Chap 10 Analgésiques Flashcards
Par quel mécanisme d’Action fonctionnent les opioides ?
Les opioïdes se lient à un ou plusieurs des 4 types de récepteurs couplés à desprotéine G (mu, kappa, delta, sigma) et agissent comme agonistes, causant une hyperpolarisation de la membrane.
L’effet aigu des opioides est dû à une inhibition de l’adénylate cyclase qui entraine une réduction de la concentration intracellulaire d’adénosine monophosphate cyclique et ultimement activation de la phospholipase C.
Quels effets cliniques retrouve-t-on sur le récepteur mu ? (4)
Analgésie supraspinale (mu1)
Dépression respiratoire (mu2)
Dépendance physique
Rigidité musculaire
Quels effets cliniques retrouve-t-on sur le récepteur kappa ? (2)
Sédation
Analgésie spinale
Quels effets cliniques retrouve-t-on sur le récepteur delta ? (3)
Analgésie
Épileptogène
Modification du comportement
Quels effets cliniques retrouve-t-on sur le récepteur sigma ? (3)
Dysphorie
Hallucinations
Stimulation des centres respiratoires
Quels agonistes agissent sur le récepteur mu ? (4)
Morphine
Met-encéphaline (endogène)
ß-endorphine (endogène)
Fentanyl
Quels agonistes agissent sur le récepteur kappa ? (5)
Morphine Nalbuphine Butorphanol Dynorphin (endogène) Oxycodone
Quels agonistes agissent sur le récepteur delta ? (2)
Leu-encéphaline (endogène)
ß-endorphine (endogène)
Quels agonistes agissent sur le récepteur sigma ? (3)
Pentazocine
Nalorphine
Ketamine
Certains opioïdes sont des agonistes-antagonistes. Lesquels ? (4)
Nalbuphine
Nalorphine
Butorphanol
Buprenorphine
Comment les opioïdes exercent-ils leur effet analgésique ?
Lorsqu’un récepteur opioïde est activé, il y a inhibition de la sécrétion présynaptique et de la réponse postsynaptique aux neurotransmetteurs excitatoires (substance P, Ach) sécrétés par les neurones nociceptifs.
Une diminution de la perception de douleur pourrait également provenir d’une voie inhibitrice descendante provenant de la matière grise périaqueducale de la corne dorsale de la moelle.
Les opioïdes exercent principalement leur effet au SNC où se situent les récepteurs. On retrouve toutefois également des récepteurs périphériques dont l’activation peut entrainer des effets secondaires. Quoi ?
Constipation
Il y en a surement d’autres …
V ou F
Les énantiomères lévogyres sont plus potents que les dextrogyres en ce qui a trait aux opioïdes
Généralement V
L’absorption des opioïdes par voie IM ou SC est rapide et complète. Combien de temps prend-elle généralement ?
20-60 min
Combien de temps dure une patch de fentanyl ? En combien de temps atteint-on un plateau des niveaux sériques ?
La patch dure 72h et atteint un plateau en 14-24h (plus long avec l’âge)
Quelles sont les propriétés physiques de la morphine ?
- Fraction non ionisée
- Liaison protéique
- Liposolubilité
Très faible, faible, fort, très fort… pour chacun des trois ci haut
Faible fraction non ionisée
Faible liaison protéique
Très faible liposolubilité
Donc la morphine prend plus de délai à agir mais dure plus longtemps
Quelles sont les propriétés physiques de la meperidine ?
- Fraction non ionisée
- Liaison protéique
- Liposolubilité
Très faible fraction non ionisée
Forte liaison protéique
Faible liposolubilité
Quelles sont les propriétés physiques du fentanyl ?
- Fraction non ionisée
- Liaison protéique
- Liposolubilité
Très faible fraction non ionisée
Forte liaison protéique
Très forte liposolubilité
Quelles sont les propriétés physiques du sufentanil ?
- Fraction non ionisée
- Liaison protéique
- Liposolubilité
Faible fraction non ionisée
Très forte liaison protéique
Très forte liposolubilité
Quelles sont les propriétés physiques du alfentanil ?
- Fraction non ionisée
- Liaison protéique
- Liposolubilité
Très forte fraction non ionisée
Très forte liaison protéique
Forte liposolubilité
Quelles sont les propriétés physiques du remifentanil ?
- Fraction non ionisée
- Liaison protéique
- Liposolubilité
Forte fraction non ionisée
Forte liaison protéique
Faible liposolubilité
Les opioïdes plus liposolubles peuvent être retenus dans un organe et retourner dans le sang à mesure que la concentration diminue. Quel est l’organe en question ?
Les poumons !
L’uptake pulmonaire est d’ailleurs réduit s’il y a eu accumulation d’autres molécules ou administration d’agents volatiles. Il est augmenté chez les fumeurs !
Le mécanisme par lequel on observe une diminution voire la fin des effets cliniques d’un opioïde varie en fonction de la dose administrée. Comment ?
Dans des petites doses d’opioïdes plutôt liposolubles, c’est la redistribution qui mettra fin à l’effet alors qu’avec des grosses doses ou une plus longue infusion continue, c’est plutôt la biotransformation.
Ces donc dire que le temps de demi-vie de certains opioïdes (comme le fentanyl et le sufentanil) est contexte-dépendant
Comment sont généralement métabolisés les opioïdes (sauf le remi) ?
Ils sont métabolisés au foie par le CYP et/ou conjugués par le foie.
Pourquoi la clairance des opioïdes est-elle presqu’entièrement dépendante du débit sanguin hépatique
Parce que les opioïdes possèdent un fort ratio d’extraction hépatique.
La morphine est conjuguée au foie. Avec quoi ? Quels métabolites sont produits ?
La morphine est conjuguée avec l’acide glucuronique pour former les complexes mophine 3-glucuronide et morphine 6-glucuronide
L’hydromorphone est conjuguée au foie. Avec quoi ? Quel métabolite est produit ?
L’hydromorphone est conjuguée avec l’acide glucuronique pour former les complexes hydromorphone 3-glucuronide
La meperidine est biotransformée par déméthylation. En quoi ? Quel enjeu existe avec ce métabolite ?
En normeperidine qui est un métabolite actif avec une activité pro-convulsivante, surtout à large doses
Comment peut-on détecter un abus chronique de fentanyl ?
En mesurant le norfentanyl urinaire. C’est un métabolite inactif.
Quel enjeu existe-t-il chez un métaboliseur rapide du 2D6 prenant de la codéine ?
La codéine est une pro-drogue qui est activée après métabolisation par le CYP2D6. Les métaboliseurs rapides subiront de plus grands effets qui dureront plus longtemps
À l’inverse, pour un métaboliseur lent, l’effet sera moindre et parfois même inefficace. Certains rx inhibent le métabolisme du 2D6 (comme la fluoxetine et le bupropion)
Le tramadol est une prodrogue. En quoi et par quoi doit-il être transformé pour être actif
Le tramadol est métabolisé (glucuronidation et déméthylation) par le 2D6 et le 3A4 en O-desmethyltramadol
L’hydrocodone est métabolisée en 2 métabolites par le 2D6. Lesquels ?
L’hydromorphone (plus potent)
La norhydrocodone (moins potent)
Quel cytochrome métabolise l’oxycodone ?
2D6
L’oxycodone est métabolisée en métabolites moins actifs que la molécule parente.
Par quel mécanisme est métabolisé le remifentanil ?
Par hydrolyse via des estérases plasmatiques
Quelle est la demie vie terminale (!) du remi ?
10 minutes
Chez un patient pas de foie (ouioui) quel opioïde utilisera-t-on pour l’analgésie ?
Le remifentanil
Le remifentanil est métabolisé par des estérases plasmatiques. Doit-on s’inquiéter chez les patients avec un déficit en pseudocholinestérases ?
Non
La réponse au remi est normale
La naloxone fonctionne-t-elle si on veut renverser une crise convulsive due à une intoxication à la normeperidine (le métabolite actif de la meperidine)
Non !!
De quoi doit-on se soucier chez un patient insuffisant rénal à qui on a administré plusieurs doses de morphine ?
On doit se soucier de l’effet qui sera prolongé.
5-10 % de la morphine est excrétée dans l’urine sans être métabolisée. L’insuffisance rénale prolonge donc l’effet de la morphine.
Par ailleurs, chez un IR, l’accumulation des métabolites de morphine (particulièrement le morphine 6-glucuronide) augmente la durée de l’effet.
Il est tout de même sécuritaire d’utiliser la morphine (et la meperidine) chez un patient insuffisant rénal
Dans quoi est excrété le sufentanil ? (2)
L’urine et la bile
Quels sont les effets cardiovasculaires des opioïdes ?
Les effets directs des opioïdes sur le coeur sont minimes.
- De fortes doses peuvent entrainer une bradycardie dédiée par le nerf vague.
- Ils ne sont pas inotropes négatifs.
- Ils induisent tout de même une baisse de TA et de débit par veinodilatation, bradycardie et diminution du tonus sympathique.
***La meperidine est à part. Elle entraine plutôt une hausse de la FC et une diminution de l’inotropie cardiaque.
Même si les opioïdes n’entrainent que peu d’effets a/n cardiovasculaires, ils entrainent la plupart du temps en pratique plus d’effets parce qu’on les combine à d’autres molécules.
Le relargage d’histamine peut entrainer une profonde baisse de TA et de débit cardiaque lorsque certains opioïdes sont administrés en bolus. Lesquels ?
La meperidine
La morphine
L’hydromorphone
Quels sont les effets respiratoires des opioïdes
- Baisse de la FR (surtout)
- Hypercapnie
- Diminution de la drive hypoxique
- Diminution de la drive hypercapnique
- Augmentation du seuil d’apnée
- Perte de réflexe de protection des VAS
- Possible bronchospasme (morphine et meperidine)
- Possible hypertonie de la cage thoracique (avec les «il» et le fentanyl)
Quels sont les effets cérébraux des opioïdes ?
- Légère diminution de la consommation en O2, du débit, du volume et de la pression IC (vraiment moindre qu’avec les benzos, le propofol ou les barbituriques)
- Peu/pas d’effet à l’EEG (sauf des ondes delta lentes lorsque larges doses administrées)
- Meperidine : activité proconvulsante de son métabolite normeperidine
- No/Vo
- Tolérance au long cours
- Possible hyperalgésie lors d’administration prolongée
- Aucun effet amnésique
Par quel mécanisme d’action les opioides causent-ils des No/Vo ?
Par stimulation de la zone médullaire chémoréceptrice de la moelle.
Les No/Vo sont plus fréquents lorsqu’on donne de petites doses que de grosses doses anesthésiques
Dans quelles circonstances peut-on développer une tolérance aigue aux opioïdes ?
Lors de l’administration de fortes doses anesthésiques, particulièrement avec le remifentanil
Quelles sont les doses de morphine (IV et IM) pour une analgésie post-op ?
- 05-0.2 mg/kg IM
0. 03-0.15 mg/kg IV
Quelles sont les doses d’hydromorphone (IV et IM) pour une analgésie post-op ?
- 02-0.04 mg/kg IM
0. 01-0.02 mg/kg IV
Quelle est la dose de fentanyl pour une analgésie post-op ?
0.5-1.5 mcg/kg IV
(pas des mg avec les « il/yl ») !!
Quelle est la dose de fentanyl pour une anesthésie péri-op ?
2-50 mcg/kg IV
Quelle est la dose de sufentanil pour une anesthésie péri-op ?
0.25-20 mcg/kg IV
Quelle est la dose d’alfentanil pour une anesthésie péri-op ?
Charge et maintenance
Dose de charge : 8-100 mcg/kg IV
Maintenance : 0.5-3 mcg/kg/min Iv
Quelle est la dose de remifentanil pour une anesthésie péri-op ?
Charge et maintenance
Dose de charge : 1 mcg/kg IV
Maintenance : 0.05-2 mcg/kg/min
Quelle est la dose de remifentanil pour une analgésie post-op ou une sédation (infusion) ?
0.05-0.3 mcg/kg/min IV
Comment évalue-t-on (en mg ou mcg/kg) une dose d’opioïdes à donner chez un patient très obèse ?
On prend le poids idéal du patient (poids attendu) et non son poids réel.
Quelle est la force relative du sufentanil par rapport au fentanyl
1: 9
fentanyl: sufentanil
Quelle est la force relative de l’alfentanil par rapport au fentanyl
1: 1/7
fentanyl: alfentanil
Quelle molécule est la meilleure pour diminuer les frissons en salle de réveil ? Quelle dose est utilisée ?
Meperidine 10-25 mg
Quels effets GI possèdent les opioïdes ?
- Ralentissement de la motilité GI (constipation)
- Possibles coliques biliaires (par contraction du sphincter d’Oddi)
- Possible spasme biliaire (qui peut mimer une cholédocholithiase)
- No/Vo (mais origine centrale d’abord… peut être GI si pas assez de transit)
Les opioïdes peuvent causer un spasme biliaire, mimant une cholédocholithiase à la cholangiographie. Comment peut-on renverser ce spasme ?
Par l’administration d’antagonistes des opioïdes comme la naloxone ou le glucagon
Attention à la douleur du patient !
Quel effet endocrinien possèdent les opioïdes ?
Le fentanyl et le sufentanil lorsque donnés à fortes doses, inhibent le relargage d’hormones de stress (cortisol, cathécholamines, ADH) en période périopératoire
Quel lien existe-il entre les récidives de cancer et les opioïdes ?
Certaines études rétrospectives ont démontré un lien entre l’AG (incluant les opioïdes) et une augmentation de l’incidence de récidive de cancer.
Toutefois, ce lien n’est pas prouvé et reste à être éclairci
Quelle molécule doit-on absolument éviter en utilisant de la meperidine ? Pourquoi ?
Les iMAOs !
Leur interaction peut entrainer une instabilité hémodynamique, une hyperpyrexie, un arrêt respiratoire, et coma et la mort.
Quel est le mécanisme d’action des AINS
Les AINS fonctionnent en inhibant la cyclooxygenase ce qui inhibe la production de prostaglandines.
Il existe deux enzymes, COX 1 et COX2. On retrouve COX1 partout dans le corps incluant les plaquettes et l’estomac alors que COX2 est produite en réponse à l’inflammation.
COX2 peut lier de plus grosses molécules (qui en peuvent se lier à COX1) d’où la sélectivité pour COX2 de certains rx.
Quel rôle joue l’inhibition de COX 1 et 2 dans le risque d’événement cardiovasculaire
L’inhibition non-sélective de COX 1 protège (aspirine) alors que l’inhibition sélective de COX2 entraine un plus grand risque d’infarctus, de thrombose et d’AVC.
Comment spécule-t-on que l’acetaminophène joue son rôle analgésique et antipyrétique ?
On pense que l’acétaminophène produit son rôle antipyrétique via inhibition non sélective de COX dans le cerveau.
L’effet analgésique prodviendrait d’une modulation du système cannabinoïde-vanilloïde endogène dans le cerveau.
Aucun effet significatif de l’acetaminophène sur COX en dehors du cerveau
L’aspirine inhibe irréversiblement COX-1 (ce qui inhibe l’agrégation plaquettaire). Combien de temps dure l’effet ?
Jusqu’à 7 jours !
Les AINS se prennent majoritairement per os. En combien de temps atteignent-ils leur pic de concentration plasmatique ?
3h
Comment se distribue les AINS dans le sang et les tissus ?
Les AINS sont fortement liés aux protéines plasmatiques et peuvent traverser la BHE parce qu’ils sont liposolubles.
Ils peuvent également traverser les membranes synoviales pour produire leur effet anti-inflammatoires (sauf le Tylenol)
Où se métabolisent les AINS ?
La plupart sont biotransofrmés au foie.
Où sont excrétés les AINS ?
Presque tous sont excrétés dans l’urine.
Quels effets ont les inhibiteurs COX sur le système cardiovasculaire ?
Aucun effet direct.
L’inhibition de COX (et donc des protaglandines) entraine la fermeture du canal artériel chez les nouveaux nés
Quels effets ont les inhibiteurs COX sur le système respiratoire ?
Aucun effet.
En surdosage, désordre acido-basique
Quels effets ont les inhibiteurs COX sur le système GI ?
L’inhibition de COX 1 entraine l’arrêt de la sécrétion de prostaglandines dans la muqueuse gastrique ce qui peut provoquer de l’irritation gastrique jusqu’à la perforation d’ulcère dans les cas extrêmes
Que doit-on craindre chez un patient intox à l’acetaminophène ?
Une hépatite fulminante.
C’est d’ailleurs la cause la plus fréquente d’insuffisance hépatique aigue en Occident
Quels effets ont les inhibiteurs COX sur le système rénal ?
Particulièrement les inhibiteurs de COX-2; effet délétère sur la fonction rénale. À éviter chez les insuffisant rénaux
Quel est le mécanisme d’action du gabapentin et du pregabalin ?
On ne sait pas trop.
Les deux se lient aux récepteurs NMDA et aux canaux calciques voltage-dépendants.
Leur effet clinique ne proviendrait pas d’une liaison aux récepteurs GABA (malgré leur nom…)
