- PAMPA
Décrit le test de perméabilité Caco-2
Utilise une monocouche de cellules épithéliales humaines afin de créer une barrière semblable à la barrière épithéliale intestinale dans le but de déterminer la perméabilité des molécules
Quelles composantes de la perméabilité est-ce que le test Caco-2 permet d’évaluer ? (2)
- Diffusion
- Transport à travers la monocouche
Décrit le test de perméabilité PAMPA
Utilise une membrane lipidique synthétique pour créer une barrière pour déterminer la perméabilité des molécules
Quels sont les composantes de la perméabilité que le test PAMPA permet d’évaluer ? (3)
- Diffusion passive
- Absorption
- Capacité à atteindre les cibles intracellulaires
Quels sont les avantages d’utiliser le test PAMPA plutôt que le Caco-2 ? (3)
- Plus simple
- Plus rapide
- Moins couteux
Qu’est-ce que les règles de Lipinski ou les règles de 5 ?
Données obtenues en calculant certains paramètres de substances actives biodisponibles prises par la voie orale. En faisant les calcul, on a remarqué que les résultats étaient tous des multiples de 5, d’où le nom
Quels sont les paramètres des substances actives oralement biodisponibles des règles de lipinski/règles de 5 ?
- LogP
- Nb d’atomes donneurs de pont H
- Nb d’atomes receveurs de pont H
- Masse molaire
Selon les règles de Lipinski/règles de 5, quelles sont les valeurs optimales de ces paramètres pour qu’une substance active prise par la voie orale soit biodisponible :
1. LogP
2. Nb d’atomes donneurs de pont H
3. Nb d’atomes receveurs de pont H
4. Masse molaire
- < 5
- < 5
- < 10
- < 500 g/mol
**On ne veut pas qu’elle soient trop lipophile, trop polaire ou qu’elle ait une trop grosse taille
Complète l’énoncé :
Pour être un inhibiteur, un antagoniste, ou un agoniste valable, une molécule doit instiguer une réponse proportionnelle à la (1)_____ (in vitro), ou à la (2)____ (in vivo) utilisée
- concentration
- dose
Quelle genre de mesures doivent être effectuées pour faire la mesure d’une affinité à la cible in vitro ? (2)
- Courbe de liaisons
- Constante d’affinité
Quelle genre de mesures doivent être effectuées pour faire la mesure d’une inhibition ou d’une efficacité in vitro ? (2)
- Courbe de concentration-réponse
- Concentration demi-inhibitrice ou demi-efficace
Quelle genre de mesures doivent être effectuées pour faire la mesure d’une efficacité in vivo?
Validation dans un modèle de maladie (ex. souris)
Quelles sont les étapes pour créées une courbe dose-réponse in vitro ? (6)
- Choisir la cible
- Choisir un système modèle approprié, en fonction de la cible
- Préparer des dilutions en série du mx (ex. 1µM, 0,5 µM, 0,25 µM, 0,01 µM, etc.)
- Ajouter le mx à différentes concentration dans le système modèle
- Mesurer la réponse
- Tracer la courbe dose-réponse
Comment est-ce qu’on peut mesurer l’affinité d’un ligand pour sa cible ?
On mesure la constante d’affinité (Kd) dans un test de liaison concurrente.
Selon la figure, qu’est-ce que Kd représente ?
Le point où 50% de la molécule (ligand) est lié à sa cible
Selon la figure, quelle ligand à la plus grande affinité (rouge ou vert) ? Explique ?
Rouge : il atteint sa constante d’affinité (il est lié à 50% avec la cible) à une concentration beaucoup plus basse que le ligand vert
Kd rouge = 5 nM
Kd vert = 23nM
Vrai ou Faux : Lorsqu’on tente de créer un nouveau mx, il est favorable que celui-ci ait une valeur Kd qui est élevée
Faux, on veut qu’elle soit le plus basse possible puisque, plus elle est faible, plus le mx a une bonne affinité avec sa cible
Qu’est-ce que l’IC50?
Concentration demi-inhibitrice (décrit la puissance des mx qui ont une fonction inhibitrice sur leur cible)
Qu’est-ce que l’EC50 ?
Concentration demi-efficace
(décrit la puissance des mx qui sont des agonistes)
Qu’est-ce que la haute sélectivité d’un mx ?
Réfère au ciblage d’un récepteur spécifique ou au ciblage d’une cellule ou d’un tissu spécifique (le mx ne va pas se lier avec n’importe quoi)
Afin d’éviter les interactions entre les mx et les CYPs, quelle est la valeur IC50 optimale qui permet de pas inhiber un trop grand nombre de CYP ?
> 30µM
Pourquoi est-ce qu’il est souhaitable d’avoir une grande différence entre la dose thérapeutique et la dose toxique d’un mx (grand indice thérapeutique)?
Minimise le risque de surdosage
Comment est-ce qu’on calcule l’indice thérapeutique ?
Quelles sont les qualités d’un mx qui lui permettent d’avoir un effet durable ? (2)
- Résistant à la dégradation enzymatique
- Résistant à la clairance
La stabilité enzymatique peut être mesurée in vitro. Comment ?
- Isole les microsomes hépatiques (vésicules des cellules hépatiques où se trouve la plupart des enzymes CYP)
- Le composé à tester est incubé avec les protéines microsomales dans des conditions physiologiques
- La stabilité du composé peut être déterminée par une méthode analytique
Quels sont les principaux facteurs physicochimiques qui affectent la clairance rénale d’un mx ? (4)
- Taille moléculaire
- Ionisation (pKa)
- Liaison aux protéines plasmatiques
- LogP
Quelle est la taille moléculaire qui est généralement suffisamment petite pour être éliminée par les reins ?
< 60 kDa
Vrai ou Faux : Les mx ionisés sont moins susceptibles d’être réabsorbés dans les tubules rénaux, ce qui entraine une augmentation de l’excrétion
Vrai
Vrai ou Faux : Les mx fortement liés aux protéines plasmatiques ont une clairance plus faible
Vrai
Complète l’énoncé :
Les molécules très (1)____ auront tendance à être (2)_____ plus facilement que les molécules qui le sont moins, ce qui réduit la clairance
- lipophiles
- réabsorbées passivement
Complète l’énoncé :
Bien qu’il soit souhaitable que l’effet d’un médicament soit durable pour remplir sa fonction, nous voulons également que l’effet d’un médicament soit ____ en cas d’effets indésirables et de surdosage
réversible
Comment est-ce qu’on peut obtenir la réversibilité de l’effet d’un mx ? (2)
- Éliminer la concentration du principe actif
- Régénération des enzymes si le principe actif se lie de façon covalente
Les antidotes peuvent agir par 2 mécanismes différents. Nomme les
- Mécanisme pharmacodynamique
- Mécanisme pharmacocinétique
Comment est-ce que le mécanisme pharmacodynamique d’un antidote fonctionne ?
Bloque de manière compétitive le récepteur utilisé par le mx qui a un effet toxique
Comment est-ce que le mécanisme pharmacocinétique d’un antidote fonctionne ?
Se lie au mx qui a un effet toxique dans la circulation, ce qui l’empêche de se lier à sa cible.
Quels sont les mécanismes de contrôle mis en place durant la découverte et la recherche préclinique qui permettent de déterminer l’innocuité d’un mx ? (3)
- Sélectivité in vitro envers la cible biologique
- Absence de toxicité cellulaire in vitro
- Absence de toxicité grave in vivo
