Blod og immun 4

Question 1

To overordnede T celle klasser

Answer 1

CD4+ Hjælper T celler
CD8+ Cytotoksiske T celler
Binder forskellige MHC molekyler (2 klasser)
Klasse I MHC genkendes af CD8+ T celler
Klasse II MHC genkendes af CD4+ T celler
Initierer forskellige responser

Question 2

MHC molekyler

Answer 2

Major histocompatibility complex (MHC)
I mennesker: Human Leukocyte Antigen (HLA)
= peptid display systemet i adaptiv immunitet

HLA gener: På kromosom 6, over 220 gener
Klasse I: A B C region
Klasse II: DP, DQ, DR regioner
Utrolig polymorfe (unik haplotype – problem for organdonation)
Medierer resistens overfor særlige antigener (specifikke bakterielle proteiner, pollen mm.)

Question 3

Klasse I MHC molekyler (struktur, placering, gener mm)

Answer 3

Heterodimer;
– Polymorf α kæde (heavy chain)
α1 og α2 domæner polymorfe (antigenbindende),
α3 domæne ikke (genkendt af CD8+ Tc celler)
– Konstant β2 microglobulin (light chain)
2 kæder er ikke-kovalent associerede
billede

Placering: alle kerneholdige celler og plateletter
Binder: cytoplasmiske proteiner nedbrudt af proteasomer

Gener for α-domæner: HLA-A, -B og -C

Question 4

Klasse II MHC molekyler (struktur, placering, gener mm)

Answer 4

Heterodimer; 
– Polymorf α kæde
– Polymorf β kæde
β2 domæne genkendt af CD4+ TH celler
2 kæder er ikke-kovalent associerede
*billede*

Placering: primært antigen præsenterende celler (APCs); inkl. makrofager, B celler, dendritiske celler
Binder: peptider internaliseret i vesikler (ekstracellulære substanser) – phagosom fusioner først med lysosom, så MHC vesikel

Gener for α-domæner: HLA-DP, -DQ og -DR

Question 5

Resten af HLA region (indhold)

Answer 5

Komplementproteiner, cytokiner mm

Question 6

Cytokiner

Answer 6

Sekrerede proteiner til koordinering af funktioner og cellulære interaktioner mellem leukocyter
(= immunsystemets messenger molekyler)

Fungerer ekstracellulært ved små koncentrationer (oftest parakrint og autokrint, sjældent endokrint)

Sekreres af mange typer celler

Question 7

Cytokiner i innat immunitet

Answer 7

Effekt: Inducering af inflammation og inhibering af virus replikation

TNF (makrofag, T celler) – aktivering af endotel og neutrofile, feber, evt. apoptose
IL-1 (makrofag, endotel-, epitelceller) – endotelcelleaktivering
IL-12 (makrofag, DC) – IFNγ syntese, cytolytisk aktivitet (NK og T celler)
IFNγ (NK celler, T celler) – makrofag aktivering
Type 1 IFNs (α:makrofager, β:fibroblaster) – antiviralaktivitet, MHC I udtrykning, aktivering af NK celler

Question 8

Cytokiner i adaptiv immunitet

Answer 8

Effekt: Lymfocyt proliferering og differentiering, aktivering af effektorceller

Primært produceret af CD4+ hjælper T celler efter antigenaktivering

IL-2, IL-4, IL-5, IL-17, IFNγ
Promoverer lymfocytproliferering og differentiering til effektorceller

TGFβ og IL-10
Terminering af immunrespons

Question 9

Colony stimulating factors (CSFs)

Answer 9

Stimulerer hæmatopoiese
Øger leukocytantal ved infektion/inflammation
Produceres af marv stroma celler, T celler og makrofager

Fx GM-CSF Granulocyt-makrogfag colony-stimulating factor
(monocyt og neutrofil (dendritiske celler?))

Question 10

Lymfocytaktivering kan være to ting

Answer 10

Cellemedieret (T celler) – aktivering af T celler og eliminering af intracellulære mikrober
Humoralt (B celler og antistoffer) – aktivering af B celler og eliminering af ekstracellulære mikrober

Question 11

Adaptiv immunrespons (3 steps)

Answer 11

1) Antigen genkendelse
2) Aktivering af specifikke lymfocytter (proliferering og differentiering til effektor og memory celler)
3) Eliminering af antigen (efterfulgt af reduktion af immunrespons)

Question 12

Interaktion mellem innat og adaptiv immunitet

Answer 12

Genkendelse og display af antigener

Dendritiske celler (og phagocytotiske celler):
Pattern Recognition Receptors genkender PAMPs og udløser:
– Innat immunrespons (modning af DCs og costimulatorer)
– Transport til lymfeknuder, T celle genkendelse af antigen-MHC kompleks, proliferering og differentiering, migrering til infektionssite (adaptivt immunrespons)

Innat immunrespons inducerer costimulatoriske molekyler (CD80 eller CD86 = B7) under APC modning
Binding til T celle (CD28) inducerer stærkere immunrespons (signal 2) end antigen binding (signal 1) alene (adaptivt immunrespons)

Komplement aktivering

Opsonisering og phagocytose af antistofcoatede mikrober

NK celler

Question 13

Aktivering af T celler

Answer 13

Dendritisk celle præsenterer antigen for T celler i lymfeknuder:
CD4+ hjælper T celler sekrerer IL-2 og receptorer for IL-2 (autokrin stimulering)
IL-2 stimulerer proliferering (flere T celler specifikke for netop det præsenterede antigen)
Differentiering til effektor og memory celler til cirkulation

Effektor Th celler sekrerer cytokiner, aktiverer makrofager og B celler (CD40L binder CD40) og øger inflammation
Tc celler (CD8+) dræber inficerede celler

Question 14

Subtyper af effektor Th celler (primær cytokin, adaptiv/innat immunitet)

Answer 14

Th1
Primær cytokin: IFNγ
Effekt: Makrofag stimulering (innat) og stimulering af IgG produktion (adpativ)
Beskyttelse mod: Intracellulære mikrober

Th2
Primær cytokin: IL-4 (IL-5 og 13)
Effekt: Stimulering af IgE produktion, aktivering af mastceller og eosinofile (innat)
Beskyttelse mod: Parasitter (rolle i allergi)

Th17
Primær cytokin: IL-17 (IL-22)
Effekt: Rekruttering af neutrofile og monocyter (innat)
Beskyttelse mod: Ekstracellulære bakterier og fungi

Question 15

Stadier i humoral immunitet

Answer 15

Genkendelsesfase (2 måder)
• T celle afhængig (mest hyppig)
B celler indtager antigen, præsenterer antigen i MHC
kompleks, aktiverer T celler (CD40L/cytokiner)
• T celle uafhængig
Direkte genkendelse af antigen
Aktiveringsfase: B celle proliferering og differentiering
• Clonal expansion (proliferering)
For produkton af høj affinitets antistoffer og memory B
celler
• Differentiering. Herefter 4 responer
1. Antistof sekrering (plasmacelle)
2. Isotype switching
3. Affinity maturation
4. Memory B celle

Question 16

Clonal selektion (4 basale principper)
Klonal selektion

Answer 16

1. Hver lymfocyt bærer én type receptor med unik specifitet
2. Lymfocytaktivering efter høj affinitetsbinding til antigen
3. Differentierede effektorceller har identisk specifitet
   (med hinanden og deres “fælles stamfader”)
4. Lymfocytter med receptorer for “selv” slettes tidligt i lymfoidudviklingen

Question 17

Clonal expansion

Answer 17

Cytokiner fra effektor CD4+ T celler tillader B celler hurtig proliferation
Differentiering til memory celler og plasmaceller (sekrering af store mængder antistoffer)
Antistof binder originale epitop

Question 18

Affinity maturation

Answer 18

Placering: Germinale centre (mørk zone = expansion)
Via: Clonal expansion
• Somatisk hypermutering
Programmeret mutationsproces variabel Ig region
(fintuner form på bindingssite)
• Klonal selektion
Konkurrence mellem B celler for binding af antigen
(høj affinitet øger sandsynlighed for replikation, dårlige
mutationer medfører apoptose)
Produkt: Høj affinitets antistoffer
Afgængig af interaktion mellem B celler og __:
• Follikulære T celler (Tfh) – antigenpræsentation
• Follikulære dendritiske celler – “fanger” antigen og
opbevarer det som immunkomplekser

Question 19

Isotype/class switching

Answer 19

Ændring af: B celle produktions antistoftype (fx IgM til IgG)
Konstante region af antistof ændres (interaktionen med effektormolekyler), variable region (affinitet) bevares
Induceret af: Cytokiner (fx IFNγ, IL-4) fra follikulære T celler (T celleafhængigt antistofrespons)
Udgangspunkt: Danner først IgM (dernæst typisk IgG)

Question 20

Antistof klasser (placering og effektor funktion)

Answer 20

IgG (80%)
Placering: Serum
Funktion: Phagocytose, komplement

IgE
Funktion: Allergiske responser

IgD
Placering: B celleoverflade
Funktion: B celleudvikling (sensiticering?)

IgM (første antistof sekreret ved antigenmøde)
Funktion: Komplement

IgA
Placering: Glandulære sekreringer (mucus, tårer, spyt, sæd)
Funktion: Møde pathogener før adgang til det indre

Question 21

Humoral immunitet (eliminering af ekstracellulære mikrober)
(adaptive vs. innate funktioner – 4 hver)

Answer 21

Adaptiv immunitet:

1. Antistof sekrering (plasmacelle)
2. Isotype switching
3. Affinity maturation
4. Memory B celle

Innat immunitet:

1. Opsonisering og phagocytose 
    a. Antistoffer
    b. Komplementproteiner (fx C3b)
2. Antistofafhængig cytotoxicitet (NK celler)
3. Komplementaktivering
4. Inflammation

Question 22

Beskyttende effekter af antistofbinding (5)

Answer 22

Agglutinering (reducerer antal antigenunits at håndtere)
Opsonisering (coating øger phagocytose)
Neutralisering (blokerer adhesion til mukus og membraner)
Aktivering af komplementsystem (dermed inflammation og cellelyse)
Antistof afhængig cytotoxicitets (NK celler, makrofager, eosinofile)

Question 23

Komplement systemet (link mellem adaptiv og innat immunitet)

Answer 23

Et system af af opløselige pattern recognition receptorer og effektor molekyler, der opdager og eliminerer mikrober.
Består af
>20 plasmaproteiner (inaktiv form inden infektion)

Question 24

Komplement aktivering

Answer 24

Tre trin:
Pattern Recognition
• Klassiske pathway (aktiveret af antistoffer)
• Lektin pathway (aktiveret af mikrober)
• Alternative pathway (aktiveret af mikrober)
trigger
Protease kaskade (C3 convertase)
Reaktion
• Inflammtion
• Phagocytose (opsoniseringsmedieret?)
• Membran attack (Membrane attack complex (MAC))

Question 25

Klassiske pathway

Answer 25

Initieres af: Komplement protein C1
Hvad: Kompleks af genkendelsesprotein C1q og associerede proteaser (C1r og C1s)
Binder til:
• Mikrobe overflade (direkte)
• Antistoffer bundet til mikrobe
*billede*

Question 26

Lektin pathway

Answer 26

Initieres af: Mannose bindende lektin (MBL) og Ficolins
Hvad: MBL-associerede proteaser (MASPs) trigger kløvning af komplement proteiner
Binder til: Kulhydrater på mikrobe overflade

Question 27

Alternative pathway

Answer 27

Initieres af: Ukendt molekyle på mikrobeoverflade

Hvad: Spontan hydrolyse og aktivering af C3

Question 28

Alle pathways konvergerer mod

Answer 28

Aktivering (generering?) af C3 convertase - kløver C3
• C3b bundet til mikrobeoverflade
• C3a release
C3b kløver C5
• C5a
• C5b

Funktioner:
C3a og C5a – medierer inflammation, rekrutterer phagocytose
C3b – binder phagocytter, opsonisering og eliminering
C5b, C6, C7, C8 og C9 – binder successivt for dannelse af membran attack complex (MAC), cellelysis eller apoptose
billede

Question 29

Regulering af komplement aktivering

Answer 29

Regulatoriske proteiner:
Inhiberer produktion af komplement fragmenter
Fjerner komplement fragmenter fra celler

• C1 inhibitor (C1 INH)
   Blokerer aktivering af C1
• Decay accelerating factor (DAF)
   Forhindrer C3 convertase formation
• CD59
   Inhiberer MAC
DAF og CD59 er GPI forankrede proteiner (plasmamembran)

Question 30

Opsonisering (funktion)

Answer 30

C3b øger phagocytose (mere end antistoffer)
Særligt ved binding af både antistof og komplement C3b

Trin:
Opsonisering – coating af mikrob med antistof (IgG) og komplement (C3b)
Stærk binding til phagocyt – Fc receptor binder antistof, CR1 receptor binder komplement protein
Destruktion – dannelse af phagolysosom, mikrob ødelagt af oxidanter og fordøjelsesenzymer

Question 31

Centrale spillere i immunsystemet:

Answer 31

Innat
• Dendritisk celle
• NK celle
• Makrofag (ph)
• Neutrofil (ph, gr)
• Basofil (gr)
• Eosinofil (gr)
• Mast celle
• Komplementproteiner
Begge
• NK celle
• γδ T celle
Adaptiv
• B celle
• Antistoffer
• T celle (CD4+ og CD8+ T celle)