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Hematologia > Capítulo 127 - Hemoglobinopatias > Flashcards

Capítulo 127 - Hemoglobinopatias Flashcards

1
Q

Em que consistem as hemoglobinopatias?

A

Doenças hereditárias que atingem a estrutura. função e produção de hemoglobina. Apresentam-se como:

  • Anemia hemolitica
  • Eritrocitose
  • Cianose
  • Complicações vasooclusivas
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Q

Que tipos de hemoglobinas existem?

A
  • Hemoglobina embrionária (aparece às 6 semanas de gestação - Hb Portland e Hb Gower I e II)
  • HbF (É predominante durante toda a gestação, mais entre as 10-11 semanas até as 38 semanas, e tem maior afinidade para o O2) a2y2
    (Factor de transcrição Bcl11a fundamental nesta regulação) + estdios de stress eritrocitário profundo fazem aumentar os valores de HbF = hidroxiureia
  • HbA (a hemoglobina que predomina na forma adulta- a2b2)
  • HbA2 (hemoglobina minor no adulto - a2,e2)
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3
Q

Características da Hb: Quantas cadeias de Hb tem? Quantos grupos heme? Quantas moléculas de O2 são tranportadas?

A

Cada hemoglonina é constituida por um tetramero de cadeias de globina. Cada cadeia de globina apresenta uma unidade heme. Cada unidade heme apresenta um anel de protoporfina e um atomo ferro ferroso (2+) que se liga a uma molécula de O2. Assim cada molécula de Hb consegue transportar até 4 moléculas de O2.
O tetramero é altamente soluvel, mas as globinas sozinhas não, pelo que precepitam causando dano celular e levando a apoptose.

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4
Q

Quais as principais caracteristicas da hHb que se encontram alteradas nas hemoglobinopatias?

A

A solubilidade e a ligação reversivel ao oxigénio.

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5
Q

O que acontece à Hb em situações de baixa tensão de oxigénio?

A

O tetramero de hemoglobina encontra-se totalmente desoxigenado.

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6
Q

A afiinidade para o oxigénio é modulada por vários fatores. Quais são e qual o mais importante?

A
  • pH (factor modulador mais importante - efeito de Bohr - capacidade da Hb entregar mais O2 aos tecidos na presença de baixo pH. Acidose - diminui afinidade mais libertado.. Alcalose - aumenta afinidade menos libertado)
  • 2,3-BPG (molécula que quando presente diminui a afinidade para o O2, portanto maior libertação para os tecidos)
  • Tº - diminuida faz aumentar a afinidade e menos libertado nos tecidos. Aumentada faz diminuir afinidade e mais O2 libertado nos tecidos.
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7
Q

Quais os cromossomas da globina a e b?

A

globulina a 16 e globulina b 11

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8
Q

Como é feita a classificação das hemoglobinopatias?

A

5 classes major

  • Hemoglobinopatias - qualidade… estruturais (polimerização anormal (HbS), alteração da afinidade pelo O2, Hb que oxidam rapidamente (Hb instáveis e HbM)
  • Talassémias - quantidade… (a, b, outras defeito na biossintese das cadeias de globina)
  • Variantes estruturais da Talassémia - Hbpatia estrutural+talassémia (HbE, Hb Lepore e Hb constant spring)
  • Persistência hereditária de HbF
  • Hemoglobinopatias adquiridas (Aumento da HbF por stress eritrocitário e talassémia a(HbH) na doença mieloproliferativa (eritroleucemia)/ Metemoglobinémia adquirida (carboxiemoglobina e Sulfaemoglobina)
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9
Q

As talassémias são as doenças genéticas mais comuns no mundo.

A

V

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10
Q

A doença das células falciformes é a hemoglobinopatia estrutural mais comum.

A

V

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11
Q

Qual o tipo de hereditariadade das Hbpatias?

A

Autossómica co-dominante

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12
Q

Em que idade se manifestam as alterações da cadeia a e b?

A

a - durante toda a gestção e b - após o nascimento (3-9 meses). Assim a prevenção do switch HbF-HbA seria uma terapêutica efectiva para as talassémias b.

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13
Q

Qual o exame de primeira linha na detecção de Hbpatias?

A

Electroforese das hemoglobinas (pH 8,6 e pH 6,1).

Hbpatias electroforeticamente silenciosas realizar espectroscopia de massa.

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14
Q

Quais as associações entre exames diagnósticos e Hbpatias?

A
  • Ensaios de Falciformização - Anemia das Células Falciformes
  • Precipitação em Isopropanolol ou mais de 50ºC - Hemoglobinas instáveis
  • Quantificação da P50 - variantes de baixa e alta afinidade para o O2
  • Determinação da % de carboxi e metemoglobinas - hemoglobinas adquiridas
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15
Q

Qual a causa genética da doença das células falciformes?

A

Uma mutação no gene B-globina que causa uma mutação no sexto aminoácido, alterando-o de ácido glutaminico para valina. Produzindo assim, a caracteristica HbS (endurecimento da membrana, aumento da viscosidade e desidratação eclular por perda de potássio e entrada de cálcio).

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16
Q

Qual a variabilidade das Hbpatias drepanociticas?

A

Muito variável, dependendo não só de polimorfismos mas também de co-dominância com outros traços:

  • Traço drepanocitico (herdada em heterozigotia) - sintomas raros + comum hematuria indolor ou isostenuria
  • Anemia das células falciformes (Hb 7-10 - anemia hemolitica com Htc 15-30% e reticulose significativa e 100% de HbS)
  • S/B talassémia - melhoria sintomática; crises vasooclusivas e crises de necrose ossea aseptica raras
  • S/B+ talassémia
  • Hemoglobina S/C - 50%/50%
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17
Q

Qual a manifestação clínica mais comum da anemia falciforme?

A

As crises dolorosas consequência de processos vasoclusivos são a MC mais comum e caracterizam-se por dor aguda, sinais inflamatórios, febre, taquicardia e ansiedade. Em qualquer parte do corpo e dura entre algumas horas até 2 semanas.

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18
Q

Como estão os níveis de granulócitos?

A

Estão geralmente aumentados.

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19
Q

Crises repetidas que necessitam de hospitalização (+3 por ano) correlcionam-se com uma diminuição da sobrevida na vida adulta. Sugerindo que estes episodios se correlacionam com a acumulação de lesão de orgão crónica.

A

V

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20
Q

Quais são os fatores provocativos das crises dolorosas?

A
  • Infecção
  • Febre
  • Exercicio em excesso
  • Ansiedade
  • Alterações abruptas na Tº
  • Hipoxia
  • Corantes hipertónicos
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21
Q

A função esplénica dura quanto tempo?

A

18-36 meses de vida. Após este acontecimento a susceptibilidade a infecções é maior, nomeadamente a pneumococcos.

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22
Q

O priaprismo é uma complicação frequente nos homens, e a impotência permanente é uma consequência frequente.

A

V

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23
Q

O que é o sindrome torácico agudo?

A

É uma manifestação clinica carcaterizada por toracalgia, taquipneia, febre, tosse e dessaturação. Episódios repetidos correlcionam-se com uma diminuição da sobrevida.

24
Q

Quais os fatores associados a um aumento da mortalidade e diminuição da sobrevida nos doentes com ACF?

A
  • 3 crises dolorosas por ano que requiram internamento
  • neutrofilia crónica
  • História de sequestração esplénica
  • Síndorme na mão-pé (dactilias)
  • Segundo episódio de sindrome torácico agudo
25
Que medidas de prevenção podem ser usadas na ACF?
- Consultas regulares de oftalmologia para identificar sinais de retinopatia - Profilaxia antibiótica para os doentes sem baço e em procedimentos invasivos - Hidratação oral vigorosa em períodos de maior stress, exercicio fisico, infecção ou exposição a alterações abruptas da temperatura. - Vacinação anti-pneumococica e Haemophilous influenza nos primeiros anos de vida, antes da esplenectomia visto serem menos eficazes neste contexto
26
Qual a abordagem de uma crise dolorosa?
Muitas das crises podem ser abordadas em casa com hidratação oral e analgesia duram em média 1-7 dias: - hidratação vigorosa - analgesia com AINES ou Morfina (internamento) - Oxigénio suplementar - Transfusões NÃO diminuem a duração das crises!
27
Qual a abordagem de uma crise torácica aguda?
É uma emergência médica! - Hidratação, mas cuidado com o edema pulmonar - Oxigénio suplementar - Transfusão para manter o Htc >30% e emergente em situações com SaO2 <90%.
28
Qual o avanço mais significativo no tratamento da ACF?
Introdução da hidroxiureua - deve ser considerada perante doentes com mais de 3 crises dolorsas a necessitar de hospitalização e crises torácicas agudas repetidas. - Aumento da HbF em poucos meses (5-azacytidina foi o primeiro agente descoberto com aumento da HbF)
29
O transplante de medula óssea está recomendado?
O transplante pode ser a cura, mas é apenas eficaz e seguro em crianças. Carcateristicas prognósticas que justifiquem o transplante são: crises repetidas muito cedo, neutrofilia elevada, desenvolvimento do sindrome mão-pé. Doentes com risco aumentado para AVC por intermédio do doppler podem iniciar transfusões profiláticas que reducem de forma comprovada o risco de avc nestes doentes.
30
Qual o papel da transfusão na doença cerebro-vascular na ACF?
Doentes com risco aumentado para AVC por intermédio do doppler podem iniciar transfusões profiláticas que reducem de forma comprovada o risco neste doentes. Crianças com HC de AVC devem manter-se num programa vigoroso de transfusão durante 3-5 anos no minimo.
31
O que são Hemoglobinas instáveis? E o que são corpos de Heinz?
São hemoglobinas que sofreram uma substituição de amino-ácidos que diminuem a sua solubilidade e aumentam a oxidação, e que acabam por precipitar formando corpos de inclusão (corpos de Heinz prejudiciais à membrana dos eritrócitos. - Hb Philly - altera os segmentos helicoidais - Hb Genova - Hb Koln As formas heterozigóticas são sintomáticas, tendendo a ser B-globina variantes dado que mutações esporádicas num dos 4 a-alelos origina apenas 20-30% de hemoglobina anormal.
32
Quais as manifestações clínicas da presença de Hb instáveis?
- Anemia hemolitica não-imune de severidade variável - Úlceras nas pernas - Ictericia - Esplenomegalia (esplenectomia antes dos 3 anos está associada a aumento de defice imunitário, deverá ser atrasada o mais possível) - Litiase vesical prematura devido ao aumento de bilirrubina
33
Como é feito o diagnóstico de Hb instáveis?
Os dois melhores testes são o preparado de Corpos de Heinz e e teste de estabilidade por temperatura ou com isopropanol. - Elecroforese normal NÃO exclui este diagnóstico.
34
Quais os fatores que agravam a precipitação de hemoglobinas instáveis?
- Stress oxidativo - Infecção - Farmacos anti-maláricos
35
O que são as hemoglobinas com afinidade aumentada para o O2?
Hb Yakima, que aumenta a ligação ao O2, mas diminui a sua libertação. Assim há estimulação da produção de eritrócitos e eritrocitose - Hct 60-65% com aumento da vsicosidade sanguinea e sintomas de cefaleia, sonolência e tonturas.
36
Qual o diagnóstico e tratamento de Hb afinidade aumentada para o O2?
O diagnóstico é feito pela medição do P50, em que neste caso haverá uma diminuição do mesmo, com mudança da curva para a esquerda. Ddgx - tabagismo e exposição ao monoxido de carbono. - Tratamento: Podem beneficiar de flebotomias.
37
O que são as hemoglobinas com afinifade diminuida para o O2? Qual o diagnóstico e tratamento?
Hb Kansas, diminui a ligação aumenta a libertação. Mantêm a hemostase com valores de hematocrito diminuidas (pseudoanemia). A dessaturação da hHb capilar pode ser suficiente para a uma aparente cianose. O teste do P50 aumentado confirma o diagnóstico, não havendo tratamento.
38
O que são as Metemoglobinemias? Como se classificam?
São originadas pela oxidação das unidades heme, que voltão ao estado ferrico (2+), causando uma coloração acastanhada que lembra a cianose. Tem uma afinidade tão grande pelo oxigénio que virtualmente nenhum oxigénio é libertado. - Metemoglobinemia congénita - HbM Iwata, com mutações que estabilizam o ferro na sua forma férrica ou que impedem a redução de metemoglobina para hemoglobina (metemoglobina redutase) - Metemoglobinémia adquirida - causada por toxinas derivadas dos nitratos
39
Como se faz o diagnóstico e tratamento das metemoglobinemias?
O diagnóstico é feito pela aparência acastanhada e pelo estudo da metemoglobina. Para niveis >15% aparecem sintomas de isquemia cerebral e >60% é fatal. O tratamento deve ser feito com azul de metileno ou ácido ascórbico.
40
Qual a morfologia tipica da anemia nas talassémias?
Anemia hipocrómica e microcitica.
41
Quais as mutações mais frequentes nas talassémias?
Mutações que afectam o splicing do percursor de mRNA ou que interrompem prematuramente a tradução de mRNA.
42
A gravidade da clínica é muito varíavel. Assim podemos classificar as talassémias B em que tipos?
- Major, Intermedia (homozigóticos) - anemia profunda que leva a uma hiperplasia eritroide com a presença de eritropoise extramedular no figado e baço com hepatoesplenomegalia. Expansão medular óssea marcada com a caracetristica cara de esquilo devido à hiperplasia da MO maxilar e frontal. - Minor e traço taçassémico (heterozigóticos) assintomáticos
43
Quaal o mecanismo fisiopatológico e manifestações clinicas da B-talassémia major e intermédia?
``` 1- Diminuição da B-Globina; 2- Acumulação de globina a insolúvel; 3- Formação de corpúsculos de inclusão tóxicos; 4 - Destruição de eritroblastos na medula (eritropoiese ineficaz); 5 - Diminuição dos eritrócitos que ainda saem da MO (anemia hemolitica grave) MC - fraturas patológicas dos ossos longos - Hepatoesplenomegalia - Úlceras das pernas - Litiase Vesicular - Insuficência Cardíaca Congestiva - A utilização dos recursos calóricos para a eritropoise leva a uma disfunção endocrina e metabólica e maior susceptibilidade a infecções. ```
44
Qual a abrodagem diagnóstica e terapêutica das B- talassémias?
- b-Talassémia major e intermedia 1) O diagnóstico é feito pela suspeita de anemia severa hemolitica e presença de elevados niveis de HbF e HbA2. 2) O tratamento é feito por intermédio de transfusões de forma a manter o Htc 27-30% e suprimir a eritropoiese. Esplenectomia pode ser necessária (Vtransfusão >50%). Suplementação com ácido fólico e vacinação prévia à esplenectomia. A diferença entre a major e a intermédia é que na intermédia os doentes podem sobreviver sem transfusões enquanto que na major precisam de suporte transfusional intensico crónico. b-talassémia minor (traço talassémico) - 1) diagnóstico por uma hipocromia e microcitose acentuadas, com target cells, esfregaço de sangue semelhante a anemia ferropénica. VGM >75 e Htc 30-33%, com um aumento ligeiro da HbA2. 2) Tratamento com suplementação de ferro empiricamente, mais acentuada na gravidez e na hemorragia crónica.
45
Que fatores podem ser responsáveis pela gravidade varíavel?
1 - tipo de mutação (defeito de sintese + grave ou leve) 2- grau de persistência da HbF 3- Co-herança de traço-talassémico a (se globina a diminuida, menor gravidade) 4- PEAH (polimorfismos)
46
Quais os sindromes a talassémicos possíveis?
Talassémias a mais comuns nos asiáticos 1) Traço talassémico a-2/Talassémia silenciosa 1/4 locci 75% HbA - assintomáticos + comum 2) Traço talassémico a-1/ Talassémia minor 2/4 locci 50% HbA (assemelha-se à talassémia B-minor, mas difere desta por ter parâmetros laboratoriais HbF e HbA2 normais) + comum 3) Doença da HbH/Talassémia intermédia 3/4 locci 25% HbA (assemelha-se à talassémia B- intermédia, mas a HbH tem um comportamento de Hb instável); pode ser adquirida nas mielodisplasias e eritroleucemia 4) Hidropsia fetal 474 locci e 0% HbA - Hb Barts com grande afinidade para o O2, levando a asfixia tecidual, hidropsia fetal e morte in utero.
47
Quais as manifestações clínicas da talassémia intermédia/doença da HbH?
- Anemia hemolitica severa a moderada - Eritropoiese moderadamente ineficaz - Sobrevivência até os 50 anos sem trabsfusões é comum - Drogas oxidativas devem ser evitadas (anti-malários, bisto tratar-se de uma Hb que se comporta como instável e portanto a sua precipitação é agravada por infecção e farmacos que aumentam os stress oxidativo) - Esplenectomia pode estar recomendada - Excesso de ferro fatal pode acontecer em anemias mais severas
48
Como se pode fazer a prevenção de talassémias?
Diagnóstico Pre-natal (amniocentese ou biópsia das vilosidades coriónicas)
49
Quais são as variantes estruturais talassémicas?
Anomalia estrutural + quantidade 1) Hb Lepore (Hb a2 e ob2) + comum no mediterrâneo; fenótipo semelhante à b- talassémia, excepto pela presença de 2-20% de HbLepore. Mutação no crossover que origina fusão do gene o e b. Fenotipo talassémia b (podem apresentar talassémia b major!) 2) HbE - mais comum no Camboja, Tailandia e Vietnam e Califórnia. Mutação na B-globina com substituição no codão 26 de uma glu para Lys. Assim em 50% dos casos a Hb não é traduzida e nos restante 50% é produzida HbE. Heterozigóticos e homozigóticos assintomáticos (Homo anemia mais acentuada) - despistar interações talassémia B-HbE
50
Qual o fenótipo da doença hereditária de persistência de HbF?
Nenhum, não há efeito deletério aparente, mesmo quando toda a Hb é Fetal. A reversão para HbF é potencialmente curativa da anemia das células falciformes e da talassémia b.
51
Quais são as hemoglobinopatias adquiridas?
1) Carboxiemoglobina (+ em fumadores - policitémia secundária) e sulfenoglobina - 2) Metemoglobina 3) S. Mielodisplásicos, Eritroleucemia e Dist. Mielopoliferativos
52
Quais os possíveis efeitos adversos das transfusões sanguíneas?
1) Transmissão de infecções 2) Aloimunizações 3) Reacções febris 4) sobrecarga de ferro (hemossiderose transfusional) - 1 unidade de CE tem 250-300 mg ferro - acima de 100 unidades há usualmente desenvolvimento de Hemossiderose (MC - disfunção endócrina diabetes e atraso na puberdade; Cirrose; miocardiopatia (sobrevida 1 ano) .
53
Como evitar/atrasar a sobrecarga de ferro nas transfusões?
Através de quelantes de ferro: - Deferoxamina (EV) - Deferasirox (oral) A quelação de ferro não evita a deteorização irreversivel de orgãos-alvo, e só se for iniciada antes dos 5-8 anos é que tem uma vantagem na sobrevida dos donetes com b-talassémia major.
54
Qual o papel do Transplante de Medula Óssea nas Hbpatias?
Possível na talassémia b major e na drepanocitose, com taxas curativas de 80-90% e mortalidade de 10%.
55
Nas hbpatias qual o risco de uma intercorrência infecciosa/inflamatória aguda?
Crises de hipoplasia ou aplasia medular - transitórias e auto-limitadas regredindo espintaneamente em 1-2 semanas - Agentes mais comuns: Parvovirus B19, mais em crianças (não recidivam) - transfusão se anemia severa

Hematologia (12 decks)

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