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Hematologia > Capítulo 133 - Leucemia Mieloide Crónica > Flashcards

Capítulo 133 - Leucemia Mieloide Crónica Flashcards

1
Q

O que é a LMC?

A

Doença clonal das células-tronco hematopoiéticas.

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Q

Qual o gene e a translocação associados à LMC?

A

Gene BCR/ABL1 que tem como produto uma tirosina cinase constitutivamente ativa correspondendo à t(9;22) - braço Longo, 9»A e 22»B.
- Cromossoma Philadélfia

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3
Q

Qual o curso da doença sem tratamento?

A
  • Fase crónica/indolente
  • Fase acelerada
  • Fase blástica
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4
Q

Há alguma prevalência em termos de sexo?

A

Homens

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5
Q

Há alguma prevalência em termos de idade?

A
  • Idade média 55-65 anos
  • incidência aumenta com a idade
  • Incomum nas crianças 3% <20 anos
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6
Q

Qual a percentagem de leucemias a que correspondem as LMC?

A

15%

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7
Q

Incidência anual?

A

1,5/100.000 - incidência não mudou durante décadas.

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8
Q

Qual a mais prevalente LMA ou LMC?

A

LMA

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9
Q

Há associação familiar na LMC?

A

NÃO

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10
Q

Há associação com agentes alquilantes e/ou radiação?

A

NÃO

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11
Q

Há associação com exposição a benzeno, toxinas, fertilizantes, insecticidas ou vírus?

A

NÃO

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12
Q

Há associação com radiação ionizante?

A

SIM - Aumentou o risco de LMC com pico 5-10 anos após a exposição (dependente de dose e apenas em grandes doses de radiação).

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13
Q

Qual a % de doentes que apresentam a translocação 9;22 - Ph+?

A

> 90%

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14
Q

Quais as células afectadas?

A

Células hematopoiéticas: Mieloides, eritroides, megacariócitos e monócitos.

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15
Q

Qual a relação das oncoproteínas originadas e o seu prognóstico?

A

p190 - MAU (2/3 na LLA raramente na LCM)
p210 - + comum - Hematopoiese normal suprimida
MAS algumas células-tronco normais persistem.
p230 - BOM (curso indolente)

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16
Q

Quais as vias activadas pela BCR-ABL1?

A
  • RAS
  • MAP kinases
  • STAT
  • PI3k
  • MYC
    TKI´S LIGAM-SE AO DOMÍNIO CINASE DE BCR-ABL1 previnem a ativação de vias de transformação e inibem sinalização a montante.
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17
Q

A presença de BCR/ABL1 é suficiente para causar LMC?

A

NÃO
- Necessários eventos moleculares adicionais ou fraco reconhecimento imunológico - 25% adultos normais têm, 5% das crianças e 0% amostras do cordão umbilical

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18
Q

Do ponto de vista geneético como é definida a LMC?

A

LMC é definida pela presença de BCR/ABL1 num doente com neoplasia mieloproliferativa

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19
Q

Do ponto de vista fisiopatológico como se classifica a LMC?

A

1) Ph+, FISH e PCR+ para BCR/ABL1 - >90%
2) Ph-, FISH e PCR + para BCR/ABL1: Philadelphia VARIANT e Philadelphia MASKED
3) Morfologia atipica - LMC atipica ou Leucemia Mielomonocitica crónica: NÃO respondem aos TKI’s; Mau prognóstico (sobrevida média 2-3 anos); CSF3R e SETBP1 (ajudam a confirmar)

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20
Q

Como se dá a transição para fase acelerada ou blástica?

A
  • Mecanismos não conhecido
    Indicadores de evolução clonal:
  • Alterações moleculares - TP53; RB1; Runx1; p16
  • Alterações Cromossómicas - Trissomia 8; Ph duplo; Isocromia 17; Del17p (p53); 20q-
  • 5-10% Ph+
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21
Q

Qual o papel dos TKI na transição para fase acelerada?

A

Estabilizam o genoma das células da LMC e diminuem ainda mais a taxa de transformação em jovens. Quando ocorre é uma transformação linfoblástica súbita 1-2 anos de tx.

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22
Q

A Apresentação clínica difere entre os paises em desenvolvimento e desenvolvidos. Quais as diferenças?

A
  • Países desenvolvidos - 50-60% doentes diagnosticados em exames sanguíneos com sintomas mínimos à apresentação. 10-20% LMC alto risco
  • Países em desenvolvimento - maior carga de doença=apresentação pior com 30-60% LMC alto risco e possivelmente pior prognóstico com TKI
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23
Q

Em que fase se apresentam a maior parte dos doentes (90%)?

A

Fase crónica/indolente

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24
Q

Como se apresentam frequentemente os doentes?

A

ASSINTOMÁTICOS

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25
Q

Quais os sinais mais comuns à apresentação?

A

-Fadiga
-Mal-estar geral
-Perda de peso
-Saciedade precoce
-Dor ou massa no QSE
Manifestações da anemia e da esplenomegalia

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26
Q

Quais os sinais menos comuns à apresentação?

A

-Eventos Trombóticos
-Eventos Vasooclusivos (Priaprismo, EAM, TEV, AVC…)
- Diátese Hemorrágica
Por tombocitose e leucocitose intensas

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27
Q

Quais os sintomas que sugerem progressão para fase blástica?

A
  • Febre não explicada
  • Infeções
  • Hemorragia
  • Eventos trombóticos
  • Fadiga severa
  • Perda de peso significativa
  • Dores ósseas e articulares
  • Agravamento da anemia
  • Leucocitose resistente ao tx
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28
Q

Qual o achado físico mais comum?

A

Esplenomegalia 20-70%

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29
Q

Achados menos comuns?

A

Hepatomegalia 10-20%
Linfadenopatias 5-10%
doença extramedular

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30
Q

Quais os achados hematológicos e medulares mais característicos?

A
  • predomínio de neutrófilos e presença de formas em banda, mielócitos, metamielócitos, promielócitos e Blastos (geralmente <5%).
  • ↑ Eosinófilos e/ou Basófilos»» Prurido, diarreia, rubor, úlceras GIs
  • Trombocitose é comum
  • Anemia 1/3 dos doentes
  • Aumento da Vit B12, ácido úrico, LDH e Lisozima
  • Diminuição da FA leucocitária
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31
Q

Na LMC não tratada, a LEUCOCITOSE (10-500x109/L) é COMUM?

A

SIM

32
Q

Qual o significado da trombocitopenia?

A

RARA - Pior prognóstico!

33
Q

Há aumento de que pârametros laboratoriais?

A
  • Vitamina B12
  • Ácido úrico
  • LDH
  • Lisozima
34
Q

Há diminuição de que parâmetro?

A

FA leucocitária

35
Q

Qual a relação da reticulina e do colagénio com a LMC?

A
  • Linas há muitas, mas os génios são raros.

- Reticulina já não é um indicador de mau prognóstico!

36
Q

Que técnicas são utilizadas para estimar carga de LMC?

A

Fish e PCR (risco de falsos negativos e falsos positivos)

- recomendada análise citogenética na altura do diagnóstico

37
Q

O diagnóstico de LMC deve basear-se SEMPRE na análise da MO com citogenética de rotina.

A

SIM

38
Q

Qual a % de doente que têm maior quantidade de blastos e basófilos na MO do que no sangue periférico?

A

10% - Mau prognóstico ou transformação blástica

39
Q

Como se faz a monitorização dos doentes sob terapêutica com TKI´s?

A
  • Análise citogenética, Fish e estudos moleculares
40
Q

Como se carcacteriza a resposta citogénica completa?

A
  • Única que se correlaciona com a sobrevida!

- Ph 0%; BCR-ABL <1%

41
Q

Como se caracteriza a fase acelerada?

A 
> 15% de blastos periféricos
> 30% blastos + promielócitos perféricos
> 20% basófilos periféricos
- Evolução clonal citogenética
- Trombocitopenia
42
Q

Qual a sobrevida na fase acelerada?

A
  • 75% a 8 anos na fase acelerada de novo

- 70% a 4 anos na fase acelerada que evolui da fase crónica

43
Q

Como se caracteriza a fase blástica?

A

> 30% de blastos na MO ou sangue periférico
OU
Doença extramedular

44
Q

Que tipo de linhagem caracteriza a fase blástica?

A
  • Fase blástica mielóide - 60%

- Fase blástica linfoide - 25%

45
Q

Como se caracteriza a fase blástica linfoide?

A

Linfoblastos expressam marcadores linfoides mas50-80% expressam marcadores mieloides (confusão diagnóstica - LMC Fase Blástica linfoide é altamente responsiva a QT anti-LLA + TKIs)

46
Q

Prognóstico mudou com a introdução da tx TKIs?

A

SIM - sobrevivência a 10 anos 85% e taxa de mortalidade anual de 2% (50% das mortes causas extra LMC)

47
Q

Relação da duração da terapêutica com TKIs e prognóstico?

A
  • <2 anos - Raras transformações repentinas - 1-2% - transformação blástica linfoide
  • 2-3 anos - incidência de transformação 6-8% com imatinib e 2-4% com nilotinib e dasatinib
    TKIs continuo - tranformação da fase acelerada/blástica é RARA z1% ano
48
Q

Resposta molecular major aumenta a sobrevida?

A

NÃO

49
Q

Em suma, entre doentes com RESPOSTA CITOGENÉTICA COMPLETA, a sobrevida é semelhante, INDEPENDENTEMENTE de se ter atingido ou não a resposta molecular major.

A

SIM

  • Não significa fracasso terapêutico
  • Não implica alteração de TKI
  • Não implica transplante alogénico
50
Q

Quais os tratamentos utilizados no passado?

A
  • Interferão alfa
  • Hidroxiureia
  • Bussulfano
  • Leucaferese
51
Q

Quais os inibidores da TK conhecidos?

A
  • 5 selectivos e toma oral - Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib e Ponatinib
  • Falência a mais de dois TKI - Omacetaxine (inibidor da sintese proteica - subcutâneo)
52
Q

Qual a caracteristica única do Ponatinib?

A

único activo contra T315I - mutação no dominio cinase do ABL (resposta citogénicas completas 50-70%)

53
Q

1ª linha terapêutica

A

Nilo Desagua no Mar - Nilotinib (NÃO na fase blástica), Dasatinib e Imatinib

54
Q

TKIs de primeira geração, quais as percentagens?

A

Tudo acima dos 50%!

55
Q

TKI´s 2ª geração, qual a evolução?

A
  • Maiores níveis de resposta citogenética completa
    -Maiores níveis de resposta molecular major
    -Maiores níveis de BCR/ABL1 indetetáveis
    -Menor % de transformação
    NÃO tem beneficio na sobrevida - tx de salvação com outros TKI tem alta eficácia
56
Q

Quais as % do tratamento de salvação?

A
  • 70-80% sobrevida a 3-5 anos
  • <5% mortalidade anual com TKIs
  • 30-60% resposta citogenética completa
  • 50-70% resposta citogenética completa com mutação T315I ponatinib
57
Q

Quais os indicadores de falência de um TKI?

A
  • Recidiva citogenética

- efeitos adversos inaceitáveis persistentes

58
Q

Qual o principal objectivo terapêutico?

A
  • Resposta citogenética completa aos 12 meses com Imatinib

- Resposta citogenética completa aos 3-6 meses com TKIs 2ª geração

59
Q

Como se processa a primeira linha terapêutica com Imatinib?

A

Imatinib - Até resposta citogenética completa - monitorização apertada

  • Após resposta citogenética completa - FISH e PCR 6/6 meses
  • Se recidiva - análise de mutações 30-50% dos casos
60
Q

Como se processa a primeira linha terapêutica com TKI 2ªG?

A

Se não for atingida resposta citogenética completa aos 3-6 meses sinal de pior sobrevida - mesmo assim 80-90% sobrevivem melhor que transplante.

61
Q

Quais os efeitos adversos das TKIs?

A
  • Maioria leves a moderados ( imatinib)

- 5-10% graves

62
Q

Quais os efeitos adversos do Dasatinib?

A
  • Derrame pleural(10-20%) e pericárdico (<5%) + Diminuição de Plaquetas (20-30%)
  • QT longo
  • HTPulmonar (>1-2%)
63
Q

Quais os efeitos adversos do Nilotinib?

A

Perca do NILO - Pancreatite (Hiperglicemia e DM) e Prurido

  • Hiperglicémia e DM (10-20%)
  • Pancreatite
  • Prurido
  • Cefaleias
  • Pancreatite (<5%)
  • QT longo
  • Eventos vasoespástico/vasooclusivos
64
Q

Quais os efeitos adversos do Bosutinib?

A

Diarreia (50-70%) - Bosta

65
Q

Quais os efeitos adversos do Ponatinib?

A
  • Rash (10-15%)
  • Pancreatite (5%) - aumento da amilase e lipase
  • Eventos vasoespásticos/vasooclusivos (10-20%)
  • HTA
66
Q

Qual a % de dontes com falência renal após TKIs?

A

2-3% reverte com mudança de TKI

67
Q

Qual a dose minima eficaz dos TKIs?

A 
Imatinib - 300 mg/dia
Dasatinib 20 mg/dia
Nilotinib 200 mg/2xdia
Bosutinib 200 mg/dia
Ponatinib 15 mg/dia
68
Q

Quando é que o transplante está indicado?

A

2/3ª linha - Evolução clonal, Mutações desfavoráveis e Sem resposta citogenética major/completa após 1 anos salvação com TKI.
- 40-50% de cura na 2º fase crónica (aumenta no inicio da fase crónica e diminui na fase acelerada e blástica)

69
Q

Quando não está indicado transplante?

A

> 65-70 anos e alto risco mortalidade (duração da fase crónica; dados relacionado ou não-relacionado; Taxa de compatibilidade; regime de preparação).

70
Q

Quais as complicações do transplante?

A 
10-15% morrem nas duas primeiras décadas por complicações!
- DEVH
- Disfunção orgânica
- Novas neoplasias
- Risco mortalidade > que pop geral
Infertilidade
- Complicações imunológicas crónicas
- Cataratas
- Necrose anca
71
Q

Qual a mortalidade inicial do translpante alogénico?

A

5-30%

72
Q

Na fase blástica ou acelerada que evoluiu de crónica qual a tx a seguir?

A

Induzir remissão com QT+TKI depois TCTH o mais cedo possível

73
Q

Qual a tx na fase acelerada de novo?

A

TKI longo prazo

74
Q

Qual a tx na fase acelerada de novo?

A

TKI longo prazo com possibilidade de associar QT de baixa densidade

75
Q

Qual o tratamento da LMC fase blástica linfoide?

A
  • QT anti-LLA + TKI - resposta completas 60-70%
76
Q

Qual o tratamento da LMC fase blástica NÃO linfoide?

A

QT anti-LMA + TKI - resposta completa 30-50% e sobrevida média 9-12 meses

77
Q

Como deve ser feito o tratamento nas grávidas?

A

Parar TKIs!

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