Capítulo 127 - Hemoglobinopatias

Question 1

Em que consistem as hemoglobinopatias?

Answer 1

Doenças hereditárias que atingem a estrutura. função e produção de hemoglobina. Apresentam-se como:

• Anemia hemolitica
• Eritrocitose
• Cianose
• Complicações vasooclusivas

Question 2

Que tipos de hemoglobinas existem?

Answer 2

• Hemoglobina embrionária (aparece às 6 semanas de gestação - Hb Portland e Hb Gower I e II)
• HbF (É predominante durante toda a gestação, mais entre as 10-11 semanas até as 38 semanas, e tem maior afinidade para o O2) a2y2
  (Factor de transcrição Bcl11a fundamental nesta regulação) + estdios de stress eritrocitário profundo fazem aumentar os valores de HbF = hidroxiureia
• HbA (a hemoglobina que predomina na forma adulta- a2b2)
• HbA2 (hemoglobina minor no adulto - a2,e2)

Question 3

Características da Hb: Quantas cadeias de Hb tem? Quantos grupos heme? Quantas moléculas de O2 são tranportadas?

Answer 3

Cada hemoglonina é constituida por um tetramero de cadeias de globina. Cada cadeia de globina apresenta uma unidade heme. Cada unidade heme apresenta um anel de protoporfina e um atomo ferro ferroso (2+) que se liga a uma molécula de O2. Assim cada molécula de Hb consegue transportar até 4 moléculas de O2.
O tetramero é altamente soluvel, mas as globinas sozinhas não, pelo que precepitam causando dano celular e levando a apoptose.

Question 4

Quais as principais caracteristicas da hHb que se encontram alteradas nas hemoglobinopatias?

Answer 4

A solubilidade e a ligação reversivel ao oxigénio.

Question 5

O que acontece à Hb em situações de baixa tensão de oxigénio?

Answer 5

O tetramero de hemoglobina encontra-se totalmente desoxigenado.

Question 6

A afiinidade para o oxigénio é modulada por vários fatores. Quais são e qual o mais importante?

Answer 6

• pH (factor modulador mais importante - efeito de Bohr - capacidade da Hb entregar mais O2 aos tecidos na presença de baixo pH. Acidose - diminui afinidade mais libertado.. Alcalose - aumenta afinidade menos libertado)
• 2,3-BPG (molécula que quando presente diminui a afinidade para o O2, portanto maior libertação para os tecidos)
• Tº - diminuida faz aumentar a afinidade e menos libertado nos tecidos. Aumentada faz diminuir afinidade e mais O2 libertado nos tecidos.

Question 7

Quais os cromossomas da globina a e b?

Answer 7

globulina a 16 e globulina b 11

Question 8

Como é feita a classificação das hemoglobinopatias?

Answer 8

5 classes major

• Hemoglobinopatias - qualidade… estruturais (polimerização anormal (HbS), alteração da afinidade pelo O2, Hb que oxidam rapidamente (Hb instáveis e HbM)
• Talassémias - quantidade… (a, b, outras defeito na biossintese das cadeias de globina)
• Variantes estruturais da Talassémia - Hbpatia estrutural+talassémia (HbE, Hb Lepore e Hb constant spring)
• Persistência hereditária de HbF
• Hemoglobinopatias adquiridas (Aumento da HbF por stress eritrocitário e talassémia a(HbH) na doença mieloproliferativa (eritroleucemia)/ Metemoglobinémia adquirida (carboxiemoglobina e Sulfaemoglobina)

Question 9

As talassémias são as doenças genéticas mais comuns no mundo.

Answer 9

V

Question 10

A doença das células falciformes é a hemoglobinopatia estrutural mais comum.

Answer 10

V

Question 11

Qual o tipo de hereditariadade das Hbpatias?

Answer 11

Autossómica co-dominante

Question 12

Em que idade se manifestam as alterações da cadeia a e b?

Answer 12

a - durante toda a gestção e b - após o nascimento (3-9 meses). Assim a prevenção do switch HbF-HbA seria uma terapêutica efectiva para as talassémias b.

Question 13

Qual o exame de primeira linha na detecção de Hbpatias?

Answer 13

Electroforese das hemoglobinas (pH 8,6 e pH 6,1).

Hbpatias electroforeticamente silenciosas realizar espectroscopia de massa.

Question 14

Quais as associações entre exames diagnósticos e Hbpatias?

Answer 14

• Ensaios de Falciformização - Anemia das Células Falciformes
• Precipitação em Isopropanolol ou mais de 50ºC - Hemoglobinas instáveis
• Quantificação da P50 - variantes de baixa e alta afinidade para o O2
• Determinação da % de carboxi e metemoglobinas - hemoglobinas adquiridas

Question 15

Qual a causa genética da doença das células falciformes?

Answer 15

Uma mutação no gene B-globina que causa uma mutação no sexto aminoácido, alterando-o de ácido glutaminico para valina. Produzindo assim, a caracteristica HbS (endurecimento da membrana, aumento da viscosidade e desidratação eclular por perda de potássio e entrada de cálcio).

Question 16

Qual a variabilidade das Hbpatias drepanociticas?

Answer 16

Muito variável, dependendo não só de polimorfismos mas também de co-dominância com outros traços:

• Traço drepanocitico (herdada em heterozigotia) - sintomas raros + comum hematuria indolor ou isostenuria
• Anemia das células falciformes (Hb 7-10 - anemia hemolitica com Htc 15-30% e reticulose significativa e 100% de HbS)
• S/B talassémia - melhoria sintomática; crises vasooclusivas e crises de necrose ossea aseptica raras
• S/B+ talassémia
• Hemoglobina S/C - 50%/50%

Question 17

Qual a manifestação clínica mais comum da anemia falciforme?

Answer 17

As crises dolorosas consequência de processos vasoclusivos são a MC mais comum e caracterizam-se por dor aguda, sinais inflamatórios, febre, taquicardia e ansiedade. Em qualquer parte do corpo e dura entre algumas horas até 2 semanas.

Question 18

Como estão os níveis de granulócitos?

Answer 18

Estão geralmente aumentados.

Question 19

Crises repetidas que necessitam de hospitalização (+3 por ano) correlcionam-se com uma diminuição da sobrevida na vida adulta. Sugerindo que estes episodios se correlacionam com a acumulação de lesão de orgão crónica.

Answer 19

V

Question 20

Quais são os fatores provocativos das crises dolorosas?

Answer 20

• Infecção
• Febre
• Exercicio em excesso
• Ansiedade
• Alterações abruptas na Tº
• Hipoxia
• Corantes hipertónicos

Question 21

A função esplénica dura quanto tempo?

Answer 21

18-36 meses de vida. Após este acontecimento a susceptibilidade a infecções é maior, nomeadamente a pneumococcos.

Question 22

O priaprismo é uma complicação frequente nos homens, e a impotência permanente é uma consequência frequente.

Answer 22

V

Question 23

O que é o sindrome torácico agudo?

Answer 23

É uma manifestação clinica carcaterizada por toracalgia, taquipneia, febre, tosse e dessaturação. Episódios repetidos correlcionam-se com uma diminuição da sobrevida.

Question 24

Quais os fatores associados a um aumento da mortalidade e diminuição da sobrevida nos doentes com ACF?

Answer 24

• 3 crises dolorosas por ano que requiram internamento
• neutrofilia crónica
• História de sequestração esplénica
• Síndorme na mão-pé (dactilias)
• Segundo episódio de sindrome torácico agudo

Question 25

Que medidas de prevenção podem ser usadas na ACF?

Answer 25

• Consultas regulares de oftalmologia para identificar sinais de retinopatia
• Profilaxia antibiótica para os doentes sem baço e em procedimentos invasivos
• Hidratação oral vigorosa em períodos de maior stress, exercicio fisico, infecção ou exposição a alterações abruptas da temperatura.
• Vacinação anti-pneumococica e Haemophilous influenza nos primeiros anos de vida, antes da esplenectomia visto serem menos eficazes neste contexto

Question 26

Qual a abordagem de uma crise dolorosa?

Answer 26

Muitas das crises podem ser abordadas em casa com hidratação oral e analgesia duram em média 1-7 dias:

• hidratação vigorosa
• analgesia com AINES ou Morfina (internamento)
• Oxigénio suplementar
• Transfusões NÃO diminuem a duração das crises!

Question 27

Qual a abordagem de uma crise torácica aguda?

Answer 27

É uma emergência médica!

• Hidratação, mas cuidado com o edema pulmonar
• Oxigénio suplementar
• Transfusão para manter o Htc >30% e emergente em situações com SaO2 <90%.

Question 28

Qual o avanço mais significativo no tratamento da ACF?

Answer 28

Introdução da hidroxiureua
- deve ser considerada perante doentes com mais de 3 crises dolorsas a necessitar de hospitalização e crises torácicas agudas repetidas.
- Aumento da HbF em poucos meses
(5-azacytidina foi o primeiro agente descoberto com aumento da HbF)

Question 29

O transplante de medula óssea está recomendado?

Answer 29

O transplante pode ser a cura, mas é apenas eficaz e seguro em crianças.
Carcateristicas prognósticas que justifiquem o transplante são: crises repetidas muito cedo, neutrofilia elevada, desenvolvimento do sindrome mão-pé.
Doentes com risco aumentado para AVC por intermédio do doppler podem iniciar transfusões profiláticas que reducem de forma comprovada o risco de avc nestes doentes.

Question 30

Qual o papel da transfusão na doença cerebro-vascular na ACF?

Answer 30

Doentes com risco aumentado para AVC por intermédio do doppler podem iniciar transfusões profiláticas que reducem de forma comprovada o risco neste doentes.
Crianças com HC de AVC devem manter-se num programa vigoroso de transfusão durante 3-5 anos no minimo.

Question 31

O que são Hemoglobinas instáveis? E o que são corpos de Heinz?

Answer 31

São hemoglobinas que sofreram uma substituição de amino-ácidos que diminuem a sua solubilidade e aumentam a oxidação, e que acabam por precipitar formando corpos de inclusão (corpos de Heinz prejudiciais à membrana dos eritrócitos.
- Hb Philly - altera os segmentos helicoidais
- Hb Genova
- Hb Koln
As formas heterozigóticas são sintomáticas, tendendo a ser B-globina variantes dado que mutações esporádicas num dos 4 a-alelos origina apenas 20-30% de hemoglobina anormal.

Question 32

Quais as manifestações clínicas da presença de Hb instáveis?

Answer 32

• Anemia hemolitica não-imune de severidade variável
• Úlceras nas pernas
• Ictericia
• Esplenomegalia (esplenectomia antes dos 3 anos está associada a aumento de defice imunitário, deverá ser atrasada o mais possível)
• Litiase vesical prematura devido ao aumento de bilirrubina

Question 33

Como é feito o diagnóstico de Hb instáveis?

Answer 33

Os dois melhores testes são o preparado de Corpos de Heinz e e teste de estabilidade por temperatura ou com isopropanol.
- Elecroforese normal NÃO exclui este diagnóstico.

Question 34

Quais os fatores que agravam a precipitação de hemoglobinas instáveis?

Answer 34

• Stress oxidativo
• Infecção
• Farmacos anti-maláricos

Question 35

O que são as hemoglobinas com afinidade aumentada para o O2?

Answer 35

Hb Yakima, que aumenta a ligação ao O2, mas diminui a sua libertação. Assim há estimulação da produção de eritrócitos e eritrocitose - Hct 60-65% com aumento da vsicosidade sanguinea e sintomas de cefaleia, sonolência e tonturas.

Question 36

Qual o diagnóstico e tratamento de Hb afinidade aumentada para o O2?

Answer 36

O diagnóstico é feito pela medição do P50, em que neste caso haverá uma diminuição do mesmo, com mudança da curva para a esquerda. Ddgx - tabagismo e exposição ao monoxido de carbono.
- Tratamento: Podem beneficiar de flebotomias.

Question 37

O que são as hemoglobinas com afinifade diminuida para o O2? Qual o diagnóstico e tratamento?

Answer 37

Hb Kansas, diminui a ligação aumenta a libertação. Mantêm a hemostase com valores de hematocrito diminuidas (pseudoanemia). A dessaturação da hHb capilar pode ser suficiente para a uma aparente cianose. O teste do P50 aumentado confirma o diagnóstico, não havendo tratamento.

Question 38

O que são as Metemoglobinemias? Como se classificam?

Answer 38

São originadas pela oxidação das unidades heme, que voltão ao estado ferrico (2+), causando uma coloração acastanhada que lembra a cianose. Tem uma afinidade tão grande pelo oxigénio que virtualmente nenhum oxigénio é libertado.

• Metemoglobinemia congénita - HbM Iwata, com mutações que estabilizam o ferro na sua forma férrica ou que impedem a redução de metemoglobina para hemoglobina (metemoglobina redutase)
• Metemoglobinémia adquirida - causada por toxinas derivadas dos nitratos

Question 39

Como se faz o diagnóstico e tratamento das metemoglobinemias?

Answer 39

O diagnóstico é feito pela aparência acastanhada e pelo estudo da metemoglobina.
Para niveis >15% aparecem sintomas de isquemia cerebral e >60% é fatal.
O tratamento deve ser feito com azul de metileno ou ácido ascórbico.

Question 40

Qual a morfologia tipica da anemia nas talassémias?

Answer 40

Anemia hipocrómica e microcitica.

Question 41

Quais as mutações mais frequentes nas talassémias?

Answer 41

Mutações que afectam o splicing do percursor de mRNA ou que interrompem prematuramente a tradução de mRNA.

Question 42

A gravidade da clínica é muito varíavel. Assim podemos classificar as talassémias B em que tipos?

Answer 42

• Major, Intermedia (homozigóticos) - anemia profunda que leva a uma hiperplasia eritroide com a presença de eritropoise extramedular no figado e baço com hepatoesplenomegalia. Expansão medular óssea marcada com a caracetristica cara de esquilo devido à hiperplasia da MO maxilar e frontal.
• Minor e traço taçassémico (heterozigóticos) assintomáticos

Question 43

Quaal o mecanismo fisiopatológico e manifestações clinicas da B-talassémia major e intermédia?

Answer 43

1- Diminuição da B-Globina; 2- Acumulação de globina a insolúvel; 3- Formação de corpúsculos de inclusão tóxicos; 4 - Destruição de eritroblastos na medula (eritropoiese ineficaz); 5 - Diminuição dos eritrócitos que ainda saem da MO (anemia hemolitica grave)
MC
- fraturas patológicas dos ossos longos
- Hepatoesplenomegalia
- Úlceras das pernas
- Litiase Vesicular
- Insuficência Cardíaca Congestiva 
- A utilização dos recursos calóricos para a eritropoise leva a uma disfunção endocrina e metabólica e maior susceptibilidade a infecções.

Question 44

Qual a abrodagem diagnóstica e terapêutica das B- talassémias?

Answer 44

• b-Talassémia major e intermedia
  1) O diagnóstico é feito pela suspeita de anemia severa hemolitica e presença de elevados niveis de HbF e HbA2.
  2) O tratamento é feito por intermédio de transfusões de forma a manter o Htc 27-30% e suprimir a eritropoiese. Esplenectomia pode ser necessária (Vtransfusão >50%). Suplementação com ácido fólico e vacinação prévia à esplenectomia. A diferença entre a major e a intermédia é que na intermédia os doentes podem sobreviver sem transfusões enquanto que na major precisam de suporte transfusional intensico crónico.

b-talassémia minor (traço talassémico) -

1) diagnóstico por uma hipocromia e microcitose acentuadas, com target cells, esfregaço de sangue semelhante a anemia ferropénica. VGM >75 e Htc 30-33%, com um aumento ligeiro da HbA2.
2) Tratamento com suplementação de ferro empiricamente, mais acentuada na gravidez e na hemorragia crónica.

Question 45

Que fatores podem ser responsáveis pela gravidade varíavel?

Answer 45

1 - tipo de mutação (defeito de sintese + grave ou leve)
2- grau de persistência da HbF
3- Co-herança de traço-talassémico a (se globina a diminuida, menor gravidade)
4- PEAH (polimorfismos)

Question 46

Quais os sindromes a talassémicos possíveis?

Answer 46

Talassémias a mais comuns nos asiáticos

1) Traço talassémico a-2/Talassémia silenciosa 1/4 locci 75% HbA - assintomáticos + comum
2) Traço talassémico a-1/ Talassémia minor 2/4 locci 50% HbA (assemelha-se à talassémia B-minor, mas difere desta por ter parâmetros laboratoriais HbF e HbA2 normais) + comum
3) Doença da HbH/Talassémia intermédia 3/4 locci 25% HbA (assemelha-se à talassémia B- intermédia, mas a HbH tem um comportamento de Hb instável); pode ser adquirida nas mielodisplasias e eritroleucemia
4) Hidropsia fetal 474 locci e 0% HbA - Hb Barts com grande afinidade para o O2, levando a asfixia tecidual, hidropsia fetal e morte in utero.

Question 47

Quais as manifestações clínicas da talassémia intermédia/doença da HbH?

Answer 47

• Anemia hemolitica severa a moderada
• Eritropoiese moderadamente ineficaz
• Sobrevivência até os 50 anos sem trabsfusões é comum
• Drogas oxidativas devem ser evitadas (anti-malários, bisto tratar-se de uma Hb que se comporta como instável e portanto a sua precipitação é agravada por infecção e farmacos que aumentam os stress oxidativo)
• Esplenectomia pode estar recomendada
• Excesso de ferro fatal pode acontecer em anemias mais severas

Question 48

Como se pode fazer a prevenção de talassémias?

Answer 48

Diagnóstico Pre-natal (amniocentese ou biópsia das vilosidades coriónicas)

Question 49

Quais são as variantes estruturais talassémicas?

Answer 49

Anomalia estrutural + quantidade
1) Hb Lepore (Hb a2 e ob2) + comum no mediterrâneo; fenótipo semelhante à b- talassémia, excepto pela presença de 2-20% de HbLepore. Mutação no crossover que origina fusão do gene o e b. Fenotipo talassémia b (podem apresentar talassémia b major!)

2) HbE - mais comum no Camboja, Tailandia e Vietnam e Califórnia. Mutação na B-globina com substituição no codão 26 de uma glu para Lys. Assim em 50% dos casos a Hb não é traduzida e nos restante 50% é produzida HbE. Heterozigóticos e homozigóticos assintomáticos (Homo anemia mais acentuada) - despistar interações talassémia B-HbE

Question 50

Qual o fenótipo da doença hereditária de persistência de HbF?

Answer 50

Nenhum, não há efeito deletério aparente, mesmo quando toda a Hb é Fetal. A reversão para HbF é potencialmente curativa da anemia das células falciformes e da talassémia b.

Question 51

Quais são as hemoglobinopatias adquiridas?

Answer 51

1) Carboxiemoglobina (+ em fumadores - policitémia secundária) e sulfenoglobina -
2) Metemoglobina
3) S. Mielodisplásicos, Eritroleucemia e Dist. Mielopoliferativos

Question 52

Quais os possíveis efeitos adversos das transfusões sanguíneas?

Answer 52

1) Transmissão de infecções
2) Aloimunizações
3) Reacções febris
4) sobrecarga de ferro (hemossiderose transfusional) - 1 unidade de CE tem 250-300 mg ferro - acima de 100 unidades há usualmente desenvolvimento de Hemossiderose (MC - disfunção endócrina diabetes e atraso na puberdade; Cirrose; miocardiopatia (sobrevida 1 ano) .

Question 53

Como evitar/atrasar a sobrecarga de ferro nas transfusões?

Answer 53

Através de quelantes de ferro:
- Deferoxamina (EV)
- Deferasirox (oral)
A quelação de ferro não evita a deteorização irreversivel de orgãos-alvo, e só se for iniciada antes dos 5-8 anos é que tem uma vantagem na sobrevida dos donetes com b-talassémia major.

Question 54

Qual o papel do Transplante de Medula Óssea nas Hbpatias?

Answer 54

Possível na talassémia b major e na drepanocitose, com taxas curativas de 80-90% e mortalidade de 10%.

Question 55

Nas hbpatias qual o risco de uma intercorrência infecciosa/inflamatória aguda?

Answer 55

Crises de hipoplasia ou aplasia medular - transitórias e auto-limitadas regredindo espintaneamente em 1-2 semanas
- Agentes mais comuns: Parvovirus B19, mais em crianças (não recidivam) - transfusão se anemia severa