Cancérologie moléculaire et cellulaire Flashcards
les mécanismes moléculaires entre tumeurs malignes et bénignes sont …
les mêmes
… est à l’origine d’une tumeur
Une seule cellule
les tumeurs sont des …
proliférations clonales
incidence des cancers varie fortement avec …
Pq ?
l’âge
mutations
modifications épigénétiques
Les mutations et modifications épigénétiques affectent l’expression des gènes de manière positive ou négative ?
les 2
cancers héréditaires et prédispositions chez l’h
BRCA1 et cancer du sein
cancers héréditaires et prédispositions chez le chien
certaines races à certains cancers
il existe un/ des gène/s de prédisposition à chaque type / tous cancer
des
chaque type
Association entre le pouvoir … et … des agents … et …
mutagène
cancérigène
physiques
chimique
présence fréquente d’anomalies du … dans les cellules tumorales
caryotype
risque de cancer accru chez les individus présentant une déficience dans les …
mécanismes de réparation de l’ADN
quels sont les gènes impliqués dans les tumeurs ?
1) Les proto-oncogènes, qui stimulent la prolifération cellulaire
2) Les gènes suppresseurs de tumeurs, qui inhibent la prolifération cellulaire
3) Les gènes qui régulent l’apoptose
4) Les gènes impliqués dans la réparation de l’ADN
L’activation cellulaire et la prolifération cellulaire sont régulées par de nombreuses …
voies de signalisation
5 acteurs des voies de signalisation
– Facteurs de croissances
– Récepteurs (ici un récepteur à activité tyrosine kinase)
– Des transducteurs de signal dont des protéines G (ici RAS)
– Des kinases cytoplasmiques
– Des facteurs de transcriptions
• Ces signaux favorisent l’entrée de la cellule dans le
… et donc la …
• Parallèlement, il existe aussi des signaux …
cycle cellulaire
prolifération
inhibiteurs
phases du cycle cellulaire (schéma)
:)
cycline
protéines dont l’expression varie au cours du cycle cellulaire
Chaque cycline s’associe à une … pour constituer un complexe capable de …
kinase dépendante des cyclines (CDK)
phosphoryler
CDKI
inhibiteur des CDK
La protéine … peut être phosphorylée par le couple…, ce qui permet le passage
de …
Rb
CDK4-cycline D
G1 à S
L’action de CDK4-cycline D peut
être inhibée par
p16
P16 et Rb hypophosphorylée
… et donc la …
• CKD4-cycline ont effet …
limitent le passage à S
prolifération
inverse
oncogène
gènes mutés codant des oncoprotéines qui stimulent la prolifération cellulaire, même en l’absence de facteur de croissance ou d’autres signaux susceptibles de stimuler la croissance.
oncogène non muté
proto-oncogène
Les protéines codées par les proto-oncogènes sont impliquées dans de …, souvent altérées dans les tumeurs.
multiples voies de signalisation
Les oncogènes ont d’abord été identifiés dans des
…
tumeurs viro-induites
SV40 : découverte des oncogène viraux (4)
Virus vacuolisant simien
– Polyomavirus – virus à ADN enveloppé
– ADN circulaire codant plusieurs protéines dont grand T
– Virus identifié dans des cultures de reins de singes rhésus pour la production du vaccin contre la poliomyélite
– Infection asymptomatique chez le macaque Rhésus mais….
le SV40 peut
transformer des cellules in vitro
Lors d’infection de cellules permissives (de rhésus), le virus SV40 entraine …
la lyse des cellules
Lors d’infection de cellules non permissive (de souris par ex), on observe :
• pas de lyse des cellules,
• pas de production de VP1, VP2, VP3 et VP4
• seule la région précoce est exprimée, c’est-à-dire les protéines t et T
• Les cellules infectées acquièrent plusieurs propriétés…
caractéristiques des cellules transformées par le SV40 (7)
- Perte de l’inhibition de contact
- Moindre nécessité de facteurs de croissance
- Perte de la nécessité d’un support pour se diviser
- Perte de la capacité d’arrêter de proliférer quand un nutriment manque
- Sécrétion de facteurs de croissance TGFs, transforming growth factors
- Altération de la surface cellulaire, changement de la forme de la cellule
- Immortalisation
Des cellules qui ont acquis au moins une de
ces propriétés sont dites
transformées
Les caractéristiques des cellules transformées ressemblent beaucoup à celles de cellules
tumorales
protéines régions tardives de SV40 ?
précoces ?
VP1, VP2, VP3, VP4
petit t et grand T
propriété des cellules cancéreuses (10)
• maintient les signaux de prolifération
• évite la destruction immunitaire
• fuit les supresseurs de croissance
• immortalité
• inflammation
• invasion et métastase activées
• instabilité génomique
• résiste à la mort cellulaire
• angiogenese (nvx vaisseaux)
• métabolisme cellulaire dérégulé
La transformation tumorale par le SV40 est due à
un gène viral
le gène grand T
seul capable de transformer des cellules
Le gène T est un donc un … et le SV40 peut expérimentalement produire des …
dans certaines espèces
oncogène
tumeurs
Gène T a t il des homologues dans les cellules animales ?
Non
virus oncogène à ADN (SV40 = prototype) (4)
– Ils portent des oncogènes viraux et uniquement viraux
– Ils sont capables de transformer les cellules en culture
– Leurs oncoprotéines virales sont au cœur de nombreux processus cellulaires (prolifération, survie, différenciation etc.)
– Ces virus provoquent parfois des tumeurs in vivo
virus a ADN oncogène (5)
• Adénovirus :
- Certains virus sont transformants expérimentalement (in vitro)
• Herpèsvirus :
- Virus de la maladie de Marek (poulet) (MDV) (lymphome)
- Virus herpès saimiri (singe) (lymphome/leucémie)
- Virus herpès ateles (singe) (lymphome/leucémie)
- Virus de Luké (grenouille léopard) (ADK rénal)
• Hepadnavirus :
- Virus de l’hépatite B (humain)
- virus de l’hépatite de la marmotte (Woodchuck hepatitis virus, WHV) (hépatocarcinomes)
• Polyomavirus :
- SV40, virus du polyome de la souris, virus JC et BK de l’homme
• Papillomavirus :
- papillomavirus humains (plus de 50 types), papillomavirus du lapin (Cottontail
rabbit papilloma virus, CRPV), papillomavirus de bovin, du chien, du daim, du mouton, etc. (papillomes, carcinomes épidermoïdes, sarcoïdes)
6 étapes cycle de réplication d’un rétrovirus
- Fusion de la membrane du virus et de la membrane de la cellule.
- Conversion de l’ARN simple brin du virus en ADN double brin par la réverse transcriptase codée par le virus.
- Transport de l’ADN double brin viral dans le noyau de la cellule infectée.
- Intégration de l’ADN double brin viral dans l’ADN génomique de la cellule infectée
- Expression du provirus et production d’ARN et de protéines virales
- Assemblage de l’ARN viral et des protéines virales pour produire des virions qui bourgeonnent à la surface de de la cellule infectée.
virus du sarcome de Rous
-1911, Peyton Rous
-inoculé en sous cutané à des poulets -> formation d’un fibrosarcome au point d’injection en 8 jours
-RSV transforme des cellules en culture : RSB = rétrovirus oncogène
gène particulier RSV
v-Src, si injection à des poulets des protéines issues, dvlpt de sarcome
Le gène V-Src
oncogène viral car responsable de la capacité du virus RSV à donner des tumeurs
Src est en fait un
gène cellulaire capturé par un rétrovirus
existe-t’il d’autres cas de capture de gène cellulaire par un rétrovirus ?
oui !
premier oncogène identifié par la suite de src
H-RAS
certains sont des … d’origines rétro viraux déjà connus
homologues
les oncogènes cellulaires sont des
proto-oncogènes mutés
BRAF est muté dans 85% des
cancers urothéliaux de la vessie chez le chien
5 proto-oncogènes
KIT
H-RAS
BRAAF
CCNDI
CDK4
5 mécanismes conduisant à l’activation des proto-oncogènes
• Capture d’un ARN cellulaire par un rétrovirus
• Activation par insertion d’un rétrovirus à proximité d’un proto-oncogène
• Activation par mutation ponctuelle
• Activation par translocation chromosomique
• Activation par amplification génique
la mutation affecte …
les oncogènes agissent donc de manière …
la csq des mutations est donc un …
1 seul allèle
dominante
gain de fonction
les proto oncogènes codent pour (6)
– des facteurs de croissance
– des récepteurs à activité tyrosine kinase
– des protéines cytoplasmiques à activité kinase
- Des tyrosine kinases
- Des sérine/thréonine kinases
– des transducteurs de signal dont des protéines G
– des facteurs de transcription
– des régulateurs du cycle cellulaire
Les oncoprotéines codées par les oncogènes peuvent être ciblées par des …
-> thérapie ?
inhibiteurs
thérapie anti-cancéreuse
applications chien et chat thérapie anti-cancéreuse
masitinib (MASIVET), inhibiteur des récepteurs à activité tyrosine kinase comme c-KIT
En effet, des mutations de c-kit sont retrouvées dans …% des … et sont responsables d’une …
15% des mastocytomes cutanés canins
auto activation du récepteur
gènes supresseurs de tumeur histoire du
rétinoblastome
tumeur oculaire de l’enfant
rétinoblastome
2 formes du rétinoblastome
sporadique :
• unilatérale
familiale :
• Bilatérale
• Âge plus jeune que dans la forme sporadique
• Risque plus élevé de développer aussi un ostéosarcome
• Maladie transmisse selon un mode autosomique dominant
Rétinoblastome :
-la maladie est due à … gène
-…sont nécessaires pour provoquer la maladie, c’est-à-dire que…
• Ainsi, la maladie se transmet selon un mode … mais le mode d’action des gènes est…
un seul et même
2 coups (« two hits »)
les deux allèles du gène doivent être mutés
dominant
récessif
gène responsable rétinoblastome
RB
explique mode de transmission dominant vs mode d’action récessif
un seul allèle pour avoir la maladie
l’allèle unique malade augmente la probabilité que le deuxième allèle mute et donc augmentation de probabilité de la maladie
si on injecte RB aux cellules de rétinoblastome
enlève la tumeur
RB est un gène
supresseur de tumeur
les gènes supresseurs de tumeurs sont mutés dans des … mais également dans des
tumeurs sporadiques
formes héréditaires de tumeurs
• La protéine RB hypophosphorylée bloque le facteur de transcription …
• Ce blocage … : la … est freinée
E2F
empêche la synthèse de gènes de la phase S
prolifération cellulaire
Sous l’action de facteurs de croissance, les cyclines/CDK sont activées et … . … libère E2F, ce qui … : la … est favorisée
phosphorylent RB
RB hyperphosphorylée
active les gènes de la phase S
prolifération cellulaire
La protéine T du SV40
capte RB -> libère E2F -> prolifération cellulaire
La protéine E7 de papillomavirus
capte RB
3 gènes supresseurs de tumeur
PTEN
RB
CDKN2A
schéma role de la protéine p53
le cancer est une maladie de …
l’ADN
l’ADN peut etre sujet à des … ou à des …
mutations
modifications épigénétiques
mutations et modifications épigénétiques affectent : (4)
– des proto-oncogènes, à action dominante
– des gènes suppresseurs de tumeurs, à action récessive
– des gènes impliqués dans l’apoptose
– des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN
proto-oncogènes (4)
La mutation dans un allèle est suffisante : mode d’action dominant de l’oncogène et de son oncoprotéine
Mécanisme par gain de fonction de la protéine
Mutations survenant dans les cellules somatiques
Transmission très rare
Exemples : c-kit, RAS, BRAF
gènes supresseurs de tumeurs (4)
La mutation dans les deux allèles est nécessaire : mode d’action récessif
Mécanisme par perte de fonction de la protéine
Mutations pouvant être présente dans les cellules germinales et transmises (cancers héréditaires), ou dans les cellules somatiques
Exemples : p53, Rb, p16
