Capítulo 133 - Leucemia Mieloide Crónica Flashcards
O que é a LMC?
Doença clonal das células-tronco hematopoiéticas.
Qual o gene e a translocação associados à LMC?
Gene BCR/ABL1 que tem como produto uma tirosina cinase constitutivamente ativa correspondendo à t(9;22) - braço Longo, 9»A e 22»B.
- Cromossoma Philadélfia
Qual o curso da doença sem tratamento?
- Fase crónica/indolente
- Fase acelerada
- Fase blástica
Há alguma prevalência em termos de sexo?
Homens
Há alguma prevalência em termos de idade?
- Idade média 55-65 anos
- incidência aumenta com a idade
- Incomum nas crianças 3% <20 anos
Qual a percentagem de leucemias a que correspondem as LMC?
15%
Incidência anual?
1,5/100.000 - incidência não mudou durante décadas.
Qual a mais prevalente LMA ou LMC?
LMA
Há associação familiar na LMC?
NÃO
Há associação com agentes alquilantes e/ou radiação?
NÃO
Há associação com exposição a benzeno, toxinas, fertilizantes, insecticidas ou vírus?
NÃO
Há associação com radiação ionizante?
SIM - Aumentou o risco de LMC com pico 5-10 anos após a exposição (dependente de dose e apenas em grandes doses de radiação).
Qual a % de doentes que apresentam a translocação 9;22 - Ph+?
> 90%
Quais as células afectadas?
Células hematopoiéticas: Mieloides, eritroides, megacariócitos e monócitos.
Qual a relação das oncoproteínas originadas e o seu prognóstico?
p190 - MAU (2/3 na LLA raramente na LCM)
p210 - + comum - Hematopoiese normal suprimida
MAS algumas células-tronco normais persistem.
p230 - BOM (curso indolente)
Quais as vias activadas pela BCR-ABL1?
- RAS
- MAP kinases
- STAT
- PI3k
- MYC
TKI´S LIGAM-SE AO DOMÍNIO CINASE DE BCR-ABL1 previnem a ativação de vias de transformação e inibem sinalização a montante.
A presença de BCR/ABL1 é suficiente para causar LMC?
NÃO
- Necessários eventos moleculares adicionais ou fraco reconhecimento imunológico - 25% adultos normais têm, 5% das crianças e 0% amostras do cordão umbilical
Do ponto de vista geneético como é definida a LMC?
LMC é definida pela presença de BCR/ABL1 num doente com neoplasia mieloproliferativa
Do ponto de vista fisiopatológico como se classifica a LMC?
1) Ph+, FISH e PCR+ para BCR/ABL1 - >90%
2) Ph-, FISH e PCR + para BCR/ABL1: Philadelphia VARIANT e Philadelphia MASKED
3) Morfologia atipica - LMC atipica ou Leucemia Mielomonocitica crónica: NÃO respondem aos TKI’s; Mau prognóstico (sobrevida média 2-3 anos); CSF3R e SETBP1 (ajudam a confirmar)
Como se dá a transição para fase acelerada ou blástica?
- Mecanismos não conhecido
Indicadores de evolução clonal: - Alterações moleculares - TP53; RB1; Runx1; p16
- Alterações Cromossómicas - Trissomia 8; Ph duplo; Isocromia 17; Del17p (p53); 20q-
- 5-10% Ph+
Qual o papel dos TKI na transição para fase acelerada?
Estabilizam o genoma das células da LMC e diminuem ainda mais a taxa de transformação em jovens. Quando ocorre é uma transformação linfoblástica súbita 1-2 anos de tx.
A Apresentação clínica difere entre os paises em desenvolvimento e desenvolvidos. Quais as diferenças?
- Países desenvolvidos - 50-60% doentes diagnosticados em exames sanguíneos com sintomas mínimos à apresentação. 10-20% LMC alto risco
- Países em desenvolvimento - maior carga de doença=apresentação pior com 30-60% LMC alto risco e possivelmente pior prognóstico com TKI
Em que fase se apresentam a maior parte dos doentes (90%)?
Fase crónica/indolente
Como se apresentam frequentemente os doentes?
ASSINTOMÁTICOS
Quais os sinais mais comuns à apresentação?
-Fadiga
-Mal-estar geral
-Perda de peso
-Saciedade precoce
-Dor ou massa no QSE
Manifestações da anemia e da esplenomegalia
Quais os sinais menos comuns à apresentação?
-Eventos Trombóticos
-Eventos Vasooclusivos (Priaprismo, EAM, TEV, AVC…)
- Diátese Hemorrágica
Por tombocitose e leucocitose intensas
Quais os sintomas que sugerem progressão para fase blástica?
- Febre não explicada
- Infeções
- Hemorragia
- Eventos trombóticos
- Fadiga severa
- Perda de peso significativa
- Dores ósseas e articulares
- Agravamento da anemia
- Leucocitose resistente ao tx
Qual o achado físico mais comum?
Esplenomegalia 20-70%
Achados menos comuns?
Hepatomegalia 10-20%
Linfadenopatias 5-10%
doença extramedular
Quais os achados hematológicos e medulares mais característicos?
- predomínio de neutrófilos e presença de formas em banda, mielócitos, metamielócitos, promielócitos e Blastos (geralmente <5%).
- ↑ Eosinófilos e/ou Basófilos»» Prurido, diarreia, rubor, úlceras GIs
- Trombocitose é comum
- Anemia 1/3 dos doentes
- Aumento da Vit B12, ácido úrico, LDH e Lisozima
- Diminuição da FA leucocitária
Na LMC não tratada, a LEUCOCITOSE (10-500x109/L) é COMUM?
SIM
Qual o significado da trombocitopenia?
RARA - Pior prognóstico!
Há aumento de que pârametros laboratoriais?
- Vitamina B12
- Ácido úrico
- LDH
- Lisozima
Há diminuição de que parâmetro?
FA leucocitária
Qual a relação da reticulina e do colagénio com a LMC?
- Linas há muitas, mas os génios são raros.
- Reticulina já não é um indicador de mau prognóstico!
Que técnicas são utilizadas para estimar carga de LMC?
Fish e PCR (risco de falsos negativos e falsos positivos)
- recomendada análise citogenética na altura do diagnóstico
O diagnóstico de LMC deve basear-se SEMPRE na análise da MO com citogenética de rotina.
SIM
Qual a % de doente que têm maior quantidade de blastos e basófilos na MO do que no sangue periférico?
10% - Mau prognóstico ou transformação blástica
Como se faz a monitorização dos doentes sob terapêutica com TKI´s?
- Análise citogenética, Fish e estudos moleculares
Como se carcacteriza a resposta citogénica completa?
- Única que se correlaciona com a sobrevida!
- Ph 0%; BCR-ABL <1%
Como se caracteriza a fase acelerada?
> 15% de blastos periféricos > 30% blastos + promielócitos perféricos > 20% basófilos periféricos - Evolução clonal citogenética - Trombocitopenia
Qual a sobrevida na fase acelerada?
- 75% a 8 anos na fase acelerada de novo
- 70% a 4 anos na fase acelerada que evolui da fase crónica
Como se caracteriza a fase blástica?
> 30% de blastos na MO ou sangue periférico
OU
Doença extramedular
Que tipo de linhagem caracteriza a fase blástica?
- Fase blástica mielóide - 60%
- Fase blástica linfoide - 25%
Como se caracteriza a fase blástica linfoide?
Linfoblastos expressam marcadores linfoides mas50-80% expressam marcadores mieloides (confusão diagnóstica - LMC Fase Blástica linfoide é altamente responsiva a QT anti-LLA + TKIs)
Prognóstico mudou com a introdução da tx TKIs?
SIM - sobrevivência a 10 anos 85% e taxa de mortalidade anual de 2% (50% das mortes causas extra LMC)
Relação da duração da terapêutica com TKIs e prognóstico?
- <2 anos - Raras transformações repentinas - 1-2% - transformação blástica linfoide
- 2-3 anos - incidência de transformação 6-8% com imatinib e 2-4% com nilotinib e dasatinib
TKIs continuo - tranformação da fase acelerada/blástica é RARA z1% ano
Resposta molecular major aumenta a sobrevida?
NÃO
Em suma, entre doentes com RESPOSTA CITOGENÉTICA COMPLETA, a sobrevida é semelhante, INDEPENDENTEMENTE de se ter atingido ou não a resposta molecular major.
SIM
- Não significa fracasso terapêutico
- Não implica alteração de TKI
- Não implica transplante alogénico
Quais os tratamentos utilizados no passado?
- Interferão alfa
- Hidroxiureia
- Bussulfano
- Leucaferese
Quais os inibidores da TK conhecidos?
- 5 selectivos e toma oral - Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib e Ponatinib
- Falência a mais de dois TKI - Omacetaxine (inibidor da sintese proteica - subcutâneo)
Qual a caracteristica única do Ponatinib?
único activo contra T315I - mutação no dominio cinase do ABL (resposta citogénicas completas 50-70%)
1ª linha terapêutica
Nilo Desagua no Mar - Nilotinib (NÃO na fase blástica), Dasatinib e Imatinib
TKIs de primeira geração, quais as percentagens?
Tudo acima dos 50%!
TKI´s 2ª geração, qual a evolução?
- Maiores níveis de resposta citogenética completa
-Maiores níveis de resposta molecular major
-Maiores níveis de BCR/ABL1 indetetáveis
-Menor % de transformação
NÃO tem beneficio na sobrevida - tx de salvação com outros TKI tem alta eficácia
Quais as % do tratamento de salvação?
- 70-80% sobrevida a 3-5 anos
- <5% mortalidade anual com TKIs
- 30-60% resposta citogenética completa
- 50-70% resposta citogenética completa com mutação T315I ponatinib
Quais os indicadores de falência de um TKI?
- Recidiva citogenética
- efeitos adversos inaceitáveis persistentes
Qual o principal objectivo terapêutico?
- Resposta citogenética completa aos 12 meses com Imatinib
- Resposta citogenética completa aos 3-6 meses com TKIs 2ª geração
Como se processa a primeira linha terapêutica com Imatinib?
Imatinib - Até resposta citogenética completa - monitorização apertada
- Após resposta citogenética completa - FISH e PCR 6/6 meses
- Se recidiva - análise de mutações 30-50% dos casos
Como se processa a primeira linha terapêutica com TKI 2ªG?
Se não for atingida resposta citogenética completa aos 3-6 meses sinal de pior sobrevida - mesmo assim 80-90% sobrevivem melhor que transplante.
Quais os efeitos adversos das TKIs?
- Maioria leves a moderados ( imatinib)
- 5-10% graves
Quais os efeitos adversos do Dasatinib?
- Derrame pleural(10-20%) e pericárdico (<5%) + Diminuição de Plaquetas (20-30%)
- QT longo
- HTPulmonar (>1-2%)
Quais os efeitos adversos do Nilotinib?
Perca do NILO - Pancreatite (Hiperglicemia e DM) e Prurido
- Hiperglicémia e DM (10-20%)
- Pancreatite
- Prurido
- Cefaleias
- Pancreatite (<5%)
- QT longo
- Eventos vasoespástico/vasooclusivos
Quais os efeitos adversos do Bosutinib?
Diarreia (50-70%) - Bosta
Quais os efeitos adversos do Ponatinib?
- Rash (10-15%)
- Pancreatite (5%) - aumento da amilase e lipase
- Eventos vasoespásticos/vasooclusivos (10-20%)
- HTA
Qual a % de dontes com falência renal após TKIs?
2-3% reverte com mudança de TKI
Qual a dose minima eficaz dos TKIs?
Imatinib - 300 mg/dia Dasatinib 20 mg/dia Nilotinib 200 mg/2xdia Bosutinib 200 mg/dia Ponatinib 15 mg/dia
Quando é que o transplante está indicado?
2/3ª linha - Evolução clonal, Mutações desfavoráveis e Sem resposta citogenética major/completa após 1 anos salvação com TKI.
- 40-50% de cura na 2º fase crónica (aumenta no inicio da fase crónica e diminui na fase acelerada e blástica)
Quando não está indicado transplante?
> 65-70 anos e alto risco mortalidade (duração da fase crónica; dados relacionado ou não-relacionado; Taxa de compatibilidade; regime de preparação).
Quais as complicações do transplante?
10-15% morrem nas duas primeiras décadas por complicações! - DEVH - Disfunção orgânica - Novas neoplasias - Risco mortalidade > que pop geral Infertilidade - Complicações imunológicas crónicas - Cataratas - Necrose anca
Qual a mortalidade inicial do translpante alogénico?
5-30%
Na fase blástica ou acelerada que evoluiu de crónica qual a tx a seguir?
Induzir remissão com QT+TKI depois TCTH o mais cedo possível
Qual a tx na fase acelerada de novo?
TKI longo prazo
Qual a tx na fase acelerada de novo?
TKI longo prazo com possibilidade de associar QT de baixa densidade
Qual o tratamento da LMC fase blástica linfoide?
- QT anti-LLA + TKI - resposta completas 60-70%
Qual o tratamento da LMC fase blástica NÃO linfoide?
QT anti-LMA + TKI - resposta completa 30-50% e sobrevida média 9-12 meses
Como deve ser feito o tratamento nas grávidas?
Parar TKIs!
