Capítulo 130 - Anemia Aplásica, Mielodisplasia e síndromes afins de insuficiência da Medula Óssea Flashcards
Quais as doenças que constituem o grupo de estados de falência da medula óssea?
- Anemia aplástica - Síndrome mielodisplásico - Aplasia eritroide pura - Mielotisis - Secundários a infecção, inflamação ou neoplasia - Os mecanismo imuno-mediados e instabilidade genómica predispoêm a uma transformação maligna.
Qual a característica mais comum dos síndromes de falência medular?
Pancitopenia (anemia, leucopénia e trombocitopénia)
O que é a anemia aplástica?
É uma pancitopénia com hipocelularidade medular. 1) Adquirida - Secundária a: - Radiação - Drogas - efeitos idiosincráticos (AINES, Sulfnamidas, Anti-tiroideus e Psicotrópicos) - Virus - Hepatite seronegativa, EBV, Parvovirus B19 e HIV - Doenças imunes - Doença do Excerto vs Hospedeiro pós trasnfusão - causa de morte!; Fasceite Eosinofilica; Hipoimunoglobulinémia; Timoma; LES - Gravidez - muito rara, resove com o parto/interrupção - HPN - Metade dos doentes com AA têm, à apresentação, clones destas células (citometria de fluxo) 2) Herdada - Anemia de Fanconi - Disqueratose congénita - S. Shwachman-Diamond
Quais os diagnósticos de pancitopenia de acordo com a celularidade da medula?
Medula Hipocelular - AA adquirida, AA constitucional Medula Celular - Mielodisplasia, HPN, Mielofibrose e Mielotisis e secundária a doenças sistémicas (LES, défice de B12, alcool, tuberculose e sarcoidose)
Qual a frequência da AA entre sexos e idades?
- Igual entre sexos - Bimodal - pico nos jovens+++ e idosos
Qual a etiologia da maior parte dos casos de AA?
Idiopática
Qual a relação da radiação com a AA?
- A aplasia da M.O. é uma sequela aguda importante da radiação - Dose de radiação »» taxa e grau de declínio hematológico - Efeitos tardios - MD e Leucemia (AA não!)
Qual a relação entre o benzeno e a AAA?
- Causa comprovada de A.A. e Leucemia Aguda
Qual a relação entre os quimioterápicos e a AAA?
Vários agentes de QT »» supressão da medula óssea dose-dependente em todos os indivíduos (toxicidade directa)
Qual a relação entre a infecção e a AAA?
- Hepatite seronegativa é a causa mais comum causados 5% dos casos de AA - pancitopénia muito grave + jovens, 1 a 2 meses após hepatite (Crianças com insuficiência hepática fulminante pós-hepatite seronegativa »»↑↑ taxa de A.A.) - EBV (mononucleose) raro - Parvovirus B19 - Associa-se a Aplasia Eritróide Pura e a crises transitórias de aplasia nas A.H.
O que é a anemia de Fanconi?
É uma doença Autossómica Recessiva (16 defeitos genéticos) tipo A + comum mutação no gene FANCA.
Quais as características clínicas da anemia de Fanconi?
1) Anomalias Congénitas - Baixa estatura - Anomalias do polegar, rádio e trato genito-urinário - Manchas café com leite 2) Pancitopénia progressiva 3) Risco de neoplasias
O que é a Disqueratose congénita?
- Mutações nos genes do complexo de reaparção dos telomeros (ligada ao X - DK1 e AD - comum TERC e TERT) - Anemia aplásica na infância
O que é a Síndrome de Shwachman-Diamond?
- Mutação heterozigótica no gene SBDS e afecta função do estroma da MO - Neutropénia precoce - Insuficência Pancreática e má absorção
Quais as caracetristica da MO na Anemia aplástica?
- Substituição por tecido adiposo (células constituem <25% do espaço medular) - casos graves 100% de gordura! - Diminuição dos precursores hematopoiéticos (CD34+) e dos megacariócitos - Compartimento de células estaminais < 1% do normal - doença grave CELULARIDADE TEM CORRELAÇÃO IMPERFEITA COM GRAVIDADE
Como se encontram os telomeros na AA?
Diminuidos - Telómeros também podem encurtar em situações de A.A. adquirida, pela ↑↑ proliferação celular
Qual o papel do sistema imunológico na AA?
O sistema imunológico desempanha um papel importante na anemia aplásica. Th1»FAS»Apoptose - Aumento das células citotóxicas
AA é rara apesar de exposições comuns a alguns desencadeantes, portanto…
Tem determinação genética e está relacionada com polimorfismos (HLA, Citocinas e reguladores das células T).
Quais as manifestações clínicas da AA?
- Inicio abrupto ou insidioso - Sintomas frequentes de anemia - Infecção como sintoma inicial é rara! - Restrição de sintomas ao sistema hematológico (senão procurar outra etiologia)
Qual o sintoma inicial mais comum na AA?
Hemorragia - Hemorragia maciça é rara, mesmo com trombocitopénia!
História Familiar de doença hematológica, fibrose pulmonar, fibrose hepática ou cabelo grisalho em idade precoce sugere?
Síndromes constitucionais como as telomeropatias.
Ao exame físico o que é observado na AA?
1) Petéquias e equimoses - TIPICAS - não desaparece à digitopressão!! 2) Palidez caracteristica 3) A linfadenopatia e esplenomegalia são altamente atipicas!
Como se caracteriza o exame laboratorial do sangue na AA?
- Eritrócitos grandes e escassez de plaquetas e granulócitos - VGM aumentado - Reticulócitos dminuidos - Linfócitos normais ou diminuidos
Quais as alterações do sangue não sugestivas de AA?
- Formas mieloides imaturas - Leucemia ou MD - Eritrócitos nucleados - fibrose medular ou invasão tumoral - Plaquetas dismórficas - destruição periférica ou MD
Outros exames laboratoriais para diagnosticar AA?
- Estudos cromossómicos de células da MO - tipico da MD são negativos na AA tipica - RM - avaliar gordura vertebral
Como se faz o diagnóstico de AA?
- Pancitopénia + Medula óssea hipocelular e adiposa - BIOPSIA MO É INDESTINGUIVÉL ENTRE AA CONSTITUCIONAL E ADQUIRIDA - AA VS MD HIPOCELULAR (anomalias morofológicas e alterações citogenéticas tipicas)
Qual o prognóstico da AA?
- Historia natural - rápida deteriorização e morte. - O PRINCIPAL DETERMINANTE É A CONTAGEM HEMATOLÓGICA - Doença grave - Neutrófilos < 500; Plaquetas <20000; Indice reticulocitario corrigido <1% - + linfocitos poderão ser melhores preditores de resposta à terapeutica e desfecho a longo prazo
Qual a relação das características da doença com o seu tratamento?
Crianças e jovens adultos - transplante Idosos - ATG+ Ciclosporina Neutropénia grave - Tranplante Complicações/Insucesso da imunossupressão - Transplante Sobrevida global é semelhante!
Tratamento AA com transplante qual a sobrevida?
90% - Devem ser evitadas transfusões de familiares antes do transplante - Se for usada radiação pré -transplante há maior risco de complicações tardias - neoplasias
Tratamento AA com imunossupressão. Qual e qual a recuperação hematológica?
- ATG (EA - Doença do soro - Metilpresdnisolona) +Ciclosporina (EA nefrotoxicidade, hipertensão e infecções oportunistas) - Recuperação hematológica em 60-70% melhor em crianças
Tratamento da AA com imunossupressão - Resposta hematológica robusta e precoce correlaciona-se com maior sobrevida a longo prazo?
SIM
Qual o grau de recidiva com Imunossupressão na AA?
Frequente! - Habitualmente após suspensão da ciclosporina (maioria responde à re-instituição da imunosupressão) - 15% desenvolvem MD e alguns progridem para Leucemia!
Quais as outras terapêuticas para a AA?
- Androgénios - eficácia não comprovada e usados na doença grave a moderada em que a imunossupressão não foi eficaz - Fatores de Crescimento Hematopoiético - não estão recomendados como terapêutica inicial da AA grave -
Qual a terapêutica de suporte na AA?
- Inefcções com neutropenia grave - AB empirica parentérica - Ceftazidima; Aminoglicosideo + Cefalosporina + Penincilina; Contaminação de cateteres Vancomicina - Febre persistente - Infecção fúngica - anti-fungicos - Tranfusões de granulócitos (refratárias) - Pancitopénia - Tranfusão de eritrócitos Z7 g/dl e <9 se patologia cardiaca + quelantes de ferro após 50ª transfusão; - Tranfusão de plaquetas - >10000 e supressão de menstruação
Que farmacos estão proibidos na anemia aplástica com trombocitopenia?
Aspirina e Aines
Estão os glicocorticoides em doses baixas recomendados no tratamento de suporte da AA?
NÃO e o ácido aminocaproico não melhora a hemorragia das mucosas
Quais as formas restritas de insuficiência medular?
- Aplasia Eritroide Pura - Amegacariocitose - Agranulocitose + frenquente, mais comum em mulheres idosas e associada a farmacos PROGRESSÃO PARA PANCITOPÉNIA E LEUCEMIA É INCOMUM!
Qual a tríade de Aplasia Eritroide Pura?
1) Anemia 2) Baixa contagem de reticulócitos 3) Ausência/diminuição de Precursores eritroides na MO
Qual a classificação da Aplasia Eritroide Pura?
1) Auto-Limitada - transitória na criança e pelo parvovirus B19 2) AE Fetal - hidropsia fetal não imune (infecção in utero parvovirus B19) 3) AE hereditária - Anemia de Diamond-Blackfan com resposta a corticoide 4) AE adquirida (inibição mediada por linfócitos T) - Timoma (minoria) - Neoplasias linfoides - Fármacos (recação ideosincratica) - EPO - Virus (Parvovirus B19 e hepatite, EBV) - Doença do tecido conjuntivo 5) Idiopática
Relação entre a infecção por Parvovirus B19 e AE adquirida?
Em imunodeficientes origina infecção crónica e persistente que é causa importante e tratável de AEP. - Tropismo para percursores eritroides - antigénio P com lesões na pele e queixas articulares - MO : Pronormoblatos gigantes - Diagnóstico: detecção de DNA viral
Qual o tratamento da AEP?
- Sobrevida longa com terapêutica de suporte - Timoma - excisão, mas a anemia pode não melhorar necessariamente - B19 persistente - Ig EV com resposta em quase todos os doentes! - Idiopáticas - maioria responde à imunossupressão com pulso de glicocorticoides - Csa, ATG, Azatioprina e ciclofosfamida
Tratamento AEP - Presença de colónias eritróides na M.O. é preditiva de resposta à Imunossupressão?
SIM!
O que são os síndromes mielodisplásicos?
Grupo heterogénio de doenças caracetrizadas por citopénias (++ anemia, frequentemente com trombocitopénia e neutropénia), medula dismórfica e frequentemente celular e elevado risco de transformação maligna.
Qual a classificação actual das MD?
1) Anemia refratária - 10-20% 2) Neutropénia Refratária 3) Trombocitopénia refratária 4) Anemia Refratária com Sideroblastos em Anel - >15% dos percursores eritroides são sideroblastos em anel - sobrevida anos 5) Citopénias Refratárias com displasia multilinhagem - 30% displasia multilinhagem + sideroblastos em anel 6) Anemia Refractária com Excesso de Blastos tipo 1 (AREB-1) - 40% 7) Anemia Refractária com Excesso de Blastos tipo 2 (AREB-2) - bastonetes de AUER - sobrevida alguns meses 8) SMD associado a Del(5q) isolada - incomum e com megacariócitos hipolobulados - sobrevida anos 9) SMD da Infância (inclui Citopénia refractária da Infância – transitória?) - MO geralmente hipocelular 10) SMD não classificável
Qual a faixa etária e sexo característica da MD?
Idoso homem (>70 anos) Taxas têm aumentado com o envelhecimento da população. RARA em crianças - provável doença genética subjacente
Está a MD iatrogénica relacionada com a idade?
NÃO
Qual a relação da MD e o ambiente?
Exposição ambiental a Radiação e Benzeno
Qual a relação entre a terapêutica de cancro e a MD?
Toxicidade tardia - Radioterapia + alquilantes - 5a 7 anos - Radioterapia + Inibidores da DNA topoisomerase - 2 anos
A MD pose evoluir a partir de outras doenças hematológicas. Quais?
AA adquirida e anemia de Fanconi
Qual a percentagem de doentes com MD que tem anomalias citogenéticas?
50%
Qual o tipo de mutação mais frequente nas MD?
Aneuploidia
O tipo e número de anomalias citogenéticas correlaciona-se fortemente com a probabilidade de transformação leucémica e com a sobrevida.
SIM
MD - Relação das mutações com patologias especificas?
SF3B1 (splicing DNA) - Anemia sideroblástica
MD - Relação das mutações com anomalias citogenéticas?
TP53 - alterações citogenéticas complexas TET2 - citogenética normal
MD - relação das mutações com prognóstico?
Spliceossoma - Bom prognóstico EZH2, TP53, RUNX1, ASXL1 - Mau prognóstico
MD - Relação das mutações com a Fisiopatologia?
Del 5q - Del 5q »»perda heterozigótica de prot. Ribossómica »» eritropoiese deficiente (mesmo gene alterado no S. Diamond-Blackfan)
Como se carcateriza o quadro clínico de um doente com MD?
- Anemia domina o quadro inicialmente - Febre e perda de peso NAO - sugerem Mieloproliferativa - 20% apresentam esplenomegalia - Lesões cutâneas são raras - Sindromes auto-imunes não são raros
Qual a % de doentes assintomáticos aquando do diagnóstico de MD?
50%
Nos doentes jovens com suspeita de MD quais as anomalias físicas que nos fazem suspeitar de outras doenças?
- Baixa estatura e alterações nos polegares - Anemia de Fanconi - Cabelo grisalho - telomeropatias - Verrugas cutâneas - deficiência de GATA2
Quais as características do Hemograma de dum doente com MD?
1) Anemia (isolada ou bi+pancitopneia) 2) Macrocitose é frequente 3) Plaquetas grandes sem grânulos 4) Neutrófilos hipogranulados e hipossegmentados 5) Leucocitos N ou diminuidos 6) Pode existir população clonal de HPN
MD - Nº de mieloblastos circulantes correlaciona-se com os da MO.
SIM
Como se carateriza a MO de uma MD?
- Nenhuma caracterisica morfológica é distintiva - Normo ou hipercelular (20% é hipocelular - DD com AA) - Linhagem eritroide - megaloblastos - Linhagem granulócitica - hipogranulação e hiposegmentação - Linhagem megacariócitica - núcleos desorganizados
O prognóstico correlaciona-se fortemente com proporção de blastos da MO?
SIM
Qual o diagnóstico diferencial de MD?
1) Défice de Vitamina B12, ácido fólico e Vitamina B16 (prova com piridoxina) 2) Infecções virais e Fármacos - displasia transitória 3) Aplasia medular 4) Leucemia aguda - dd com AREB2
Qual o critério da OMS para LMA?
Presença de 20% de blastos na MO
Qual o prognóstico da MD iaterogénica?
Muito mau - LMA em poucos meses
Qual a causa mais frequente de morte?
- Complicações da pancitopénia e não por transformação leucémica - 1/3 acabam por falecer devido a outras patologias
Mesmo as MD de baixo risco têm morbilidade e mortalidade significativas.
SIM
O que é o international prognostic scoring system?
1) % de blastos na MO 2) Cariótipo - DEl 5q bom prognostico! 3) Nº de citopénias
Quais os fatores de mau prognóstico na MD?
1) Agravamento abrupto da pancitopénia 2) Novas anomalias cromossómicas 3) Aumento do nº de blastos 4) Fibrose da MO
Como é feito o tratamento da MD?
- Tranplante de MO - curativo 50% em 3 anos
- Refratária aos esquemas de QT - EA mielosupressão, frequentemente usados nos doentes de alto risco que não são candidatos a transplante:
1) Azacitidina - maioria dos doentes deixará de responder e desenvolverá citopénias recorrentes ou progredir para leucemia
2) Decitabina - contagens celulares - aumento das contagens celulares em 30-50% com duração de resposta durante 1 ano.
3) Lenalidomida - reversão da anemia da síndrome del 5q - melhoria após 3 meses
4) ATG + Ciclosporina
5) Ac anti-CD52 (alentuzumab) - doentes + jovens e scores mais favoráveis
6) Fatores de crescimento - maior beneficio nas pancitopenias menos graves. EPO parece aumentar a sobrevida.
7) Tratamento de suporte - semelhante à AA
O que são anemias mielotísicas?
- Fibrose da MO + Leucoeritroblastose (esfregaço diagnóstico + punção seca)
1) Doença Primária - Mielofibrose ou Metaplasia mieloide
2) Doença Secundária: Mielotisica ou Mielofibrose Secundária - reactiva (1-invasão por celulas tumorais : mama, pulmão, prostata e neuroblastoma; 2-Infecção-micobacterias e fungos e HIV; 3-Sarcoidose, D. Gaucher e Osteoporose congénita; 4- Radioterapia - efeito tardio)
3) Fibrose da MO associada a outros sindromes hematológicos - Leucemia mieloide crónica; Mieloma multiplo; linfomas; Leucemia de células pilosas.
Qual a fisiopatologia das anemias mielotisiscas?
1) Proliferação dos fibroblastos
2) Hematopoiese extra-medular - baço, figado e gânglios
3) Eritropoiese ineficaz - com pancitopénia
Anemia nomrocitica e normocrómica + dacriócitos, aumento da contagem de leucócitos (reação leucemoide) e abundância de plaquetas
Quais as diferenças entre a AA e a MD?
