Capítulo 132 - Leucemia Mielóide Aguda Flashcards
Que linhagem mieloide está afectada na LM Aguda?
Mieloblasto e promielócito
Que linhagem está afectada na LM crónica?
Mielócito e metamielocito (neutrófilo e basófilo).
Qual as características de incidência da LMA?
Afecta mais homens que mulheres e a incidência aumenta com a idade.
Idade média de diagnóstico - 67 anos!
Nenhuma evidência directa sugere etiologia viral?
SIM
Quais as doenças hereditárias relacionadas com a LMA?
- Síndrome de down
- Anemia de Fanconi
- Síndrome de Kostmann
- Mutações do CCAAT/BEBPA, RUNX1 e TP53
Qual a relação da radiação com a LMA?
- radiação (bomba atómica) - pico de incidência 5-7 anos após exposição
- RT isolada - pouco risco - aumenta em individuos também expostos a agentes alquilantes
Qual a relação entre a exposição a quimicos e a LMA?
- Benzeno - a incidência correlaciona-se com a exposição cumulativa
- Tabaco
- Tintas
- Óxido de etileno
- Hebicidas
- Pesticidas
Qual a relação entre farmácos e a LMA?
1) Agentes alquilantes - 4-6 anos após a exposição, alterações nos cromossomas 5-7
2) Inibidores da topoisomerase II - 1-3 após a exposição cromossoma 11-32
3) outros - cloranfenicol, fenilbutazona
Quais as translocações definidoras de LMA, mesmo com <20% de blastos?
T(8;21)
inv(16)
T(16;16)
T(15;17)
Quais os três aspectos utilizados pela OMS para classificar as LMA?
1) Clínica
2) Imunifenótipo - LMA minimamente diferenciada CD13 e CD117 e Leucemia megacarioblástica aguda CD41 e CD61
3) Genética molecular e cromossómica - Leucemia Promielocítica aguda - T(15;17) produto PML/RARa; LMA CBF t(8;21) produto RUNX1-RUNX1T1, inv (16) ou t(16;16) produto CBFB-MYH11
LMA - Só 1 anomalia citogenética está invariavelmente associada acaracterísticas morfológicas específicas, qual é?
LPA t(15;17) - mais jovens, CID e TX om Tretinonina
LMA - Relações cromossómicas e manifestações clinicas especificas?
t(8,21) - idades mais jovens e sarcomas mieloides
del (5q) e del (7q) - idosos
Qual a percentagem de adultos com LMA que apresentam mutações activadoras de FLT3?
30%
Qual o prognóstico das alterações moleculares?
- BOAS (CEBPA, NPM1 –entidades provisórias)
- MÁ (FLT3 –indicador prognóstico das LMA-CN)
Achados relacionados com cromossomas no momento do diagnóstico = factores prognósticos independentes MAIS importantes!
SIM
Quais as alterações cromossómicas com implicação no prognóstico?
- Prognóstico muito favorável - t(15;17) com 85% de cura
- Prognóstico Bom (t8;21) e inv(16) com 55% de cura
- Prognostico moderadamente favorável - sem anomalias citogenéticas (LMA-CN) 40% de cura
- Prognóstico muito reservado - Cariótipo complexo; t(6;9); inv (3) ou -7, Cariótipo monossómico:>2, cromossomas (excepto X ou Y) ou monossomia1 cromossomaautossómico + defeitos estruturais.
O que se deve fazer nas LMA sem anomalias citogenéticas com valor prognóstico?
Procurar anomalias moleculares!
Quais os marcadores prognósticos independentes de LMA?
NRAS e KRAS (melhor resposta a aumento da citarabina nas CBF LMA)
Quais os fatores incluídos no prognóstico?
1) Idade - maior idade=pior prognóstico
2) Intervalo sintomático prolongado + citopenias precedendo o diagnóstico
3) História de doença hematológica
4) LMA secundária após tratamentos com citotóxicos
5) Desempenho funcional
6) Elevada contagem de leucócitos à apresentação é mau prognóstico para atingir RC
O que pode originar a hiperleucocitose >100.000?
1) Hemorragia precoce do SNC
2) Leucostase Pulmonar
MAU PROGNÓSTICO
Como é definida a Remissão completa na LMA?
1) Neutrófilos > 1000
2) Plaquetas > 100.000
3) Não deve haver blastos circulantes
4) MO deve conter <5% de blatos e NÃO deve haver bastonetes de Auer
5) Não deve existir leucemia extra-medular.
É a concentração de Hg um critério para RC na LMA?
NÃO
Quase 50% dos doentes apresentam sintomas há 3 meses ou menos (<3M) antes do diagnóstico de leucemia.
SIM
Qual a % de doentes que se apresenta com fadiga na altura do diagnóstico de LMA?
50%
Qual a % de doentes que se apresenta com febre na altura do diagnóstico de LMA?
10%
Qual a % de doentes que se apresenta com sinais de hemostase alterada na altura do diagnóstico de LMA?
5%
Anorexia e perda de pedo são manifestações clinicas comuns?
SIM
O que é o sarcoma mieloide?
massa tumoral composta por blastos tumorais que ocorrem noutros locais que não a MO.
- Ocorre mais frequentemente na Pele, linfáticos, TGI, tecidos moles, testículos.
- Pode preceder ou coincidir com a LMA.
- Raro mas mais associado à monossomia 7, trissomia 4 e 8, inv (16), t(8,21) e rearranjos MLL.
Quais os achados fisicos mais frequentes na LMA?
Febre, esplenomegalia, hepatomegalia, linfadenopatia, hipersensibilidade esternal, evidências de infecção e hemorragia.
Qual a % de hemorragia retiniana na LMA?
15%
Quais as associações caracteristicas entre episodios hemorrágios e diferentes tipos de LMA?
- Hemorragia gastrointestinal intrapulmonar e intracraniana - LPA
- Hemorragia (coagulopatia) - LMA monocitica (+ hiperleucocitose ou trombocitopenia)
- Infiltração gengivas, tecidos moles, pele ou meninges pelos blastos - LMA monocítica + 11q23 (topoisomerase II)
Quais os achados hematológicos mais comuns?
- Anemia - normocitica normocrómica, varia independentemente de outros achados hematológicos, da esplenomegalia ou da duração dos sintomas.
- Leucocitose - apresentação 15.000, mas 25-40% <5000 e 20% > 100.000
- Trombocitopenia - 75% <100.000 e 25% < 25.000
Qual a percentagem de doentes que NÃO apresentam células leucémicas detectáveis no sangue?
<5%
O que são bastonetes de Auer?
grânulos aNem forma de bastonete) »não estão sempre presentes, mas quando estão a linhagem mieloide é virtualmente certa;
Como deve ser feita a avaliação pré-tratamento da LMA?
1)Avaliação funcional–> capacidade de suportar a QT
2)Avaliação genética: cromossómica e molecular –> 1º PASSO!
3)Criopreservação
4)Avaliar para possível INFECÇÃO–> causa MAJOR de morbi-mortalidade! (adiante)
5)Assegurar Tx de suporte
6)(!) Atenção ao ácido úrico–> hidratação, alopurinole eventualmente Rasburicase
71
Qual a % de doentes com LMA que à apresentação tem elevação leve a moderada de ácido úrico?
50%
Quantas fases tem o tratamento da LMA e quais são elas?
2 fases
- Tratamento de indução - induzir rapidamente a RC
- Controlo pós-remissão - prolongar sobrevida e alcançar a cura
Qual o papel da idade no tratamento de LMA?
a) A intensificação do tratamento em doentes jovens (<60 anos) AUMENTA a probabilidade de cura;
b) Em doentes mais idosos (>60 anos), a utilização de tratamento intensivo é controverso.
Qual a alteração genética que tem uma linha terapêutica distinta?
LPA t(15;17)
1) Tx indução
2) Controlo pós remissão, que pode englobar consolidação e manutenção
Qual a QT de eleição na Tx de indução para doentes <60 anos?
1) Citarabina - 100-200 mg iv 7 dias ou doses aumentada 2g 12/12 horas 6 dias
2) Antraciclinas - IV 3 primeiros dias (Daunorrubicina 60-90 mg ou Idarrubicina 12 mg)
+- 3) Cladribina - quando dose standard de citarabina e daunorrubicina
Porque são utilizadas doses altas de citarabina?
- Podem superar a resistência à citarabina na dose-padrão[↑penetração cel];
↑inibição síntese DNA
•Citarabina em altas doses também demonstrou induzir↑taxas RC
Quais os efeitos adversos de altas doses de citarabina?
- Toxicidade pulmonar
- Toxicidade cerebelar significativa e por vezes irreversivel - MONITORIZAÇÃO
- Ocorrem mais em doentes >60 anos e disfunção renal - limitação em idosos
Quais as novas terapêuticas de QT de indução?
1) Inibidores da tirosina cinase - LMA FLT3-DIT
2) Gemtuzumab ozogamicina (Ac CD33+Calicheamicina) LMA CBF - atenção: Mielosupressão e toxicidade de infusão e doença veno-oclusiva
Qual a QT de eleição na Tx de indução para doentes >60 anos?
- aumento da idade
-história de doença hematológica(SMD ou SMP)
-QT para outras neoplasias
-Anomalias genéticas e citogenéticas de pior Px
CONSIDERAR ESTES DOENTES PARA ENSAIOS CLINICOS OU… - Citarabina + antraciclinas (iagual + uma opção de antraciclina Mitoxantrona)
- Se 50-70anos com LMA não tratada: gemtuzumab ozogamicina+ Qt»↓recidiva
- Não candidato a Txintensiva » MonoTx: Cloforabina ou Ag hipometilantes(5-azacitidina ou Decitabina)
O que fazer caso não se atinja a RC?
2º Ciclo = Esquema 5 + 2 (C + A) ou Mudar de estratégia Tx
Como se procede o tratamento pós-remissão em doentes com < 60 anos?
- Qt intensiva
- TCEH alogénico ou autólogo (precedido por 1/2 ciclos de doses elevadas de Citarabina)
- 3/4 ciclos de altas doses de Citarabina são mais eficazes que as dose padrão
Como se procede o tratamento pós-remissão em doentes com > 60 anos, sem LMA-CBF?
- Qt atenuada
- TCEH alogénico/reduzida intensidade
- Novos agentes
O tratamento de indução é suficiente para a cura da LMA?
Não, sem tratamento adicional, praticamente todos os doentes sofrem recidiva.
Quando ocorre, geralmente é curável apenas com TCEH.
No tratamento pós-remissão as doses altas de citarabina aumentam a % de doentes curados de uma forma linear?
NÃO - apenas naqueles com citogenética favorável/N: t(8,21) + inv (169 + LMA-CN
Quando está indicado o TCEH alogénico?
- Doentes com < 70-75 A com dador HLA-compatível + citogenética de alto risco;
- Doentes com LMA-CN+ alterações moleculares de alto risco(FLT3-DIT) –em ensaios clínicos
- Recidiva - pequena fracção
- Complicações - Toxicidade elevada; Doença veno-oclusiva; Doença do excerto contra o hospedeiro; infecção
Quando está indicado o TCEH autólogo?
- Doentes jovens ou idosos
- Recidiva - mais alta que o TCEH alogénico (possível contaminação das células tronco autólogas com tumor residual)
- Complicações - toxicidade relativamnete baixa - 5% mortalidade
Qual a diferença na sobrevida entre TCEH alogénico, QT isolada ou transplante autólogo?
Sobrevida global geralmente não é diferente!
Mutação KIT confere pior Px?
Sim - novas TX inibidores da tirosina cinase, Gemtuzumab e Ozogamicina
Como avaliar se existe Remissão morfológica completa?
- Imunofenotipagem
- RT -PCR - alterações moleculares
- FISH - alterações citogenéticas
- A detecção de Doença Residual Mínima pode vir a tornar-se uma discriminadora confiável entre os doentes com RC que necessitam ou não de terapêutica adicional e/ou alternativa e prever recorrência.
Como predizer a recorreência na LPA?
Detecção do PML/RARApor RT-PCR na MO ou no sangue periférico durante RC prediz a RECORRÊNCIA da doença
Como se caracteriza o tratamento de suporte?
1) Cateter Venoso Central
2) Tranfusão - Obejctivos plaquetas - >10000 e eritrocitos HB>8g/dl - ou > se doença CV, hemorragia ou CID. Produtos a transfundir devem ser irradiados.
3) InstituiçãoPRECOCE de AB de largo espectro e vanco se gram+ + antifúngicos REDUZIU de modo significativo o nº de doentes que MORREM por complicações infecciosas!! - devem ser mantidos até que a neutropenia esteja resolvida!
4) Doentes seropositivospara HSV ou VZV –deve iniciar-seprofilaxia antiviral (aciclovir, valaciclovir).
- Factores de crescimento APENAS em situações especiais
Qual a principal causa de morbi-mortalidade nos doentes sob Tx LMA?
Infecções
Qual a percentagem de doentes sob Tx LMA com febre em que se indentifica o foco?
50%
Qual a % de doentes que atinge RC?
Com o esquema 7+3 (Citarabina+ Antraciclina):
- 65-75%dos adultos com LMA “de novo” com < 60 anos e 50-60% com > 60 anos atingem a RC:
- 2/3 (66%) dos indivíduos atingem a RC após um único ciclo de QT
- 1/3 (33%) dos indivíduos atingem a RC após dois ciclos de QT
Porque é que nem todos os doentes alcançam a RC?
- 50% dos doentes que não atingem a RC =Leucemia RESISTENTE a fármacos
- 50% não atinge a RC devido a COMPLICAÇÕES fatais (aplasia medular ou dificuldade na recuperação das células estaminais normais) - TX de resgate!
Como é feita a terapêutica na Recidiva?
Após 12 meses - Geralmente recidivam com doença quimiossensível; Mais provável alcançarem RC; Mas… cura é rara, portanto considerar TCEH alogénico. Recidiva Recoce (1ºs 12 meses) -Mau prognóstico-se não tem dador HLA compatível: novos tratamentos
Como se trata a LPA?
3 fases
1) Indução - tretinoina (oral) + Antraciclina
2) Consolidação - Antraciclina 2 ciclos de QT - taxas de RC 90-95%
3) Manutenção - Tretinoina
O tiróxido de arsénio é utilizado no TX da LPA?
Caso seja utilizado, deve ser entre as fases 1 e 2 OU na recidiva - melhora outcome!
Adicionalmente pode ser utilizado com tretinoina em doentes não aptos a QT!
- também pode ocorrer o síndrome de diferenciação da LPA e prolongamento do QT
Como se faz a monitorização da Doença residual na LPA?
Monitorização sequencial por RT-PCR da t (15,17) é considerado o procedimento standard no seguimento pós-remissão da LPA (++ dts↑risco ).
O que fazer após remissão molecular da LPA?
Remissão molecular = possível Tx manutençãocom Tretinoína (3ª FASE) - doentes de alto risco
O que fazer após recidiva?
Recidiva = Tx de salvamento com Trióxidode Arsénico +/-Tretinoina= até 85%de resposta - pode ser seguido por TCEH autologo ou se RT-PCR + para PML-RARA. alogénico
O que é o sindrome de diferenciação LPA?
- Adesão das células neoplásicas diferenciadas ao endotéliodos vasos pulmonares com: Febre, dispneia, dor torácica, infiltrados pulmonares, derrame pleural e pericárdico.
- Mortalidade de 10%
- Tx - GC, QT
Qual a taxa de mortalidade associada ao síndrome de diferenciação LPA?
10%
