Blod og immun 2 Flashcards
F17: Immunsystemets komponenter
Et patogen
En substans eller mikroorganisme, der gør os syge og/eller skader vores krop
Lines of defense (3)
First line of defense
Mechanical barriers (hud og mukøse membraner)
Second line og defense
Kemiske barrierer (enzymer, pH, salt, interferoner,
komplement)
NK celler
Inflammation
Phagocytose
Feber
Third line of defense
Cellulær og humoral immunrespons
1 og 2 er medfødt immunitet (innate immunity)
3 er adaptiv immunitetForskel på innat og adaptiv immunitet
tid efter angreb, specificitet, hukommelse
Innat
Øjeblikelig respons, indenfor sekunder
Lav specificitet
Ingen hukommelse (samme respons hver gang)
Adaptiv
Gradvist respons, 3-4 dage
Høj specificitet
Hukommelse (øget responsstyrke for hvert angreb)
Innat immunitet (egenskaber)
3 steps:
- Genkendelse af patogen
- Aktivering af iboende mekanismee
- Fjernelse af mikrob
Består af
– Fysiske og kemiske barrierer
– Phagocyterende celler (neutrofile, monocytter og makrofager)
–Dendritiske celler
– NK celler
– Plasma proteiner (fx komplementkaskaden)
–Inflammation (rekruttering og aktivering af leukocytter, der dræber mikroorganismer)
Fysiske og kemiske barrierer
Lysozymer i tårer og spyt Hudoverflade Mucus og hår pH og iboende flora Kemiske substanser som histamin, komplement, interferiner mm.
Phagocyterende celler
Monocytter, makrofager og neutrofile
Sanser tilstedeværelsen af mikrober (kemotaxis), phagocyterer og nedbryder dem
Rekrutteres
Findes i blod og væv
Dendritiske celler
I epitel, lymfoide organer, fleste væv
Initierer innat immunrespons (mikrober og skadede væv)
Fanger antigener og præsenterer dem for T lymfocytter (aktiveres)
Producerer cytokiner (inkl. type 1 interferon)
NK celler
Natural Killer celler (bredspektret lymfocyt)
Beskyttelse mod vira og intracellulære bakterier
Dræber celler på 2 måder:
1. Release af granula (perforiner og granzymer (serinproteaser))
2. Præsenterer dødsligander (aktiverer apoptose)
Komplementsystemet
Proteinkaskade (20 proteiner) Aktiveres af patogener (mikrober) og antistoffer 3 pathways til aktivering Konvergerer mod kløvning af C3 3 reaktioner på aktivering Divergerer fra kløvning af C3
De 3 komplementaktiverende pathways
Alternative pathway Klassiske pathway (antistoffer) Lektin pathway (mannosebindende lektin)
De 3 effektorfunktioner af komplementkaskaden
reaktioner på aktivering
Inflammation (rekruttering og aktivering af leukocytter (C5a, C3a), nedbrydning af mikrober)
Phagocytose (C3b)
Cellelysis (Membrane Attack Complex (MAC))
(Opsonisering (C3b) – binder og neutraliserer bakterie)
Leukocyter genkender to ting
Pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) – mikrober
– Lipopolysaccharider (LPS) fra gramnegative bakterier
– Peptidoglykan fra grampositive bakterier
– Viralt DNA og RNA
– Vira og fungi komponenter
Damage-associated molecular patterns (DAMPs) – syge/døende celler
– Molekyler frigivet fra sårede eller nekrotiske celler
Genkender med Pattern Recognition Receptors (PRRs) f.eks. Toll-like receptors
Pattern Recognitions Receptors (5/6 typer)
Extracellulært/intracellulært (alle begge dele?)
- Toll-like receptors (TLRs) – ex og endo
- NOD-like receptors (NLRs) – intra
- C-type lectin receptors (CLRs) – ex
- RIG-like receptors (RLRs) – intra
5a. G-proteinkoblede receptorer
5b. Mannose receptorer
* billede*
TLR aktivering
Aktivering af pro-inflammatorisk genekspression (10 slags)
– aktivering af NF-κB
Cytokin aktivering og leukocyte rekruttering og aktivering
– aktivering af Interferon Regulatory Factors (IRFs)
Produktion af antiviral Type-1 interferon (IFN)
NLR aktivering
Aktiveres af produkter fra nekrotiske celler og mikrober og ionforstyrrelser
Aktivering af inflammasom og IL-1 generering:
NLR + adapter + caspase 1
Aktiverer caspase 1
Kløver pro-IL-1β
Sekrerer IL-1β (akut inflammation og leukocyt rekruttering)
billede
CLRs (placering og ligander)
Placering: Plasmamembran på makrofager og denstritiske celler
Genkender: Fungale glykaner
RIG-like receptors (RLRs) (placering, ligander, funktion)
Placering: Cytosol
Genkender: Viral RNA,
Stimulerer: Produktion af antivirale cytokiner
G-proteinkoblede receptorer (placering, ligander og funktion)
Placering: PM
Genkender: Korte bakterielle peptider (fx N-formylmethionin)
Stimulerer: Kemotaxis
Mannose receptorer (placering, ligander og funktion)
Placering: PM
Genkender: Mikrobielle sukre (indeholder mannose)
Stimulerer: Phagocytose
Inflammation (definition, funktion og opdeling)
Definition: Vaskulariserede vævs respons til skade eller infektion, der bringer celler og molekyler fra værtens forsvar fra cirkulation til “site of injury / infection”
Funktion:
– Infektionskontrol (fjerne mikrobe/toxin)
– Sårheling (fjerne konsekvenser af skade – nekrotiske celler/væv)
Opdeling: Lokal og systemisk inflammation
Tegn på inflammation
Calor, rubor, tumor, dolor, functio leasa Øget blodflow gennem skadet væv Kardilation Ødem fra akkumulering af væske i ECM Stimulering af smertereceptorer
Overblik over inflammatorisk respons
Kemiske mediatorer (fx komplement, histamin, leukotriener, cytokiner)
Kemotaxis, øget vaskulær permaabilitet, øget blodflow
Celler og kemiske mediatorer gennemtrænger væv
Fjernes
Sekvens af events i inflammation
Genkendelse – TLRs, NLRs, CLRs, RLRs osv. – Receptorer for Fc haler på antistoffer – Komplementsystemet Rekruttering – Kardilation (øget blodflow) – Kemotaxis (bevægelse af leukocytter) – Øget permeabilitet (tillader leukocytter og proteiner af forlade blod) medieret af særligt histamin og kininer Aktivering Eliminering
Leukocyt rekruttering (4 steps)
- Rolling (leukocyt binder endoteloverflade med lav affinitet)
Sialyerede oligosaccharider (leukocyt) binder selektiner (endotel, P- og E-selektiner – produceret som reaktion på cytokiner, TNF og IL-1) - Integrinaktivering af kemokiner
Integrin fra low affinity state til high affinity state efter binding til præsenteret kemokin - Adhesion (stabil)
Integrin binder Intercellular adhesion moleculer (ICAM-1) - Migrering gennem endotel
CD31,
Kemokin koncetrationsgradient (i interendotelial space)
Selektiner (3 typer)
L-selektin – leukocyter
E-selektin – endotelceller
P-selektin – plateletter og endotelceller
Binder sialyerede oligosaccharider (leukocyt) Ekspression reguleret af – Tumor necrosis factor alpha (TNFα) – Interleukin 1β (IL-1β) Eksternalisering af P-selektin – Histamin – Trombin
Integriner
Aktiveret af kemokiner på endoteloverflade ved skade
Binder cellular adhesion molecules (CAM):
– Vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1)
– Intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1)
CAMs produceres som respons på cytokiner
Transmigration
Stimuleret af kemokiner (kemokin koncentrationsgradient) Binder Platelet endothelial cell adhesion molecule (PECAM-1/CD31) Sekrerer kollagenaser (nedbrydning af basalmembran)
Kemoattraktanter (basis for kemotaxis)
Bakterieprodukter (fx N-formylmethionin)
Kemokiner (fx IL-8)
Komplementproteiner, C5a
Arachidonsyremetabolitter (binder GPCR, aktiverer guanosin triphosphat fra Rac/Rho/cdc42 familier, polymerisering af aktin og udstræk af filopodia)
Infiltrering af leukocytter over tid
6-24 timer – neutrofile
24-48 timer – monocytter
Leukocyt aktivering (3. trin i inflammation)
Initieres af: Binding til overfladereceptorer
Medfører: Stigning i intracellulær Ca og aktivering af protein kinase C eller phospholipase A2
Eliminering (4. trin i inflammation)
3 måder
Phagocytose (Makro og neutro)
Intracellulær ødelæggelse
Extracellulære traps (Neutrofile)
Phagocytose (3 steps)
- Genkendelse og binding (Mannose og Scavenger receptorer)
- Endocytose (engulfment), fusion af phagosom og lysosom
- Killing og nedbrydning
– ROS produceret vha Phagocyt oxidase
– NO produceret af iNOS
Neutrofiles angreb
Neutrofile ekstracellulære traps (NETs)
Mesh/network af DNA og histon proteiner dekoreret med neutrofile proteiner
Fanger bakterier
Sørger for høj koncentration af antimikrobielle agenter
Reactive Oxygen Species (ROS)
For nedbrydning af mikrober
Samling og aktivering af NADPH oxidase
Dannelse af HOCl (blegemiddel) af Myeloperoxidase (MPO) i azurofile granula
Terminering af immunrespons?
TGFβ og IL-10?
Mediatorer for inflammation
initiering og regulering af inflammatoriske reaktioner
Vasoaktive aminer – histamin
Kilde: Granula i mast celler, basofile og plateletter
Sekretionsstimuli: Skade, varme, kulde, antistoffer,
komplement mm.
Effekt: Dilation og øget permeabilitet i kar
Arachidonsyremetabolitter
Kilde: Fra membran phospholipider via phospholipase
A2
Prostaglandiner
Kilde: Mast celler, makrofager og mange andre via.
COX-1 og COX-2
Involveret i: vaskulære og systemiske
inflammationsreaktioner
Leukotriener
Kilde: Leukocytter og mast celler via. lipooxygenase
Involveret i: vaskulære og glatmuskel cellereaktioner og
leukocyt rekruttering
Lipoxiner
Effekt: Undertrykker inflammation ved inhibering af
leukocytrekruttering
billede
Systemisk inflammation
Generel inflammation af hele kroppen (fx sepsis)
Symptomer:
Øget neutrofilproduktion fra knoglemarv (højt hvide blodcelletal
Tab af væske til væv (ødemer)
Pyrogener – giver feber
Adaptiv immunitet
Består af: B og T lymfocytter og deres produkter (fx antistoffer)
Opdeles i
Humoral immunitet
(beskyttelse mod ekstracellulære mikrober og toxiner)
Mediator: B lymforcytter og antistoffer
Cellulær immunitet
(beskyttelse mod intracellulære mikrober)
Mediator: T lymfocytter
Specielt ved adaptiv:
Specificitet og hukommelse!
