Capítulo 136 - Distúrbios dos Plasmócitos Flashcards
Quais as 4 neoplasias monoclonais com origem num progenitor comum da linhagem B?
1) Mieloma múltiplo
2) Macroglobulinémia Waldenstrom
3) Amiloidose primária
4) Doença das cadeias pesadas
Qual a percentagem de gamapatias bi ou triclonais?
1%
O que são isótipos, alótipos e idiótipos?
Carcateristicas dos linfócitos B
MM - Idiotices de cada um!
Que processo está alterado nos distúrbios dos plasmócitos?
Há perda de controle di processo de maturação de plasmócitos secretore de anticorpos especificos.
Quais as técnicas fundamentais para o diagnóstico?
- Electroforese - quantitativa (método mais prático para seguimento do doente)
- Imunoelectroforese - qualitativa (confirma a componente M - pico monoclonal na região gama)
Que importância tem o valor do componente M?
É um bom marcador da carga tumoral e auxiliar na gestão terapêutica, MAS NÃO é especifico para rastrear doentes assintomáticos.
Qual a % de plasmocitomas ósseos solitários e extramedulares que têm componente M?
1/3
Qual a % de doentes com MM cuja componente M só tem cadeias leves?
20%
Qual a frequência da cadeia pesada de acordo com as concentrações séricas?
IgG > IgA> IgD
MM - GADO
Quais os possíveis ddx que também podem apresentar piscos monoclonais na electroforese de proteínas?
1) Neoplasias linfoides: LLC e Linfoma células B e T
2) Neoplasias não Linfoides - LMC e cancro da mama e colon
3) Não neoplásicos - cirrose, sarcoidose, parasitoses
4) Auto-imunes - AR, MG e doença das crioaglutininas
5) Doenças cutâneas - liquen mixedematoso e Xantogranuoma necrobiótico (10% progressão para Mieloma!)
Em que % dos doentes com neuropatia sensiromotora se evidencia pico monoclonal?
5%
O componente M pode aparecer em que regiões?
Gama e menos frequentemente B2 ou a2.
As cadeias leves são secretadas em excesso relativo face às pesadas mas < 10 mg/dia?
SIM
Qual a etiologia do Mieloma Multiplo?
- Não é conhecida!
- Não foi identificada nenhuma via molecular patogénica comum
- O evento neoplásico no MM pode envolver células mais precoces na diferenciação das cel B que os plasmócitos.
Factores associados a aumento da frequência do Mieloma Multiplo?
1) Radiação nuclear
2) Profissões de maior risco - lavrador, madeireiro e couro
3) Genética - Hiperploidia e transloações e delecções com 13 ou 14; anomalias no switch - IMPORTÂNCIA PROGNÓSTICA
3) Citocina inflamatórias - IL-6
4) Mutações no N-ras, K-ras e B-raf ocorrem em mais de 40% dos doentes
Existem critérios morfológicos para a distinção de plasmócitos benignos e malignos?
Não, excepto em alguns casos
Qual o fenotipo carcateristico do MM?
Idoso (média 70 anos, raro< 40 anos), 40 anos e NEGRO>europeu>asia
A prevalência é diferente mas as caracteristicas, resposta ao tratamento e prognóstico são iguais em todos o mundo?
SIMM
Quais as 3 vias importantes na patogenese do MM?
1) Raf/Ras - Crescimento
2) PI3-k/Akt - Resistência a fármacos
3) PKC - Migração
Em que locais se dá a expansão clonal das células neoplásicas?
- Ossos e MO
- Raramente afecta o baço, nódulos linfáticos e tecido linfoide intestinal
Quais as manifestações clinicas caracteristicas do MM?
1) Dor óssea +++ 70% = à idade do diagnóstico
2) Infecções Bacterianas ++
3) Insuficiência Renal
4) Alterações Hematológicas
5) Sintomas neurológicos
MM - Old CRAB
Pode manifestar-se como EMERGÊNCIA MÈDICA
Quais as caracteristicas da dor óssea no Mieloma Multiplo?
- Precipitada pelo movimento
- costas e costelas +++
- Lesões liticas»fraturas patológicas
- Expansão tumoral com formação de massas +++ crânio, claviculas e esterno
Quais os factores ósseos aumentados no MM?
- Osteoclastos: IL-1, Linfotoxina, VEGF, RANK, MIP 1a, TNF
- Aumento do Ca2+
Qual a utilidade da cintigrafia óssea na identificação das lesões ósseas no MM?
Pouca, menor que o RX, porque raramente há formação de novo osso.
As infecções recorrentes são sintoma de apresentação em que % de doentes?
25%
Que % de doentes vai apresnetar infecção grave durante a evolução da doença?
> 75%
Quais os agentes mais frequentes na infecção do MM?
MM=PP(peunomia e pielonefrite) por SS(Sterptocoocus peumoniae e Staphilococcus aureaus) e EE(KlEbsiella pneumoniae e E. coli)
Quais as causas da susceptibilidade a infecções no MM?
- Estado de imunodeficiência por: hipogamaglobulinémia difusa, diminuição da migração dos granulócitos e iatrogenia medicamentosa - dexametasona - baterias e fungos e por bortezomib - herpes virus
O catabolismo das IgG tem relação directa com a sua concentração sérica?
SIM
Qual a % de doentes com MM que tem IR?
25%
Qual a % de doentes com MM que tem alguma patologia renal?
50%
Qual a causa mais comum de insuficiência renal no doentes com MM?
Aumento do Ca2+
Quais as causas de insuficiência renal no MM?
1) Hipercalcémia
2) Depósitos glomerulares de amiloide
3) Hiperuricemia
4) Infecções recorrentes
5) Iatrogenia: AINES, contraste iodado e bifosfonatos
6) Infiltração renal por células mieloma
7) Lesão tubular pela excreção de cadeias leves (quase quase sempre presente!)
Qual a evolução da insuficiência renal no MM?
1- Síndrome de Fanconi (manifestação inicial)
2 - Lesão tubular (directa pelo efeito tóxico das cadeias leves - quase SEMPRE presente!!!e indirecta pelo aumento da lisozima))
3 - Proteinuria selectiva sem hipertensão (++cadeias leves)
4 - Proteinuria não selectiva
5 - lesão glomerural
Com diminuição do gap anionico visto componente M ser catião e provocar retenção de cloro e pseudohiponatremia
O que é o Síndrome de Fanconi?
- Hiperfosfaturia
- Hiperuricosuria
- Hiperglicosuria
- Hiperaminoaciduria
- ATR proximal (tipo 2) - incapacidade de absorver HCO3-
Os doentes com MM são susceptiveis a desenvolver IRA quando desdidratados?
SIM!
Qual a % de doentes com MM que apresenta Anemia Normocitica Normocrómica?
80%
Quais as causas de anemia no MM?
1) Substituição da medula óssea por células tumorais
2) Inibição hematopoiese
por fatores sintetizados pelas células tumorais
3) Diminuição da EPO
4) Hemólise
5) Terapeutica
Pode também estar presente anemia megaloblástica nos doentes com MM?
SIM - por deficiência de ácido fólico e vitamina B12
Para além da anemia que outra alterações hematológicas podem estar presentes no MM?
1) Granulocitopénia e trombocitopénia muito raro
2) Anomalias da coagulação - TVP e Fenómeno de Raynaud - crioglobulinémia
Quais os sintomas neurológicos caracteristicos do MM?
1) Hipercalcémia - letargia, fraqueza, depressão e confusão
2) Hiperviscosidade - cefaleias, cansaço, alterações visuais, retinopatia, dispneia, ataxia, vertigem sonolência e coma
3) Lesões ósseas - compressão medular, dor radicular e incontinência esfincteriana
4) Infiltração dos nervos periféricos por amiloide - sindorme do canal cárpico e mono/Polineuropatia sensorial++++/motora e por IgM (efeito adverso da talidomida e bortezomib) - anti-MAG 50% das neuropatias
Qual a frequência da linfadenopatia e esplenomegalia?
RARAS
Qual a triade clássica para o diagnóstico do MM?
- Plasmócitos medula >10% (CD138+ e podem ser produzidoas CL, K ou L)
- Lesões orgão alvo
- Componente M soro/urina
Qual a evolução natural em perfis de doença?
1º MGUS ( monoclonal gammopathy of undetermined significance)
2º Mieloma indolente - componente M soro >30 g/dl e plamócitos na MO > 10%
3º Mieloma Múltiplo - COM lesão orgão alvo e COM necessidade de tratamento
Quais as lesões de orgão alvo presnetes no MM?
1 - Hipercalcémia > 0,25 mmol/L acima do normal
2 - Insuficiência renal crt> 173 mmol/L
3 - Anemia: Hb 2g/dl abaixo do normal
4 - Lesões ósseas
5 - Hiperviscosidade sintomática
6 - amiloidose
7 Infecções recorrentes - >2 episódios em 12 meses
Qual a % de pessoas >50 anos que tem MGUS?
1%
Qual a % de pessoas >75 anos que tem MGUS?
10%
Qual a % de MGUs que evoluem para MM?
1%/ano
TODOS os doentes com MM tiveram MGUS?
SIMM
O que têm o Plasmocitoma solitário do osso e o plasmocitoma extra-medular em comum?
- Componente M<30%
- Jovens
- Sobreviência >10 anos
- Sem plasmocitose medular
- Sem lesão de orgão alvo
- Boa resposta à RT local
Quais as diferenças entre o plasmocitoma solitário do osso e o plasmocitoma extra-medular?
O primeiro recorre e evolui para MM e o segundo raramente evolui!
Quais as aletrações analiticas e imagiológicas caracteristicas do MM?
- Aumento da VS, cálcio, ureia, creatinina, ácido úrico, B2 microglobulina
- Anemia
- Leucemia de plasmócitos >2000 IgE>IgDraro - 1%
- FA está normal porque não há actividade osteoblástica
- Urina de 24 horas - proteinuria de bence-jones - Disptick não detecta!
- Rx torax e ossos - lesões osteoliticas e osteopénia difusa
- RMN - sensivel para documentar a extensão da infiltração da mo e compressão medular ou radicular
Qual a particularidade da imunoelectroforese?
É especialmente sensível para identificar baixas concentrações do componente M (que não seriam detectadas pela electroforese).
Qual a percentagem de doentes que não tem componente M identificável?
1%
Mieloma por cadeias pesadas IgD pode apresentar-se como mieloma por cadeias leves?
SIMM
Entre as subclasses de IgG, a IgG3 é a que tem maior tendência para formar agregados dependentes de concentração (hiperviscosidade) e temperatura (aglutininas a frio)?
SIMM
Cadeia lambda está associada a menor sobrevivência que cadeia K?
SIMM
Como é feito o estadiamento do mieloma Multiplo?
Estadiamento clinico e laboratorial - B2 microglobulina e ISS
Qual o papel da B2 microglobulina no estadiamento do MM?
É o marcador de sobrevivência mais poderoso e pode ser utilizado para estadiamento.
< 0,004g/L - sobrevivência até 43 meses
> 0,004 g/L - sobrevivência média de 12 meses
Em que se baseia o international Stagign System para o MM?
Pior prognóstico B2 microglobulina elevada e albumina baixa!
Quais as alterações genéticas que predispoêm a pior prognóstico no MM?
1) Presença e número de anormalidades citogenéticas
2) Hipodiploidia
3) Deleção de 17p
4) Translocação (4;14), t (14; 16), t (14,20) - MM mais de 14 excepto o 4
Quais os parametros clinicos/analiticos que predispoem a pior prognostico no MM?
1) Leucemia de Plasmócitos
2) Doença extra-medular
3) Nivel de LDH elevado
4) Alto nivel de divisão
5) Performance status
Qual o tratamento do MGUS?
- Não tratar!
- Seguir anualmente
- Tratar se causar polineuropatia
Qual o tratamento do mieloma indolente (10%)?
- Tratar só quando sintomático
- Lenalidomida e dexametsona podem prevenir a progressão
Qual o tratamento do plasmocitoma solitário do osso e plasmocitoma extra-medular?
- Radioterapia local (40 Gy)
- Plasmocitoma solitário do osso responde bem a terapêutic sistémica quando recorre!!
Quais as duas estratégias terapeuticas do MM?
- Terapeutica sistémica (controla a progressão do mieloma)
- Terapêutica de suporte (sintomática)
Como se subdivide a terapêutica sistémica?
- Doentes sem comorbilidades e mais jovens - QT de alta dose + transplante
- Doentes > 70 anos e doenças cardiopulmonares e comorbilidade - não candidato a transplante
O Melfalano é terapêutica de indução mas…
deve evitar-se nos esquemas de indução em candidatos a transplante visto danificar as stem cells.
Em que consiste a QT de alta dose no tx de indução do MM?
- Indução - Dexa + novos - Lenalidomida + Bortezomib + Dexa têm melhor perfil de toxicidade e melhor eficácia 30% em remissão completa. - 100% de resposta.
- A QT de indução deve ser continuada até citorredução máxima!
Quais os tipos de transplant e caracteristicas?
- Autólogo ++++ - RC 25-40% e uso de melfalano apresenta altas taxas de resposta com aumento da sobrevivência.
- Alogénico - 40% Mortalidade associada ao tto
- Alogénico não ablativo - ainda em estudo
- Poucos ou nenhuns doentes são curados!
Como é feita a indução em doentes não candidatos a transplante?
- Melfalano
- Melfalano + Bortezomib (30% de reposta)
Como é feita a tx de consolidação e manutenção?
- Lenalidomida - prolonga remissões
- Se citogenética de alto risco - combinação lenalidomida + bortezomib
Como é feita a monitorização da resposta ao tx?
- 1º sintomas
- 2º Componente M (depende da taxa de eliminação do tumor e do catabolismo das imunoglobulinas).
Apesar dos pacientes poderam não atingir RC…
as respostas clinicas podem ser duradouras.
Qual o tratamento do Mieloma recorrente?
- Lenalidomida/Bortezomib + Dexa - 10-15% resposta completa
- Carfilzomib e Pomalidomida eficazes no MM refratario ou recaida incluindo refractariadade à lenalidomida e bortezomib.
Como é feita a tx de suporte?
- Hipercalcémia - Bifosfonatos
- LRA - hidratação e bortezomib pode ajudar; tratar ITU´s
- Hiperviscosidade - Plasmaferese
- Anemia - EPO e hematinicos (ferro, ac folico e B12)
- Infecções - Administração profilática de y-globulina IV se infecções graves recorrentes
- Sintomas neurológicos - RT e corticoterapia e cx se necessário
- Lesões ósseas - analgésicos e QT e rT localizada, vertebroplastia se necessário
Está indicado a vacinação dos doentes com MM?
SIM, mas vacinas antipnumocócicas e polissacardicas podem não deflagarar resposta humoral por estado de imunodeficiência.
Qual o prognóstico dos doentes com MM?
SBV 7-8 anos e mais jovens mais de 10 anos
Quais as causas de morte MAJOR do MM?
- Mieloma pogressivo
- IR
- Sépsis
- Mielodisplasia relacionada com a terapia
25% das causas de morte são por…
- EAM
- DPOC
- Diabetes
- AVC
1/4 por 4 doenças
dependem mais da idade do doente do que do estadio do tumor
Quais as preocupações ao tomar Bortezomib e Lenalidomida para o tx do MM?
- Bortezomib - profilaxia H Zoster e 1/semana e sc pela neuropatia
- Lenalidomida - profilaxia do TVP para os doentes elevado risco e colheita de células estaminais
O que é a macroglobulinémia de Wasdenstrom?
- Disturbios dos plasmócitos carcaetrizado por célula B linfoplasmocitoide produtora de IgM (diferença para MM que produz outras Igs e são plasmócitos), mais comum nos homens 64 anos.
Qual a manifestação major da MW?
- S. Hiperviscosidade +++
- Sintomas neurológicos
- Fraqueza e Infecções
- Esplenomegalia, Hepatomegalia e linfadenomegalia
Quais as diferenças em termos de Manifestações clinicas entre a MW e o MM?
MW não tem lesões ósseas, hipercalcémia ou doença renal!
Qual a mutação somática presente em 90% dos doentes com MW e no MGUS de IgM?
MYD88
Os doentes com MW podem desenvolver neuropatia periférica?
SIM, antes do aparecimento da neoplasia - 50% são positivos para anti-MAG
Quais as caracetristicas laboratoriais da MW?
- Linfócitos malignos circulantes
- Componente M>30 g/L (IgM)
- Só 20% excreta cadeias leves
- 80% dos casos são do tipo k - Menos lesão renal!!
- MO >10% decélulas linfoplasmociticas
- Anemia normo normo
- Combs positivo frequentemente
- Associado a crioglobulinas puras 10% - Fenómeno de Raynaud
Qual o prognóstico da MW?
Sobrevida média de 50 meses.
Alto risco - idosos, homens, sintomáticos e citopénias.
Qual o tratamento da MW?
Se sintomas!
- Hiperviscosidade - Plasmaferese - 80% da IgM é intravascular
- QT - com bortezomib e lenalidomida, evitar Rituximab isolado!
O que é o sindrome de POEMS?
- P olineuropatia
- O rganomegalia - 2/3 hepato e 1/3 esplenomegalia
- E ndocrinopatia - 1/3 D2
- M ieloma
- S kin (alterações cutâneas) - hiperpigmentação, hiper!
Podem não estar todos presentes! - Outros - Trombocitose (IL-6 aumentada)
Em que doenças há aumento da IL-6?
- MM
- POEMS
- D. Castleman
Quais são as doenças das cadeias pesadas?
- Neoplasias linfoplasmocitárias raras e o quadro clinico varia com o isótipo da cadeia pesada envolvida
1) Gama - D. Franklim - edema do palato, AR e rapidamente progressiva morrem de infecção
2) Alfa - D. Seligmann - relacionada com o linfoma do mediterraneo - QT+AB> a só QT; Doença imunoproliferativa do intestino delgado
3) Mu - VACuolos nos linfócitos malignos e excreção urinária de cadeias leves k - em raros doentes com LLC tx igual
