Blod og immun 3 Flashcards
F18: Innate/adaptiv immunitet
Adaptiv immunitet
Består af: B og T lymfocytter og deres produkter (fx antistoffer)
Bruger meget diverse overfladereceptorer til genkendelse af et bredt spektrum af substanser
CD = cluster of differentation
Opdeles i
Humoral immunitet
(beskyttelse mod ekstracellulære mikrober og toxiner)
Mediator: B lymforcytter og antistoffer (immunoglobiner Ig)
Cellulær immunitet
(beskyttelse mod intracellulære mikrober)
Mediator: T lymfocytter
Adaptiv vs. innat receptorer
Adaptiv receptorer
2 typer (antistof og T cellereceptorer)
milioner af antigener
Innate receptorer
100 typer
1000 molekylære mønstre
Lymfocyter (placering og celletyper – 3)
Placering: intet specifikt væv (cirkulerer mellem lymfoidt og andet væv via blod og lymfecirkulation)
Celletyper:
1. Naive celler – har aldrig mødt antigen
2. Effektorceller – har mødt antigen og udfører respons
3. Memoryceller – har mødt antigen og husker det – medierer hurtigere respons ved andet møde (encounter)
T lymfocytter
Stammer fra knoglemarv, modnes i Thymus 60-70% af lymfocytter i blod 3 populationer/subtyper – T helper cells – Cytotoxiske T celler – Regulatoriske T celler Hver T celle genkender ét antigen (via T celle receptor) (TCR)
T celle subtyper og funktion
T helper cells Aktivering af makrofager, inflammation og aktivering (proliferation og differentiering) af T og B lymfocytter Cytotoksiske T lymfocytter (CTL) Drab af inficerede celler Regulatoriske lymfocytter Undertrykkelse af immunrespons
T celle receptorer (TCR)
Alpha og beta kæde med hver variabel og konstant region billede
Genkender epitoper præsenteret på MHC molekyler
Antigen (immunogen)
Fremmed substans der inducerer immunrespons
(ofte ikke genkendt i nativ form)
Kræver opsamling og processering af antigenpræsenterende celler (APCs)
Antigenpræsenterende celler (APC)
Ex makrofager og dendritiske celler
Udtrykker MHC klasse II og andre co-stimulerende molekyler
Antigen internaliseres, processeres og præsenteres på overfladen (fragmenter)
Antigen genkendelse af T celle
Variable del af alpha-beta TCR (T celle) genkender antigen bundet til MHC klasse II (APC)
Pointe: kun celleassocierede molekyler genkendes
billede
Baggrund for lymfocyt diversitet
diversitet i genkendelige molekyler
Clonal selection theory:
Lymfocytter specifikke for et stort antal antigener eksisterer før eksponering
Eksponering til antigen aktiverer specifikke kloner (lymfocytter med samme selektivitet)
Antigenreceptor diversitet skyldes somatisk rekombination af receptor gener
Somatisk rekombination (Hv, hv, hv og mediering)
Hvad? Rearrangering af variable del af TCR
Hvornår? Under T celle modning
Hvorfor? Stor diversitet i genkendelse af antigener
Medieret af:
RAG-1 og RAG-2 – kombinerer til enzym
(Recombination Activating Genes)
Andre molekyler i T celle aktivering
end TCR og MHC II
Transducering af signal om TCR binding af antigen/MHC kompleks
CD3 (γ, δ, ε) og ζ (zeta)
Promovering af T celle binding til APC
CD4 eller CD8 binder MHC II
CD28 (Tcell) binder CD80 eller CD86 (APC)
Integriner
billede
TCR klasser
Hver deres T celle
Samme grundlæggende struktur
αβ TCR (beta alpha kæde)
Genkender antigen præsenteret af MHC molekyler
γδ TCR (gamma delta kæder)
Genkender lipider, peptider og små molekyler ikke præsenteret af MHC molekyler
γδ T celler findes på epiteloverflader (skjold)
T hjælpercelle (karakteristika og funktion)
60% af alle CD3 + T celler
Karakteristik: Udtrykker CD4 receptor (binder MHC class II)
Funktion: Aktivering af andre celler (B celler og makrofager)
Cytokinsekrerende
Cytotoksiske T celler (karakteristika og funktion)
30% af alle CD3 + T celler
Karakteristik: Udtrykker CD8 receptor (binder MHC class I)
Funktion: Dræber inficerede værtsceller
Regulerende T celler (karakteristika og funktion)
Karakteristik: Udtrykker CD4 +
Udtrykker CD25 (high affinity IL-2 receptor) og CTLA-4 (binder CD80 og 86)
Udtrykker transskriptionsfaktor Forkhead box P3 (FoxP3) (modvirker IL-2 produktion)
billede
Funktion: Kontrol af immunrespons:
Muter immunresponset, modarbejder responser på selv-antigener
Typer af regulatoriske T celler (2)
Naturlige T regulatoriske celler (nT_reg)
Udvikles i Thymus
Udskiller sig ved: Høj affintetsbinding til selv præsenteret på MHC molekyler
Inducerede T regulatoriske celler (iT_reg)
“I periferi fra” naive CD4+ T celler
Rolle: Forhindrer inflammatorisk immunrespons i respons på mikrobiota
Fælles: Udtrykker FoxP3
Treg celler
5 inhibitoriske effekter
Inhibitoriske effekter
– Sekretion af cytokiner (inhiberer effektorcelle og APC aktivitet)
– Modulering af APC aktivitet (interagerer med stimulatoriske receptorer på DC eller APC overflade)
– Apoptose i effektorceller (produktion af perforin/granzym med direkte cytotoxisk effekt)
– Konkurrerer med effektorceller for APC signaler eller cytokiner
– Metabolic disruption for at forhindre naiv/effektorcelle proliferering og omdannelse af naive celler til Tregs
B lymfocytter
Dannet og modnet i knoglemarven
10-20% af lymfocytter i blod
Også i perifært lymfoidt væv, milt og mucosa associeret lymfoidt væv
Genkender antigen via B celle antigen receptor (BCR) komplex (=membranbunden IgM/IgD)
Hver B celle genkender ét antigen
Binding af antigen til B celle receptor (BCR)
B celle bliver plasma celle = produceret antistoffer
Antistoffer har samme antigenspecificitet som BCR
Antistofstruktur
To identiske light chains, to identiske heavy chains
Variabel region (Fab region) – binder antigen
Konstant region (Fc region)
5 forskellige klasser/typer (varierende Fc region)
IgG, IgA, IgM, IgD og IgE
Betydning for effektorfunktion
Antistof = sekreret BCR
billeder
Baggrund for antigen diversitet (antistof repertoire)
Somatisk rearrangering af BCR gen
Variabeldel (3 distinkte genregioner – V_H, D_H, J_H)
Afhængig af recombination-activating genes
(RAG1 og RAG2)
Rekombination, transskription, splicing
Andre proteiner i BCR komplekset
Transduktion
Igα og Igβ
Komplementreceptor – binder komplementprotein bundet til antigen
Sender parallelt signal
Dendritiske celler
Primære anitgenpræsenterende celler (APC) for initiering af T celle responser
Placering: Under epitel og interstitset af alle væv
Udtrykker: Receptorer til fangst og respons på mikrober
(fx TLRs og mannose receptorer)
Høje MHC levels (og andre) for antigenpræsentering og aktivering af T celler
Pattern recognition receptors (PRRs) der genkender PAMPs
Rekruttering: Til T celle zone (lymfoid organer) for præsentering
2 typer:
Dendritiske celler
Follikulær dendritiske celler
Follikulær dendritiske celler (subtype af dendritiske celler)
Placering: Germinale centre i lymfoidfollikler i milt og lymfeknuder
Udtrykker: Fc receptorer (for IgG), receptorer for komplementprotein (C3b)
Funktion: Fange antigener bundet til antistoffer eller komplementproteiner
I humoral immunitet:
Rolle i B celle modning (højest kvalitet af antistoffer)
Præsenterer antigener til B celler, vælger B celler med højest affinitet for antigen
Specielt for dendritiske celler
Bro mellem innat og adaptiv immunrespons
Innat:
Har Pattern recognition receptors (PRRs) der genkender PAMPs – phagocyterer og nedbryder dem
Optager extracellulært materiale ved receptor uafhængig pinocytose – nedbryder dem
Adaptiv:
Præsenterer antigener på MHC molekyler
Specielt for makrofager
Vigtig for både innat og adaptiv immunrespons
Innat:
Phacytose
Initierer adaptiv immunrespons:
Antigenpræsenterende celle for T celler
Reagerer på adaptiv immunsrespons:
Cellemedieret – aktivering af T celler øger phagocytose
Humoral – phagocyterer opsoniserede mikrober (IgG eller komplement proteiner C3b)
Vidtrækkende funktioner og findes i de fleste væv
(ofte separate navne for i forskellige væv)
Natural Killer celler
Funktion: Dræbe irreversibelt stressede eller abnormale celler (virusinficerede/tumorceller)
2 pathways
- Granula afhængig killing (fx cytokin IFNγ)
- Dødsligander
2 overflademolekyler
– CD16 Fc receptor for IgG (dræber ved Antibody-Dependant Cell-mediated Cytotoxicity (ADCC))
– CD56 ukendt funktion
Regulering af NK celler
Cytokin aktivering – IL-2/IL-5 (NK proliferering) –IL-12 (drab/secernering af IFNγ) Inhiberende receptorer – Genkender klasse I MHC molekyler Aktiverende receptorer (NKG2D familie) – Genkender overflademolekyler fra stress og DNA skade
Innate lymphoide celler (ILCs)
NK celle – første definerede ILC
Mangler TCR, producerer lignende cytokiner som T celler
(IFNγ, IL-5, IL-17, IL-22)
Funktion:
– Tidlig beskyttelse mod sygdom
–Genkender og eliminerer stressede celler
– Involveret i koordination af senere adaptiv immunrespons
Mast celler
Involveret i inflammation, specifikt allergiske reaktioner
Placering: Bindevæv omkring blodkar
Primære kilde til histamin
Aktiveres direkte, antistofbinding til Fc receptorer, komplementprotein binding til receptor
(Granulocytter fra myeloid linje)
billede
Organer/væv i immunsystem
Primære lymfoide organer (generative)
Thymus og knoglemarv (modning af T og B celler)
Sekundære lymfoide organer (perifære)
Lymfeknuder, milt, mukøse lymfoide væv (initiering af adaptive immunresponser)
Milt og lymfeknuder (ligheder og forskelle)
Ens opbygning
Milt filtrerer blod
Lymfeknuder filtrerer lymfe
Lymfesystemets funktion i immunsystemet
Opsamler interstitiel væske (blodplasmalignende uden store proteiner)
Lymfe transporterer fremmede partikler og mikrober til lymfeknuder
Lymfeknuder indeholder B og T celler, DC, makrofager mm
I lymfeknuden
Opbygning
Medulla (makrofager og T celler)
Germinale centre i lymphatic nodule (B celler)
APCs (i lymfeknude) absorber og præsenterer mikrober fra lymfe Dendritiske celler (fra epitelet) migrerer til nærmeste lymfeknuder og præsenterer antigener til T celler (og B celler)
Lymfeknudens funktion
i immunsystemet
Filtrere lymfe for bakterier, vira, fremmedstoffer før den vender tilbage til cirkulationen
Immunovervågning
Produktion af lymfocytter og initiering af adaptiv immunrespons
Koncentrering af celler:
– Makrofager og DC i nærkontakt med B og T celler
– B og T celler i nærkontakt (migrerer mod hinanden)
Recirkulering af T lymfocytter
Recirkulering mellem væv og lymfeknuder
Naive T celler bevæger sig til lymfeknuder (initiering af immunrespons, aktivering)
Effektor T celler bevæger sig til infektions/inflammationssite (via thoracic duct)
Plasmaceller i lymfeknuder sekrerer antistoffer til systemisk cirkulation
Mucosal-associated lymphoid tissue (MALT)
Små diffuse koncentrationer af lymfoidt væv i diverse submukøse membraner (fx tonsiler)
Indeholder M celler (specialiserede epithelceller)
– Transporterer antigener fra lumen til immunceller (findes i tarmen/intestine)
