Cellulær neurobiologi

Question 1

1.1.1 Nævn de forskellige typer af gliaceller i det perifere og det centrale nervesystem, beskriv deres morfologi og angiv de vigtigste funktioner for hver celletype.

Answer 1

GLIA I CNS:
Astrocytter: store stjerneformede, mange forgrenede udløbere, stor lys kerne + glykogenkorn. Udløbere danner fodprocesser på neuronoverflader perivaskulært, edendymalt og i mod pia mater.
Kan opdeles i:
1. Fibrøse astrocytter - findes i hvid substans og har mange fliamenter
2. Prontoplasmatiske astrocytter - findes i grå substans, mere varierende form. Tyndere og mere forgrenede
Funktion:
- mekanisk støtte
- inducerer dannelsen af BBB
- genoptagelse af neurotransmittere
- dannelse af forstadier til neurotransmittere
- ionbuffer
- oplagrer glykogenkorn som kan omdannes til laktat (kan bruges af neuroner
- danner arvæv efter skader
- danner vækstfaktorer

Oligodendrocytter:
Mindre celle med få, forgrenede udløbere, mindre og mørk kerne. Uden filamenter og glykogenkorn
Findes:
- salitære: ligger op af neuroner i grå substans
- interfasiculære: ligger mellem axonerne i hvid substans. Danner myelin i CNS.
Oligodendrytternes udlæbere kan omskede og myelinisere mere end et axon.

Mikroglia:
Lille celle med spinkle udløbere, lille og mørk kerne (findes i hele CNS!), har spinae udløbere, som ikke danner synapser
Funktion:
- CNS makrofager. Dannes ad monocytter, som vandre ind i CNS før BBB er dannet. Kommer fra mesoderm
- Er normalt residente, men kan aktiveres til reaktive. De reaktive er fagocyterende og professionelle antigenpræsenterende.
- Kan betragtes som hjernens immunforsvar (intet lymfe i CNS)

Ependym:
Enlaget kubisk epitel mellem cilier apikalt, beklæder hjernens ventrikler og canalis centralis i medulla spinals, har ingen basallamina. Indeholder AQP4 - kommunikation mellem CSF og hjernevæv.

GLIA I PNS:
Schwannske celler:
Danner nerveskeder omkring perifære axoner. Kan måde være med og uden myelin.
Kan omskede ét axon MED myelin, men kan omskede flere axoner UDEN dannelse af myelin.
Umyeliniserede: Ledningshastighed op til 1 m/s, kan omskede omkring 30 axoner ved at invaginere dem i plasmalemme - kaldes mesaxoner
Myeliniserede: Ledningshastighed op til 120 m/s, omskeder ét segment af ét axon

Satellitceller:
Affladet celler, der omskeder neuroner i ganglierne

Question 2

1.1.2 Nævn de celler, der danner myelin i det perifere og det centrale nervesystem og redegør for forskellen i deres strukturelle relation til axonerne.

Answer 2

CNS: Oligodendrocytterne
PNS: Schwannske celler

Question 3

1.2.1 Hvilke kriterier skal være opfyldt, for at et kemisk stof kan siges af være en neuro- transmitter (nævn mindst 3)?

Answer 3

• Skal syntetiseres i nervecellen
• Skal oplagres i nerveterminalen
• Skal frigives ved depolarisering, som skal være calciumafhængig
• Skal kunne medføre en direkte effekt på postsynapsen
• Skal have specifikke mekanismer til fjernelse/inaktivering

Question 4

1.2.2 Angiv 6 lavmolekylære transmitterstoffer og for hver af dem en nervecellerype eller en fiberprojektion, hvori de findes.

Answer 4

GABA: findes i interneuroner i hele CNS, den mest udbredte inhibitoriske neurotransmitter

Glutamat: mest udbredte exitatoriske neurotransmitter i CNS. Findes overalt, hvor der skal videregives et eksatorisk potientiale.

Acetylkolin: bruges som neurotransmitter for parasympaticus, fra præganglionære til postganglionære i det autonome nervesystem og I NMN.

Noradrenalin: syntetiseres i locus coeruleus i retikulærsubstansen, findes i stort set hele CNS. I PNS i de postganglionære sympatiske neuroner

Dopamin: receptor for denne transmitter findes hovedsageligt i basal ganglier og frontallap, dog i mindre grad i resten af CNS. Syntetiseres især i substantia nigra og VTA.

Serotonin: syntetiseres i nuclei raphei. Menes at være med til at undertrykke smerte, samt øge smerteoplevelse

Glycin: inhibitorisk interneuron som især findes i hjernestamme og rygmarv

Histamin: nc. tuberomammilaris

ATP: bl.a. i locus coeruelus, i rygmarven og i gliaceller.

Question 5

1.2.3 Angiv de lavmolekylære transmittersubstanser i centralnervesystemet, opdelt efter kemisk type.

Answer 5

Aminosyrer: glutamat, GABA, glysin og aspartat
Aminer: acetylkolin, noradrenalin, dopamin, histamin og serotonin
Puriner: ATP
Gasarter: NO
Peptider: enkelafin, substans P, B-endorphin, neuropeptid Y.

Aminer + aminosyrer er vigtigst!

Question 6

1.2.4 Hvad forstås ved neuroaktive peptider? Nævn to af disse, og giv et eksempel på deres cellulære forekomst.

Answer 6

Peptider som har virkning på nervecellernes eksitabilitet. Findes i lave koncentrationer, men kan opreguleres. Findes oftest i vesikler som co-transmitterne med småmolekylære transmitter.
Angiotensin: dannes fra renin. Findes både ANG I, II og III.
Substans P: findes i rygmarv og er med til transmission af smerte. Findes som co-transmitter i basalganglierne.

Question 7

1.2.5 Nævn to aminosyrer, som er neurotransmittere i CNS, og angiv deres typiske receptorvirkning.

Answer 7

Der er 4 der er vigtige at kende til.
• Glutamat – virker på AMPA (Natrium-influx) og NMDA (især Calcium influx) som ionotrope Fast EPSP (eksitatorisk postsynaptisk potentiale).
Metebotrope glutamatreceptorer (mGluR1-5), langsom EPSP, men også IPSP.
• GABA – virker på GABAa som er en ionotrop klorid kanal. Dvs. hurtig IPSP. Den virker også på GABAb som er en metabotrop receptor. Her sker efflux af især kalium eller blokering af calciumkanaler, dvs. langsom IPSP
• Aspartat – primært exitatorisk
• Glycin – Ionotrop på klorid kanal, dvs. hurtig IPSP.

Question 8

1.2.6 Hvilket kemisk stof er GABA forkortelsen for?

Answer 8

Gamma-Amino-Butan-Acid

Question 9

1.2.7 Hvordan virker neurotransmitteren GABA, og hvordan ophører dens virkning på receptorerne?

Answer 9

• GABAa – er en ionotrop kloridkanal. Den formidler således hurtig IPSP. Mange celler har hvilemembranpotentiale lig klorids ligevægtspotentiale. Således vil en åbning af kloridkanalen egentlig ikke føre til hyperpolarisering. Man siger dog at den gør det, da den mindste depolarisering hurtigt vil elimineres af de åbne kloridkanaler.
• GABAb – metabotrop receptor. Ikke så udbredt som GABAA. Her kan der fremkaldes langsom IPSP, som typisk er langvarrigt. Dette sker gennem åbning af K+-kanaler, dvs. efflux af kalium, og/eller lukning af calcium-kanaler. GABAb findes både præ og postsynaptisk.

Kan genbruges af nerveterminalen ved at genoptages gennem glutaminsyre transporter/GABA transporter (GAT). Det er GAT1 i præsynapsen og GAT3 i astrocytter. Astrocytter kan optage dem og enzymatisk omdanne dem til glutamat, dette sker gennem enzymet GABA-transaminase (GABA-T).

Question 10

1.2.8 Redegør kort for aminerge nervetransmitteres modulerende effekt på aktiviteten af andre neuroner.

Answer 10

1. aminerne dannes i kerner, som projiceres til stort set hele CNS.
   2 de danner mange forgreninger på nerveterminalerne. De danner sjældent en egentlig synapse = mindre specifik men meget udbredt effekt.
2. transmitterne er overvejende metabotrope, altså langsomt virkende, men typisk med lang varrighed.

De formidler altså ikke præcist temporal og spatiel information. Derimod er de gode til at sløre unødvendig støj, præcisere information el lign. Det drejer sig om histamin, NA, dopamin, serotonin især.

Question 11

1.3.1 Hvor finder man især spændingsstyrede Na+-kanaler på neuronet, og hvilken virkning har de?

Answer 11

Stort set over alt på neuronet. Særlig udbredt: uspringskonus og det initiale segment. Yderligere findes de langs axonet, og ved de myeliniserede axoner findes de i de ranvierske indsnørringer.
Virkningen er en hurtig depolarisering. Spændingsstyrede kanaler åbnes først ved et givent transmembranalt potentiale. Spændingsstyrede natrium-kanaler vil åbnes ved en lille depolarisering (tærskelværdien), herefter strømmer natrium hurtigt ind i cellen og depolariserer den yderlige. Er altafgørende for propagering af stimuli langs axon.

Question 12

1.3.2 Hvad forstås ved ligevægtspotentialet for K+-ioner?

Answer 12

Det membranpotentiale der opnås, hvis kun kalium-ioner er permeable for cellen. Det ligger typisk på -75 til -90 mV.

Question 13

1.3.3 Forklar hvordan en transmitterstyret åbning eller lukning af K+-kanaler vil påvirke nervecellens excitationstærskel.

Answer 13

• En transmitterstyret åbning vil øge permeabiliteten for kalium. Nu bestemmer kalium endnu mere over membranpotentialet. En åbning vil føre til efflux af kalium og derved en hyperpolarisering. Nervecellen bliver mindre excitatorisk.
• En transmitterstyret lukning af kalium vil føre til mindre permeabilitet for kalium, og nu relativt mere for andre ioner. Det vil føre til at kalium ophobes intracellulært, det vil føre til en depolarisering og cellen er nu hyperexciterbar.

Question 14

1.3.4 Hvad forstås ved ligevægtspotentialet for Cl -ioner?

Answer 14

Membranpotentialet der opnås hvis kun klorid er permeabel for cellen. Det ligger typisk på -65mV, altså ca. omkring cellens hvilemembranpotentiale.

Question 15

1.3.5 Forklar hvordan en transmitterstyret åbning af Cl -kanaler påvirker nervecellers excitabilitet.

Answer 15

Her afhænger det lidt af hvilken tilstand cellen er i på forhånd. En åbning vil normalt ikke føre til en ændring, da cellen alligevel ligger på klorids ligevægtspotentiale. Dog bliver cellen mindre exciterbar da den mindste depolarisering hurtigt udlignes af indstrøm af klorid. Således er cellen mindre exciterbar.

Question 16

1.3.6 Angiv en neurotransmitter der åbner Cl -kanaler.

Answer 16

GABA der sætter sig på GABAa

Question 17

1.3.7 Forklar kort, hvordan åbning af ionkanaler for klor-ioner og lukning af ion kanaler for kalium-ioner påvirker en nervecelles hvilepotentiale.

Answer 17

For klorid vil det ikke nødvendigvis føre til ændring i membranpotentiale. Dog bliver cellen mindre exciterbar, da den mindste depolarisering vil føre til influx af klorid og derved hyperpolarisering.
For kalium betyder det ophobning intracellulært og derved depolarisering.
Sker det på samme celle, så vil ionen med størst permeabilitet ”vinde”, og det er jo kalium. Dvs. der sker en lille depolarisering. Om cellen når tærskelværdi er dog ikke sikkert.

Question 18

1.4.1 Receptorer for neurotransmittere findes ofte i flere undertyper. Angiv to eksempler på sådanne undertyper, og deres funktionelle karakteristika.

Answer 18

• Ionotrope receptorer – Er en integreret del af en ionkanal og har altså en direkte virkning. Hvis ionerne er natrium og calcium formidles en hurtigt og kortvarig depolarisering, fast EPSP.
Hvis klorid og kalium er ionerne formidles et fast IPSP, altså hyperpolarisering.
De formidler hurtig og præcis information.
• Metabotrope receptorer – De er knyttet indirekte til ionkanaler via G-proteinkoblede
signalveje. De er typisk langsommere men varer i længere tid. De formidler således slow IPSP og slow EPSP. Man siger derfor de er modulerende jf. diverse aminer som jo netop benytter sig af metabotrope receptorer, eks. Noradrenalin på a og b-receptorer som er enten Gai, Gas eller Gaq koblet.

Question 19

1.4.2 Hvad er forskellen på ionotrope og metabotrope receptorer?

Answer 19

Ionotrope er fast IPSP og EPSP, formidler hurtig kortvarig effekt. Koblet til ionkanal. Metabotrope af slow IPSP og EPSP, formidler langsom, længerevarende og modulerende stimuli. Typisk koblet til G-proteiner.

Question 20

1.4.3 Angiv funktionen af to ionotrope glutamatreceptorer og virkningen af aktivering af metabotrope glutamat receptorer.

Answer 20

Ionotrope:
• AMPA – Fast EPSP, ionotrop, åbning for natrium og kalium, med langt den største selektivitet for natrium.
• NMDA – Fast EPSP, ionotrop, åbning for natrium og calcium med størst affinitet for calcium. Ved hvilemembranpotentialet sidder magnesium i receptoren og lukker den. Der kræves en lille depolarisering før den fjernes samt binding af glutamat før den forsvinder og kanalen åbnes. Meget vigtig for læring gennem long-term potentiation (LTP).
• mGluR (1-5) – Slow EPSP og IPSP. De er metabotrope, og er vigtige for moduleringen. Virker ikke selv ved at danne AP, men øger eller sænker sandsynligheden hvis en ionotrop- receptor påvirkes.

Question 21

1.4.5 Angiv de mest kendte undertyper af glutamat- og GABA-receptorer.

Answer 21

Glutamat-receptorer:
• AMPA, ionotrop
• NMDA, ionotrop
• Kainat, ionotrop
• mGluR (1-5), metabotrop

GABA.receptorer:
• GABAa, ionotrop
• GABAb, metabotrop

Question 22

1.4.6 Angiv den postsynaptiske funktion af to GABA-receptorer.

Answer 22

• GABAa – Fast IPSP, åbning af kloridkanaler, hyperpolarisering
• GABAb – Slow IPSP, åbning af kaliumkanaler eller lukning af calcium, hyperpolarisering der
er modulerende.

Question 23

1.4.7 Forklar funktionen af præsynaptiske transmitterreceptorer, eksempelvis præsynaptiske acetylcholinreceptorer koblet til Ca++-kanaler.

Answer 23

Typisk vil præsynaptiske transmitterreceptorer være autoreceptorer. De fungere som en del af en negativ feedback mekanisme. Transmitteren virker på autoreceptoren som vil hæmme exocytosen af transmitteren. Således undgås voldsomme langvarige påvirkninger af postsynapsen.
De kan også være med til enten at øge eller hæmme exocytosen af en anden transmitter. Tit ser man at der findes co-transmittere der skal være med i modulering og præcisering af signaloverføring.
For acetylkolin på Ca-kanal vil den virke hæmmende og lukke calciumkanalen. Calcium bruges jo til exocytose af vesikler med neurotransmitteren. Således stoppes frigivelsen af acetylkolin.

Question 24

1.5.1 Redegør kort for den betydning en myelinisering har på ledningen af nerveimpulser.

Answer 24

Plasmalemma langs axonet er relativt leaky, der diffunderer således hele tiden nogle ioner ud af cellen, hvilket er et problem under propagering af AP. Ved at danne myelin rundt om axonet, så bliver plasmalemma mindre leaky, færre ioner diffunderer ud, den såkaldte eksotoniske diffundering kan finde sted. Derudover, så skal der kun dannes AP i de ranvierske indsnøringer. Dvs. de steder der er myelin, så kan man springe stedet over. Propageringen af AP kan derfor nå op til 120 m/s i hastighed.
Ledningshastighed øges ved tykt axon og myelinskede.

Question 25

1.5.2 Angiv den typiske cellulære fordeling af spændingsstyrede ion-kanaler på et neuron med myeliniseret axon, hvilke ioner, det drejer sig om ved hver placering, samt hvilke funktioner disse ion-kanaler har. Besvarelsen må gerne støttes af en tegning.

Answer 25

Spændingsafhængige natriumkanaler er særlig tæt ved udspringskonus og initialsegmentet, derudover i de ranvierske indsnøringer. De sørger for hurtig influx af natrium og propagering af AP. Spændingsafhængige kalium-kanaler sidder de samme steder. Ved depolarisering åbner de og medierer kalium efflux. Det har til opgaver hurtigt at repolarisere neuronet igen, så et nyt AP kan finde sted. Ved boutonerne sidder spændingsafhængige calcium-kanaler. De er særlig vigtig ved transmitterfrisætning.

Question 26

1.5.3 Beskriv hvad der betinger en nervecelles refraktærperiode, og hvad der er dens funktion.

Answer 26

Refraktær betyder upåvirkelig. Det er en periode hvor der ikke kan dannes et nyt AP, og det har til opgave af undgå overfyring. Mekanismen er på baggrund af to porte i natrium-kanalen. En aktiveringsport er lukket i hvile. Når tærskelværdien opnås, så åbnes den. Nu er der natriuminflux. Nogle inaktiveringsporte er tidsafhængige. Kort tid efter åbning af aktiveringsporten lukker inaktiveringsporten. Nu er natriumkanalen lukket og den indtræder i den absolutte refraktærperiode. Kalium-kanaler er samtidig åbnet som medierer efflux af kalium. Nervecellen hyperpolariseres mere en hvilemembranpotentialet. Inaktiveringsporten for natriumkanalerne åbner, og der kan nu dannes et nyt AP. Dog er cellen lidt mere hyperpolariseret, og der skal et kraftigere stimuli til. Dette kaldes den relative refraktærperiode.

Question 27

1.5.4 Gør rede for, hvorledes aktionspotentialet propageres i et axon, og angiv hvilke forhold, der har betydning for propageringshastigheden.

Answer 27

Når tærskelværdien opnås åbner spændingsafhængige natrium-kanaler. Dette gør indersiden mere positiv, altså skabes en depolarisering. De positive ioner skubbes lateralt, og en ny tærskelværdi opnås for spændingsafhængige natrium- kanaler ved siden af. Således skal der dannes et nyt AP langs hele axonet. Et tykt axon vil have en god elektrotonisk diffundering. Dvs. natrium kan diffundere langt, og derved nemt sørge for, at tærskelværdien opnås for en spændingsafhængig natrium-kanal. Et myeliniseret axon vil også øge ledningshastigheden, da der nu kun skal dannes nye AP i de ranvierske indsnøringer. Der kan altså hele tiden springes segmenter over.

Question 28

1.5.6 Angiv hvad der forstås ved henholdsvist temporal og spatial summation af eksitatoriske og/eller inhibitoriske postsynaptiske potentialer.

Answer 28

Temporal summation: en summation af påvirkninger inden for et tidsinterval. Eks. Vil flere eksitatoriske potentialer inden for et tidsrum, hvor nervecellen ikke når tilbage til hvilemembranpotentialet medføre at tærskelværdien opnås. Spatial summation: hvor langt en depolarisering kan vandre. Neuronet er som sagt leaky, og det er ikke uden betydning hvor på neuronet depolariseringen sker. På de mest distale steder af dendritterne vil depolariseringen nok ikke nå cellelegemet. Der skal således en summation af flere depolariseringer til, før det er stærkt nok til at vandre til cellelegemet. Det er summen af påvirkning forskellige steder på neuronet. En påvirkning på udspringskonus skal vandre kortere end hvis det er på dendritterne. Dette kaldes spatial eller rummelig summation. Et eksitatorisk postsynaptisk potentiale forkortet EPSP er egentlig bare en depolarisering. IPSP er således en hyperpolarisering.

Question 29

1.5.7 Et neuron integrerer de til enhver tid indkommende eksitatoriske og inhibitoriske synaptiske input, som i varierende grad kan resultere i initieringen af et aktionspotentiale. Redegør kort for hvilke ion-strømme over neuronets cellemembran og forandringer i membranpotentialet, der typisk er afgørende for, om der initieres et aktionspotentiale eller ej.

Answer 29

I hvile bestemmes Vm primært af kaliums ligevægt på ca. -75mV til -90mV. Derudover lidt af klorid og natrium. De ionstrømme der er vigtige på at initiere et AP er natriumstrømme. En influx af natrium vil depolarisere cellen til en tærskelværdi. Hvis membranpotentialet når en tærskelværdi, så åbner spændingsafhængige natriumkanaler, og cellen depolarisers kraftig, hvilket er vigtig for at propagere et AP.

Question 30

1.5.8 I forhold til sine forskellige afferente forbindelser beskrives nervecellen ofte som en ”integrator”, mens det efferente output, aktionspotentialet, er et ”alt eller intet” fænomen. Forklar kort hvori integrationen funktionelt set består.

Answer 30

Hvis en given tærskelværdi opnås, så opstår alt eller intet fænomet. Axonet fyrer et AP afsted. Om tærskelværdien opnås, det afhænger af mange faktorer. Dels hvor mange EPSP og IPSP der rammer neuronet inden for et tidsinterval (temporal summation) og dels hvor på axonet. Jo tættere på initialsegmentet og nervecellelegemet, desto større er chancen for at tærskelværdien opnås. Jo længere væk, desto flere EPSP eller IPSP skal der til, før det har en effekt. Dette kaldes spatial summation. Det er således en integration af eksitatoriske og inhibitoriske signaler inden for et tidsinterval, samt hvor på axonet de finder sted. Således kan man betragte neuronet som en integrator.

Question 31

1.5.9 Hvorfor har aktivering af en inhibitorisk synapse placeret på axonets initiale segment alt andet lige større effekt end en tilsvarende synapse placeret på en dendrit?

Answer 31

Dette er pga. den spatiale summation. Et signal på dendritten skal vandre længere end et på axonets initiale segment. Det er ved axonets initiale segment at densiteten af spændingsafhængige natriumkanaler et størst. Det er nemlig her AP enten dannes eller undertrykkes. Oftest ser man at inhibitoriske synapser sidder på axon hillock. Dette er for at sikre en effektiv bremse.

Question 32

1.5.10 Hvad forstås ved lateral inhibition, og hvad er funktionen heraf? Giv ét eksempel på, hvor det optræder.

Answer 32

Et eksitatorisk signal vil præciseres ved at sensoriske neuroner udsender kollateraler som stimulerer inhibitoriske interneuroner. Disse interneuroner vil hæmme andre sensoriske neuroner rundt omkring. Eks. Vil man ved tryk på huden med en blyant opleve berøringen meget kraftigere og mere specifikt end den egentlig finder sted. De sensoriske neuroner der trykkes mest ned vil aktiveres stærkest. De neuroner i periferien som også påvirkes, de vil ikke aktiveres lige så kraftigt. De når nu alle sammen rygmarven, hvor de neuroner der påvirkes kraftigst vil aktivere inhibitoriske interneuroner gennem kollateraler. De hæmmer nu de neuroner fra periferien. Således opleves berøringen meget mere præcist og meget stærkere end den egentlig er. Lateral inhibition findes sted i det olfaktoriske, auditive, visuelle og taktile system.

Question 33

1.6.1 Hvordan udløser aktionspotentialet transmitterfrisætning i synapsen?

Answer 33

1. Et AP når nerveterminalen som depolariseres 2. Spændingsafhængige calcium-kanaler åbnes, hvilket medierer calciuminflux 3. Øget intracellulært calcium medfører fusionering mellem vesikelmembran og den præsynaptiske membran. 4. Exocytose af neurotransmitteren til synapsekløften.

Question 34

1.6.2 Redegør kort for hvad der forstås ved Na+, K+ og Cl ’s ligevægtspotentiale over neuroners cellemembran, og hvordan man ud fra kendskab til de enkelte ioners ligevægtspotentiale i forhold til et givet neurons hvilepotential kan forudsige den excitatoriske eller inhibitoriske virkning af åbning og lukning af postsynaptiske ligand-styrede ionkanaler for de tre ioner.

Answer 34

Ved en ions ligevægtspotentielle forstås, det membranpotentiale cellen vil have, hvis den givne ion er den eneste der er permeabel for cellen. - For natrium vil dette være ca. +55mV - For kalium vil dette være ca. -75 til -90mV - For klorid vil dette være ca. -65mV Normal er hvilemembranpotentialet -60 til -70mV for en celle. - En åbning af natriumkanaler vil derfor medføre depolarisering (eksitatorisk) af cellen, da natrium nu har en relativt øget indflydelse på membranpotentialet. Omvendt vil en lukning af natrium kanaler højst sandsynligt medføre en lille hyperpolarisering (inhibitorisk). - En åbning af kalium vil medføre en hyperpolarisering (inhibitorisk) af cellen. Dette er fordi kalium nu bestemmer endnu mere over hvilemembranpotentialet. Omvendt vil en lukning af kalium kanaler medføre relativ mindre indflydelse og derved en depolarisering (eksitatorisk). - En åbnings af kloridkanaler vil muligvis ikke medføre en ændring i membranpotentialet, dog vil det fastholde membranpotentialet meget stærkere. Derfor vil en åbning af eks. Natrium ikke nødvendigvis medføre eksitation, da klorid-kanalen ”svarer igen” ved at medierer influx af klorid og cellen repolariseres hurtigt igen. En lukning vil gøre det modsatte, altså bliver cellen mere modtagelig overfor påvirkninger fra andre ioner, og man må antage den bliver mere eksitatorisk.

Question 35

1.6.3 Redegør kort for hvilke naturlige mekanismer, der findes til at afslutte en transmitters virkning efter frigivelse fra nerveterminalerne?

Answer 35

* Der findes autoreceptorer, neurotransmitteren virker på præsynapsen som er en del af et negativ feedback-loop. Der kommer nu nedsat transmitterfrigivelse. * Enzymatisk nedbrydning i synapsekløften, eks. Acetylkolinesterase * Transportproteiner i både præsynapsen (eks. Selektiv serotin re-uptake), i postsynapse og i nærliggende celler, her især astrocytten * Internalisering af receptorer på postsynapsen. Ved høj aktivering vil de fjernes, således opstår mindre effekt. * Diffundering væk fra synapsekløften er også en mulighed.

Question 36

1.6.4 Redegør i rækkefølge kort for de mekanismer og processer, der er involverede fra ankomsten af et aktionspotentiale til en glutamaterg nerveterminal og til udløsningen af et lokalt EPSP, herunder hvordan receptoren virker og fjernelsen af glutamat fra den synaptiske spalte.

Answer 36

1. Et AP når nerveterminalen 2. Spændingsafhængige calciumkanaler åbner og den intracellulære koncentration stiger 3. Intracellulært calcium medfører exocytose af glutamatvesiklerne ved fusionering af vesikel- og præsynaptiske membran 4. Diffundering af glutamat til AMPA, NMDA, Kainat eller mGluR. 5. Effekt, dette vil være EPSP. Langsomt hvis mGluR, hurtigt for den andre. 6. Åbning af enten natrium og/eller calciumkanaler 7. Postsynapsen depolariseres.

Question 37

1.6.5 Angiv mekanismen for fjernelse/neutralisering af glutamat fra synapsespalten.

Answer 37

Der findes glutamat transportører. Især Glutamat transporter (GLT) og GLAST i astrocytterne og i præsynapsen. Herinde vil glutamat omdannes til glutamin af glutamin synthetase. Glutamin overfører nu til neuronet igen, hvor glutamin omdannes tilbage til glutamat af glutaminase. Der findes også en transporter der hedder excitatory amino acid transporter EAAT.

Question 38

1.6.6 Redegør i rækkefølge kort for de mekanismer og processer, der er involverede fra ankomsten af et aktionspotentiale til en GABAerg nerveterminal og til udløsningen af et lokalt IPSP, herunder hvordan receptorer virker og ophør af GABAs virkning fra den synaptiske spalte.

Answer 38

Selve frigivelsen af GABA er lig glutamat, med et AP og øget intracellulært calcium osv. GABA virker enten ved GABAa eller GABAb. GABAa findes kun postsynaptiske, GABAb findes både præ og postsynaptisk. Ved at sætte sig på GABAa formidles et hurtigt IPSP. Dette sker gennem åbning af kloridkanalen og derved en hyperpolarisering. Ved at sætte sig på GABAb formidles et langsomt IPSP gennem enten åbning af kaliumkanaler eller lukning af calciumkanaler.

Question 39

1.6.7 Angiv mekanismen for fjernelse/neutralisering af GABA fra synapsespalten.

Answer 39

Der findes transportere for GABA, disse kaldes GAT (GABA-transporter), der findes GAT1 i præsynapsen og GAT3 i astrocytternes membran. GABA omdannes nu til succinat-semialdehyd af GABA-T, GABA transaminase og videre til succinat af succinat-semialdehyd dehydrogenase. Succinat er intermediat i TCA og kan således blive til a-ketogluterat. a-KG omdannes til glutamat af aminosyretransaminase og/eller glutamat dehydrogenase. Glutamat videre til glutamin af glutamin synthetase. Inde i nervecellen omdannes glutamin nu igen til glutamat af glutaminase. Glutamat kan nu videreomdannes til GABA gennem glutamat decarboxylase (GAD).

Question 40

1.6.9 Angiv nogle muligheder for funktionel modulation svarende til den enkelte synapse.

Answer 40

* Axoaxoniske synapser er axoner der kan påvirke et andet axon. Dette vil typisk have en modulerende effekt, da man kan påvirke præsynapsen direkte. * Interneuronal inhibition. Her vil neuronets neurotransmittere virke tilbage på præsynapsen og hæmme eller forstærke virkningen. Dette er gennem autoreceptorer * Internalisering af postsynapsen receptorer, således nedsættes effekten ved transmitterfrigivelse.

Question 41

1.6.10 Beskriv det ultrastrukturelle udseende af en synapse.(Brug gerne tegning med betegnelser til illustration)

Answer 41

En synapse består af en præsynapse, synapsekløft og en postsynapse. I præsynapsen findes vesikler med neurotransmitter. Der findes spændingsafhængige natrium og calcium kanaler, autoreceptorer og heteroreceptorer. I synapsekløften vil der i hvile ikke rigtig være noget. Det er en smal spalte. Postsynapsen ses en smule fortykket, kaldet postsynaptisk density (PSD) og indsnævret lige der hvor præsynapsen støder op til. Der findes selvfølgelig receptorer for neurotransmitteren frisat fra præsynapsen.

Question 42

1.6.11 Angiv mindst 3 faktorer (forhold, egenskaber), som i en given synapse - med det samme teststimulus af den præsynaptiske fiber - kan medføre en ændret synaptisk transmission.

Answer 42

* Der kan frigives mere transmitter fra præsynapsen ved et stimuli * Der kan være større tæthed af receptorer i postsynapsen * Ved højfrekvent stimuli kan der også ses øget synaptisk transmission. * Der kan se internalisering af postsynapsens receptorer og derved mindre transmission.

Question 43

1.6.12 Angiv 3 principielle muligheder for farmakologisk/medicinsk påvirkning af den synaptiske transmission.

Answer 43

• Øget transmittersyntese, eks. Ved at give et skud pre-curser • Hæmme re-uptake af transmitteren, eks. Selektive serotonin re-uptake inhibitors (SSRI) • Hæmme enzymer der nedbryder transmitteren, eks. MAO-A og B inhibitorer, COMT- inhibitorer. • Give agonister eller antagonister

Question 44

1.6.13 Redegør kort for fænomenet ”long term potentiation” (LTP) og den funktionelle betydning af LTP.

Answer 44

LTP er en fænomen der menes at være grund for læring og hukommelse. Det er en synaptisk plasticitet. Det er glutamat der er transmitteren og AMPA og NMDA receptorerne er vigtige herfor. • Glutamat sætter sig på AMPA, der formidles et fast EPSP • Glutamat sætter sig også på NMDA, denne er dog lukket af magnesium som først frigives ved en lille depolarisering. Heldigvis er depolariseringen sket ved aktivering af AMPA. Det kunne også være andet end AMPA, det er bare en eller anden depolarisering der skal ske. • Der medieres nu calcium-influx gennem NMDA, cellen depolariseres yderlige, samtidig bruges calcium også som second messenger. • Der aktivers diverse kinaser, proteiner dannes eks. Receptorer. Eks. Opformeres AMPA- receptoren ved LTP. Der ses efter LTP en øget tæthed og tykkelse af spinae, større tæthed på postsynapsen (PSD), flere AMPA-receptorer etc. Det sker på baggrund af en højfrekvent fyring. I hippocampus hvor hukommelse er vigtig, der kan man hæmme indlæring og hukommelse ved at hæmme NMDA. Det er pyramidecellerne i CA1 der undergår synaptiske ændringer. Ved lavfrekvent stimuli får vi det modsatte, nemlig Long term depression (LTD).