Blod og immun 4 Flashcards
F19: Innate/adaptive immunitet 2
To overordnede T celle klasser
CD4+ Hjælper T celler CD8+ Cytotoksiske T celler Binder forskellige MHC molekyler (2 klasser) Klasse I MHC genkendes af CD8+ T celler Klasse II MHC genkendes af CD4+ T celler Initierer forskellige responser
MHC molekyler
Major histocompatibility complex (MHC)
I mennesker: Human Leukocyte Antigen (HLA)
= peptid display systemet i adaptiv immunitet
HLA gener: På kromosom 6, over 220 gener
Klasse I: A B C region
Klasse II: DP, DQ, DR regioner
Utrolig polymorfe (unik haplotype – problem for organdonation)
Medierer resistens overfor særlige antigener (specifikke bakterielle proteiner, pollen mm.)
Klasse I MHC molekyler (struktur, placering, gener mm)
Heterodimer;
– Polymorf α kæde (heavy chain)
α1 og α2 domæner polymorfe (antigenbindende),
α3 domæne ikke (genkendt af CD8+ Tc celler)
– Konstant β2 microglobulin (light chain)
2 kæder er ikke-kovalent associerede
billede
Placering: alle kerneholdige celler og plateletter
Binder: cytoplasmiske proteiner nedbrudt af proteasomer
Gener for α-domæner: HLA-A, -B og -C
Klasse II MHC molekyler (struktur, placering, gener mm)
Heterodimer; – Polymorf α kæde – Polymorf β kæde β2 domæne genkendt af CD4+ TH celler 2 kæder er ikke-kovalent associerede *billede*
Placering: primært antigen præsenterende celler (APCs); inkl. makrofager, B celler, dendritiske celler
Binder: peptider internaliseret i vesikler (ekstracellulære substanser) – phagosom fusioner først med lysosom, så MHC vesikel
Gener for α-domæner: HLA-DP, -DQ og -DR
Resten af HLA region (indhold)
Komplementproteiner, cytokiner mm
Cytokiner
Sekrerede proteiner til koordinering af funktioner og cellulære interaktioner mellem leukocyter
(= immunsystemets messenger molekyler)
Fungerer ekstracellulært ved små koncentrationer (oftest parakrint og autokrint, sjældent endokrint)
Sekreres af mange typer celler
Cytokiner i innat immunitet
Effekt: Inducering af inflammation og inhibering af virus replikation
TNF (makrofag, T celler) – aktivering af endotel og neutrofile, feber, evt. apoptose
IL-1 (makrofag, endotel-, epitelceller) – endotelcelleaktivering
IL-12 (makrofag, DC) – IFNγ syntese, cytolytisk aktivitet (NK og T celler)
IFNγ (NK celler, T celler) – makrofag aktivering
Type 1 IFNs (α:makrofager, β:fibroblaster) – antiviralaktivitet, MHC I udtrykning, aktivering af NK celler
Cytokiner i adaptiv immunitet
Effekt: Lymfocyt proliferering og differentiering, aktivering af effektorceller
Primært produceret af CD4+ hjælper T celler efter antigenaktivering
IL-2, IL-4, IL-5, IL-17, IFNγ
Promoverer lymfocytproliferering og differentiering til effektorceller
TGFβ og IL-10
Terminering af immunrespons
Colony stimulating factors (CSFs)
Stimulerer hæmatopoiese
Øger leukocytantal ved infektion/inflammation
Produceres af marv stroma celler, T celler og makrofager
Fx GM-CSF Granulocyt-makrogfag colony-stimulating factor
(monocyt og neutrofil (dendritiske celler?))
Lymfocytaktivering kan være to ting
Cellemedieret (T celler) – aktivering af T celler og eliminering af intracellulære mikrober
Humoralt (B celler og antistoffer) – aktivering af B celler og eliminering af ekstracellulære mikrober
Adaptiv immunrespons (3 steps)
1) Antigen genkendelse
2) Aktivering af specifikke lymfocytter (proliferering og differentiering til effektor og memory celler)
3) Eliminering af antigen (efterfulgt af reduktion af immunrespons)
Interaktion mellem innat og adaptiv immunitet
Genkendelse og display af antigener
Dendritiske celler (og phagocytotiske celler):
Pattern Recognition Receptors genkender PAMPs og udløser:
– Innat immunrespons (modning af DCs og costimulatorer)
– Transport til lymfeknuder, T celle genkendelse af antigen-MHC kompleks, proliferering og differentiering, migrering til infektionssite (adaptivt immunrespons)
Innat immunrespons inducerer costimulatoriske molekyler (CD80 eller CD86 = B7) under APC modning
Binding til T celle (CD28) inducerer stærkere immunrespons (signal 2) end antigen binding (signal 1) alene (adaptivt immunrespons)
Komplement aktivering
Opsonisering og phagocytose af antistofcoatede mikrober
NK celler
Aktivering af T celler
Dendritisk celle præsenterer antigen for T celler i lymfeknuder:
CD4+ hjælper T celler sekrerer IL-2 og receptorer for IL-2 (autokrin stimulering)
IL-2 stimulerer proliferering (flere T celler specifikke for netop det præsenterede antigen)
Differentiering til effektor og memory celler til cirkulation
Effektor Th celler sekrerer cytokiner, aktiverer makrofager og B celler (CD40L binder CD40) og øger inflammation Tc celler (CD8+) dræber inficerede celler
Subtyper af effektor Th celler (primær cytokin, adaptiv/innat immunitet)
Th1
Primær cytokin: IFNγ
Effekt: Makrofag stimulering (innat) og stimulering af IgG produktion (adpativ)
Beskyttelse mod: Intracellulære mikrober
Th2
Primær cytokin: IL-4 (IL-5 og 13)
Effekt: Stimulering af IgE produktion, aktivering af mastceller og eosinofile (innat)
Beskyttelse mod: Parasitter (rolle i allergi)
Th17
Primær cytokin: IL-17 (IL-22)
Effekt: Rekruttering af neutrofile og monocyter (innat)
Beskyttelse mod: Ekstracellulære bakterier og fungi
Stadier i humoral immunitet
Genkendelsesfase (2 måder)
• T celle afhængig (mest hyppig)
B celler indtager antigen, præsenterer antigen i MHC
kompleks, aktiverer T celler (CD40L/cytokiner)
• T celle uafhængig
Direkte genkendelse af antigen
Aktiveringsfase: B celle proliferering og differentiering
• Clonal expansion (proliferering)
For produkton af høj affinitets antistoffer og memory B
celler
• Differentiering. Herefter 4 responer
1. Antistof sekrering (plasmacelle)
2. Isotype switching
3. Affinity maturation
4. Memory B celle
Clonal selektion (4 basale principper) Klonal selektion
- Hver lymfocyt bærer én type receptor med unik specifitet
- Lymfocytaktivering efter høj affinitetsbinding til antigen
- Differentierede effektorceller har identisk specifitet
(med hinanden og deres “fælles stamfader”) - Lymfocytter med receptorer for “selv” slettes tidligt i lymfoidudviklingen
Clonal expansion
Cytokiner fra effektor CD4+ T celler tillader B celler hurtig proliferation
Differentiering til memory celler og plasmaceller (sekrering af store mængder antistoffer)
Antistof binder originale epitop
Affinity maturation
Placering: Germinale centre (mørk zone = expansion)
Via: Clonal expansion
• Somatisk hypermutering
Programmeret mutationsproces variabel Ig region
(fintuner form på bindingssite)
• Klonal selektion
Konkurrence mellem B celler for binding af antigen
(høj affinitet øger sandsynlighed for replikation, dårlige
mutationer medfører apoptose)
Produkt: Høj affinitets antistoffer
Afgængig af interaktion mellem B celler og __:
• Follikulære T celler (Tfh) – antigenpræsentation
• Follikulære dendritiske celler – “fanger” antigen og
opbevarer det som immunkomplekser
Isotype/class switching
Ændring af: B celle produktions antistoftype (fx IgM til IgG)
Konstante region af antistof ændres (interaktionen med effektormolekyler), variable region (affinitet) bevares
Induceret af: Cytokiner (fx IFNγ, IL-4) fra follikulære T celler (T celleafhængigt antistofrespons)
Udgangspunkt: Danner først IgM (dernæst typisk IgG)
Antistof klasser (placering og effektor funktion)
IgG (80%)
Placering: Serum
Funktion: Phagocytose, komplement
IgE
Funktion: Allergiske responser
IgD
Placering: B celleoverflade
Funktion: B celleudvikling (sensiticering?)
IgM (første antistof sekreret ved antigenmøde)
Funktion: Komplement
IgA
Placering: Glandulære sekreringer (mucus, tårer, spyt, sæd)
Funktion: Møde pathogener før adgang til det indre
Humoral immunitet (eliminering af ekstracellulære mikrober) (adaptive vs. innate funktioner – 4 hver)
Adaptiv immunitet:
1. Antistof sekrering (plasmacelle) 2. Isotype switching 3. Affinity maturation 4. Memory B celle
Innat immunitet:
1. Opsonisering og phagocytose
a. Antistoffer
b. Komplementproteiner (fx C3b)
2. Antistofafhængig cytotoxicitet (NK celler)
3. Komplementaktivering
4. Inflammation
Beskyttende effekter af antistofbinding (5)
Agglutinering (reducerer antal antigenunits at håndtere)
Opsonisering (coating øger phagocytose)
Neutralisering (blokerer adhesion til mukus og membraner)
Aktivering af komplementsystem (dermed inflammation og cellelyse)
Antistof afhængig cytotoxicitets (NK celler, makrofager, eosinofile)
Komplement systemet (link mellem adaptiv og innat immunitet)
Et system af af opløselige pattern recognition receptorer og effektor molekyler, der opdager og eliminerer mikrober.
Består af
>20 plasmaproteiner (inaktiv form inden infektion)
Komplement aktivering
Tre trin:
Pattern Recognition
• Klassiske pathway (aktiveret af antistoffer)
• Lektin pathway (aktiveret af mikrober)
• Alternative pathway (aktiveret af mikrober)
trigger
Protease kaskade (C3 convertase)
Reaktion
• Inflammtion
• Phagocytose (opsoniseringsmedieret?)
• Membran attack (Membrane attack complex (MAC))
Klassiske pathway
Initieres af: Komplement protein C1 Hvad: Kompleks af genkendelsesprotein C1q og associerede proteaser (C1r og C1s) Binder til: • Mikrobe overflade (direkte) • Antistoffer bundet til mikrobe *billede*
Lektin pathway
Initieres af: Mannose bindende lektin (MBL) og Ficolins
Hvad: MBL-associerede proteaser (MASPs) trigger kløvning af komplement proteiner
Binder til: Kulhydrater på mikrobe overflade
Alternative pathway
Initieres af: Ukendt molekyle på mikrobeoverflade
Hvad: Spontan hydrolyse og aktivering af C3
Alle pathways konvergerer mod
Aktivering (generering?) af C3 convertase - kløver C3 • C3b bundet til mikrobeoverflade • C3a release C3b kløver C5 • C5a • C5b
Funktioner:
C3a og C5a – medierer inflammation, rekrutterer phagocytose
C3b – binder phagocytter, opsonisering og eliminering
C5b, C6, C7, C8 og C9 – binder successivt for dannelse af membran attack complex (MAC), cellelysis eller apoptose
billede
Regulering af komplement aktivering
Regulatoriske proteiner:
Inhiberer produktion af komplement fragmenter
Fjerner komplement fragmenter fra celler
• C1 inhibitor (C1 INH) Blokerer aktivering af C1 • Decay accelerating factor (DAF) Forhindrer C3 convertase formation • CD59 Inhiberer MAC DAF og CD59 er GPI forankrede proteiner (plasmamembran)
Opsonisering (funktion)
C3b øger phagocytose (mere end antistoffer)
Særligt ved binding af både antistof og komplement C3b
Trin:
Opsonisering – coating af mikrob med antistof (IgG) og komplement (C3b)
Stærk binding til phagocyt – Fc receptor binder antistof, CR1 receptor binder komplement protein
Destruktion – dannelse af phagolysosom, mikrob ødelagt af oxidanter og fordøjelsesenzymer
Centrale spillere i immunsystemet:
Innat • Dendritisk celle • NK celle • Makrofag (ph) • Neutrofil (ph, gr) • Basofil (gr) • Eosinofil (gr) • Mast celle • Komplementproteiner Begge • NK celle • γδ T celle Adaptiv • B celle • Antistoffer • T celle (CD4+ og CD8+ T celle)
