Bolesti mišića (miopatije) Flashcards
Miopatije
Sve bolesti mišića (miopatije) mogu da se podijele na a) nasljedne i b) stečene.
U nasljedne miopatije u najužem smislu spadaju progresivne mišićne distrofije, te kongenitalne miopatije. Postoje i stanja kod kojih su miopatije privremeni ili stalni pridruženi klinički znak u spektru nasljednih oboljenja drugih sistema, poput poremećaja energetskog metabolizma, mitohondrijskih bolesti, poremećaja ekscitabilnosti mišićne membrane (kanalopatije) i brojne druge metabolopatije.
Stečene miopatije su posljedica nenasljednih bolesti (miopatije u okviru endokrinološih bolesti, inflamatorne miopatije, miopatije koje prate razne sistemske bolesti). Toksini i lijekovi također mogu da uzrokuju teška oštećenja mišićnog tkiva (toksične i medikamentozne miopatije).
Anamneza mišićnih bolesti
Ako je bolesnik dijete, prilikom uzimanja heteroanamnestičkih podataka od roditelja posebnu pažnju treba obratiti na sljedeće detalje:
a) snaga fetalnih pokreta u drugoj polovini trudnoće. Neke miopatije počinju još in utero, što se manifestuje jedva primjetnim pokretima fetusa, iako je srčani rad normalan. Zbog smanjenje pokretljivosti mogu nastati masovne kontrakture velikih i malih zglobova sa kojim se dijete rodi - arthrogryphosis multiplex.
b) tonus mišića djeteta na rođenju te u prvim mjesecima ili godinama rođenja. Gotova sva djeca kod kojih miopatija počne na rođenju i ranom djetinjstvu su izrazito mlitava.
c) blagovremeno javljanje motornih i psihičkih dostignuća. Većina djece kod kojih se miopatije fenotipski rano ispoljavaju, usporeno i nepotpuno usvajaju motorna dostignuća, a neki ne usvoje niti jedno.
d) ako je dijete usvojilo neka dostignuća, treba uočiti kada ih počinje gubiti.
Ako je bolesnik odrasla osoba treba postaviti pitanja tipa: kada je izgubio sposobnost učestvovanja u sportskim aktivnsotima, od kada mu je teško penjati se uz brdo, stepenice i dr. Treba imati na umu da je klički tok većine neuromišićnih i mišićnih bolesti spor, zbog čega se bolesnici uspiju prilagoditi novim okolnostima. Naročito su značajna pitanja tipa: da li je postojao bol u mišićima, slabost u mišićima i u kojim, smanjenje ili povećanje mišićne mase. Bolesnika treba i pitati da li postoje neki pokreti u mišićima (fascikulacije i tremor), a treba uočiti i eventualno postojanje kontraktura (ukočenost u zglobovima). Važno je ustanoviti da li postoji oštećenje funkcije mišića inervisanih kranijanim nervima: bulbomotori, žvakači (miastenija gravis, miotonične distrofije), mimičnih mišića (facio-skapulo-humeralna distrofija, kongenitalne miopatije), bulbarnih mišića (jezika) (spinalne mišićne atrofije, ALS).
Porodična anamneza je također izuzetno značajna. Sve nasljedne miopatije se nasljeđuju na 4 načina: AD, AR, vezano za pol (X-vezano) te isključivo preko majke (maternalno nasljeđivanje kod mitohondrijskih bolesti).
Neurološki pregled i dijagnostički postupci kod miopatija
U neurološkom pregledu oboljelih od mišićnih bolesti je naročito važna procjena trofike (mišićne mase), ispitivanje mišićne snage i utvrđivanje prisustva, odnosno odsustva mišićnih refleksa (kod mioaptija prisutni do odmaklih faza, a ugašeni od početka bolesti kod neuropatija).
Dijagnostički postupak kod miopatija se zasniva na: a) pregledu nivoa serumskih enzima (CPK), b) elektrofiziološkim pregledima (EMNG), c) neuropatoloških ispitivanja biopsijskih uzoraka mišića, d) molekularno-genetiskim ispitivanjima.
Kod nekih miopatija se mogu javiti i oštećenja srčanog mišića, pa je kardiološki pregled neophodan ponavljati u godišnjim intervalima. Jedini način da se stekne precizniji uvid u snagu respiratorne muskualture je procjena plućnih kapaciteta.
Progresivne mišićne distrofije
Progresivne mišićne distrofije su genetski determinisana oboljenja koja karakteriše progresivna hipotrofija i slabost skeletnih mišića. U ovu grupu oboljenja spadaju: DMD, BMD, UPMD, KMD, distalne miopatije ili mišićne distrofije, Emery-Dreifuss mišićna distrofija, FSHMD, okulo-faringealna mišićna distrofija, MD.
Dišenova (Duchenne) mišićna distrofija (definicija)
DMD, najčešća od svih mišićnih distrofija (1 od 3500 živorođene muške djece), je x-vezano recesivno nasljedno oboljenje koje karakteriše progresivna slabost skeletnih mišića nastala kao posljedica patoloških promjena u skeletnom mišiću usljed nedostatka proteina distrofina.
Klinička slika DMD
Prvi simptomi se javljaju kod dječaka prije 5 godine života, obično u vidu otežanog penjanja uz stepenice, ustajanja iz čučnja ili otežanog trčanja.
Rijetko se simptomi javljaju u prve dvije godine života, s tim što se DMD u tom periodu može slučajno otkriti kada hiper-CPKemija može biti razlog posjete djeteta ljekaru.
Bolest je izrazito progresivna i okolina brzo zapaža neka od najvažnijih kliničkih ispoljavanja DMD: gegajući hod sa sve izraženijim hodom na prstima, razvoj lumbalne lordoze, izbjegavanje prepreka sa čestim padovima iz kojih se ustaje uz Gowersov manevar ili gubi sposobnsot da se uspravi.
Hipotrofija inicijalno nije uočljiva, ali je hipertrofija mišića listova karakterističan znak koji se može vidjeti i u pretkliničkoj fazi.
Tokom vremena mišićna slabost napreduje i vodi ga gubitku samostalnog hoda u 12. ili 13. godini života.
Nepokretnost i patološki procesi u skeletnim mišićima vodi razvoju kontraktura u većini zglobova, deformiteta kičmenog stuba, osteporozi, respiratornim i kardiološkim problemima (miokardiopatije).
Simptomi oštećenja kognitivnih funkcija (mentalna retardacija) se mogu naći u 30% DMD dječaka i uslovljena je nedostatnom sintezom izoformi distrofina u CNS.
Većina oboljelih umire krajem 2. ili početkom treće decenije života.
Dijagnoza DMD
Dijagnoza DMD se postavlja na temelju: 1) karakteristične kliničke slike, koja se kod muške djece razvija prije 5. godine života; 2) laboratorijskih nalaza, među kojim su najspecifičnije izrazito povišene vrijednosti serumskih enzima (CPK); 3) neuropatoloških ispitivanja biopsijskih uzoraka mišića, koji ukazujena znake distrofičnog procesa uz potpuno odsustvo distrofina na imunohistohemijskim bojenjima; 4) molekularno-genetskim analizama.
Algoritamski, biospija mišića se radi kod negativnih molekularno-genetskih testova.
Etiologija i patogeneza DMD
DMD je posljedica mutacije gena koji kodira distrofin, na kratkom kraku X hromozoma (Xp21.2). Najveći broj mutacija su delecije jednog ili više egzona, a u manjem broju su to duplikacije egzona, tačkaste i druge mutacije.
Distrofin je veliki protein koji se u mišićnom vlaknu nalazi ispod sarkoleme i tijesno je vezan sa sarkolemalnim glikoproteinima, obezbjeđujući tako vezu između aktina i ekstracelualrnog matriksa. Jedna od mogućih funkcija distrofina je održavanje stabilnosti sarkoleme tokom kontrakcije. Narušavanje integriteta distrofinsko-glikoproteinskog kompleksa izaziva kaskadu događaja koji vode nekrozi mišićnog vlakna.
Distrofin se može naći u drugim organima poput srca ili mozga, čime se objašnjava postojanje mentalne retardacije i kardiomiopatije kod DMD.
Prenatalna dijagnostika DMD
Žene prenosnici DMD mutacije mogu imati povišene vrijednosti CPK u 75% slučajeva, blaže slike miopatije u 10% slučajeva. Status prenosioca se može sa sigurnošću utvrditi molekularno-genetskim analizama svih ženskih osoba pod rizikom (sestre, tetke po majci).
Trudnicama koje su dokazani prenosioci ili su u riziku da to budu se predlaže: a) uzimanje horionskih resica (između 8. i 11. sedmice), b) amnionske tekućine amnicentezom (između 17. i 20. sedmice), c) krvi ploda (između 16. i 22. sedmice, hordocentezom). radi procjene da li fetalna DNK nosi DMD mutaciju.
Ukoliko u datoj porodici sa kliničkom ili patohistološkom dijagnozom DMD nije mogao biti određen tip mutacije kod oboljelog člana, primjenjuju se drugi metodi: otkrivanje da li je plod nasljedio majčin X hromozom koji je indentičan X hromozomu koji posjeduje majčin brat, stariji sin.
Terapija DMD
Kod oboljelih od DMD se primjenjuje: 1) simptomatska; 2) fizikalna (primjena ortoza); 3) hirurška terapija (operacija kontraktura, deformiteta kičmenog stuba); 4) neinvazivna ventilacija; 5) kardiološka terapija; 6) kortikosteroidi (pronizon) koji usporava proces mišićnog propadanja.
Bekerova (Becker) mišićna distrofija (definicija)
BMD je distrofinopatija (u kojoj je distrofin prisutan, ali kvantitativno i kvalitativno izmijenjen) i predstavlja blaži oblik X-vezane recesivne nasljedne mišićne distrofije, koji nastaje usljed mutacije istog gena koji je odgovoran i za DMD. BMD je 5-10 puta rjeđa od DMD.
Klinička slika BMD
Klinička slika BMD je slična DMD, samo u značajno blažem obliku. Bolest najčešće počinje između 2,5 i 21. godine života (11. godine), uz gubitak sposobnosti hoda između 12. i 38. godine (27. godina, mada neki bolesnici mogu ostati samostalno pokretni i nakon 60. godine). Smrt nastupa između 23. i 63. godine (42. godine).
Bolest je u većine benignog toka, uz važenje opšteg pravila za sve MD: što bolest ranije počne, to je prognoza gora.
Hipotrofijom i slabošću su najviše zahvaćeni proximalni mišići, posebno nogu. Sa napredovanjem bolesti, ovi simptomi postaju generalizovani, sa rijetko izraženom slabošću mišića lica.
Svi bolesnici imaju pseudohipertrofiju mišića listova, koje decenijama perzistiraju prije nego dođe do fibroze i masne degneracije ovih mišićnih grupa.
Mišićni refleksi su dugo očuvani.
Kontrakuture nisu posebno upadljive, sve dok bolesnik ne postane vezan za invalidska kolica, iako se deformiteti stopalo mogu javiti i ranije.
Skolioza se kasno i rijetko javlja, uglavnom u blažem stepenu, bez uticaja na respiratornu muskulaturu koja je u BMD pošteđena.
Intelekt je u BMD također očuvan.
Srčani mišić je u 75% slučajeva zahvaćen, sa nastankom kardiomiopatije koja može biti uzrok smrti kod ovih bolesnika. Postoje i čisto kardiološki fenotipovi ove bolesti. Nekada se u žena prenosioca DMD/BMD gena može javiti kardiomiopatija, kao jedini manifestni znak distrofinopatija.
Dijagnoza BMD
Dijagnoza BMD se postavlja na temelju 1) kliničke slike; 2) laboratorijskih nalaza, među kojim su naročito važne ekstremno visoki nivoi serumske CPK u pretkliničkoj fazi, koji potom tokom godina opada; 3) elektrofizioloških pregleda (EMNG) koji ukazuje na miopatske promjene najprije u proximalnim a kasnije u svim mišićima; 4) molekularno-genetskim analizama se nastoji otkriti mutacija gena koji kodira distrofin; 5) imunohistohemijskim pregledom biopsijskog uzorka mišića se identifikuje prisustvo distrofina ispod sarkoleme, ali distrofina sa manjom Mr od normalnog, ili je njegova ukupna količina manja.
Pristup u prenatalnoj dijagnostici i davanju genetskih savjeta je isti kao kod DMD.
Terapija BMD
Terapijski princip se zasniva na anabolicima, simptomatskoj i fiziklanoj terapiji. Nije dokazan povoljan efekat kortikosteroida.
Udno-pojasne mišićne distrofije
UPMD su heterogena grupa progresivnih miopatija kod kojih je prisutna hipotrofija i slabost primarno mišića karličnog i ramenog pojasa, uz uvijek očuvanu muskulaturu lica. Mišićne slabosti se javljaju u oba pola, sa početkom od kraja prve do četvrte decenije života. Razne forme UPMD imaju beningniji ili maligniji tok, s tim što je većina bolesnika sposobna da samostalno hoda 2-3 decenije od prvih simptoma.
Neke se nasljeđuju AD a neke AR. Najveći broj mutiranih gena kodiraju proteine sarkoleme, zbog čega se neke UPMD nazivaju sarkoglikanopatijama, mada postoje i entiteti gdje proteini nisu vezani za membranu.
Jedina terapijska mogućnost je svakodnevna fizikalna terapija uz eventualnu primjenu korektivnih ortopedskih procedura.
Kongenitalne mišićne distrofije
KMD su heterogena grupa genetski determinisanih progresivnih mišićnih distrofija sa mišićnom slabošću i mlitavošću prisutnim na rođenju ili u prvim mjesecima života, kod kojih se na biopsiji konstatuju distrofičke promjene.
KMD su rijetke, AR nasljedne bolesti sa varijacijama u težini kliničke slike, mada gotovo polovina oboljelih nikad ne dostigne mogućnost samostalnog stajanja.
Kontrakture u raznim zglobovima do nivoa mulitple artrogripoze su često prisutne.
Kod jednog broja bolesnika su prisutni poremećaji u CNS.
Smrtni ishod nastaje usljed respiratorne insuficijencije.
Distalne mišićne distrofije
Distalne mišićne distrofije su heterogena grupa genetski determenisanih progresivnih mišićnih distrofija koje karakteriše slabost i hipotrofija DISTALNIH mišića ekstermiteta uz miopatski nalaz na EMG-u i u biopsijskom uzorku mišića. Nasljeđuju se AD ili AR. Distalne miopatije su bolest odraslog doba (počinju uglavnom poslije 15. godine).
Emery-Dreifuss mišićna distrofija
Ova bolest se nasljeđuje x-vezano recesivno, ali i po AD i AR tipu. Najčešći uzroci ovog entiteta su mutacije gena na kratkom kraku x hromosoma (Xp28) koji kodira protein emerin ili mutacije gena na prvom hromosomu koji kodiraju protein lamin (1q11-23). Prvi simptomi bolesti se javljaju od ranog djetinjstva do odraslog doba.
Karakteriše je klinički trijas:
1. sporo progresivno slabljenje i hipotrofija humeralne i peronealne grupe mišića (humero-peronealna distribucija)
2. rana pojava masovnih kontraktura u skočnim zglobovima i cervikalnim paravertebralnim mišićima, što dovodi do sindroma ukočene kičme (kada je fleksija glave nepotpuno a potom i potpuno onemugucena a ekstenzija očuvana)
3. potencijalno fatalna kardiomiopatija sa teškim AV blokom
Inteligencija je u ovih bolesnika očuvana.
Farmakološka rezistentnost dilatacione kardiomiopatije sa poremećajima u srčanom sprovođenju zahtijeva implantaciju pacemakera.
Miotonična distrofija (Steinertova bolest)
MD je najčešća forma mišićne distrofije kod odraslih osoba.
Ova bolest se javlja sa incidencom od 1/8000 osoba u populaciji i podjednako zahvata oba pola.
MD se nasljeđuje po AD tipu, te u preko 98% slučajeva nastaje usljed ekspanzije trinukleotidnih CTG ponavljajućih sekvenci u genu koji kodira serin-treonin-protein kinazu na hromosomu 19 (umjesto 5-37 ponavljajućih sekvenci koliko imaju zdrave osobe, kod bolesniak se nalazi 50 do nekoliko hiljada). Ova forma MD se još naziva MD tip 1. U nešto više od 1% osoba se radi od MD tip 2, sa drugim mutacijama. Kod malog broja bolesnika sa kliničkom slikom MD mutacija nije poznata. Broj CTG ponavljajućih sekvenci je u korelaciji sa težinom bolesti i vremenom njenog početka: što je broj ponavljajućih sekvenci veći, bolest je teža i ranije počinje. U MD postoji fenomen genetske anticipacije - u svakoj sljedećoj generaciji bolest počinje ranije, a slika je teža. Ovaj fenomen se objašnjava dimaničkim mutacijama, tj. povećanjem broja ponavljajućih sekvenci u mutiranom genu iz generacije u generaciju.
Klinička slika MD
MD je miopatija sa varijabilnim fenotipskim ispoljavanjima koja zahvata veći broj organa i sistema, zbog čega se smatra multisistemskom bolešću.
Bolest može biti manifestna već od rođenja, kada se radi o kongenitalnoj formi MD koja se po pravilu nasljeđuje od oboljele majke. Oboljela djeca imaju: hipotoniju od rođenja, upadljivu diplegiju mišića lica sa stalno otvorenim ustima u obliku šatora, otežano sisaju i imaju usporen psihomotorni razvoj. Miotonija međutim nikad nije prisutna kod ove djece u prvim godinama života.
Klasična juvenilno-adultna forma MD obično počinje između 15. i 30. godine života, ali se kasno dijagnostikuje, jer gotovo polovina bolesnika nema uvid u svoje stanje, uprkos prisustvu velikog broja simptoma i znakova.
Kod MD su prisutni miotonični fenomeni, koji označavaju odloženu i usporenu relaksaciju prethodno kontrahovanih mišića. Miotonija se uglavnom registruje na rukama.
