B. Antistolling Flashcards
Hoe werkt de primaire hemostase?
- Aan het collageen van de vaatwand gaat von Willebrand-factor binden, daar gaan weer trombocyten aan binden
- De geactiveerde trombocyten storten stollingsbevorderende factoren uit (tromboxaan A2, ADP en serotonine)
- Dit activeert andere trombocyten
- Glycoproteïne IIb/IIIa-receptor komt op het oppervlak van de trombocyten waardoor fibrinogeen kan binden aan andere trombocyten
Hoe werkt de secundaire hemostase?
Dit is de vorming van fibrine.
Het begint met de extrinsieke stollingscascade –>
tissue damage activeert TF (factor VII) en factor III. En dit activeert factor X.
De intrinsieke stollingscascade wordt geactiveerd door surface contact –> factor XII, XI, IX activeren factor X.
Factor X zorgt voor de omzetting van prothrombine in thrombine (IIa). Thrombine zorgt ervoor dat fibrinogeen fibrine wordt.
Voor de vorming van welke stollingsfactoren is vitamine K noodzakelijk?
II, VII, IX en X
Hoe werkt de fibrinolyse?
Plasminogeen wordt omgezet in plasmine. Plasmine zorgt ervoor dat fibrine wordt omgezet in afbraakproducten van fibrine welke oplosbaar zijn.
Hoe ontstaat arteriële trombose?
Het ontstaat door functionele onderbreking van de endotheellaag. Deze trombi bestaan vooral uit trombocyten met weinig fibrine en erytrocyten. Bv. hersen- of hartinfarct.
Wat is de behandeling van arteriële trombose?
Trombocytenaggregatieremmers, zoals acetylsalicylzuur, clopidogrel of dipyridamol.
Hoe ontstaat veneuze trombose?
Het wordt meestal veroorzaakt door circulatoire stase waardoor het bloed hypercoagulabel is. Deze trombi bestaan vooral uit erytrocyten en fibrine, met weinig trombocyten. Bv. DVT of longembolie.
Wat is de behandeling van veneuze trombose?
- Heparines (heparine i.v., LMWH in hoge of lage dosering)
- Vitamine K-antagonisten (acenocoumarol, fenprocoumon)
- Directe orale anticoagulantia (dabigatran, apixaban, edoxaban, rivaroxaban)
Hoe werkt acetylsalicylzuur? Hoe lang is het werkzaam?
Het remt cyclo-oxygenase waardoor de vorming van tromboxaan A2 afneemt. Daardoor worden minder trombocyten geactiveerd en wordt de primaire hemostase geremd.
Deze remming is irreversibel en werkt dus even lang als de levensduur van trombocyten, dat is 10 dagen.
Hoe werkt clopidogrel? Hoe lang is het werkzaam?
Het remt de plaatjesaggregatie door blokkade van de ADP receptor op de trombocyten. Dan wordt de GPIIb/IIIa-complex activering irreversibel geremd en gaan de trombocyten niet aan het fibrinogeen vast plakken.
Omdat het irreversibele blokkade is, werkt dit middel ook even lang als de snelheid waarmee nieuwe trombocyten worden gevormd, dus ongeveer 10 dagen.
Hoe werkt ticagrelor? Wat is de halfwaardetijd?
Het blokkeert selectief en reversibel de P2Y12-receptor, waardoor ADP-gefaciliteerde P2Y12-afhankelijke plaatjesactivatie en -aggregatie wordt voorkomen.
T1/2 is 7 uur.
T1/2 van de actieve metaboliet is 8-12 uur.
Hoe werkt dipyridamol? Wat is de halfwaardetijd?
Het heeft een reversibele plaatjesaggregatieremmende werking.
T1/2 is 12 uur.
Wat zijn de indicaties van acetylsalicylzuur? Wat is de dosering?
Dosering: 1dd80mg
Behandelduur is levenslang
- Secundaire preventie myocardinfarct
- Behandeling acuut coronair syndroom
- Preventie van cardiovasculaire morbiditeit bij stabiele angina pectoris
- Preventie van graft-occlusie na aorta-coronaire bypass
- Secundaire preventie na TIA en CVA (bloeding uitgesloten en als tweede keus middel)
- Na implantatie van coronaire stents icm clopidogrel of ticagrelor
Wat zijn de indicaties van clopidogrel? Wat is de dosering?
Dosering: 1dd75mg
- Secundaire preventie na TIA of CVA (eerste keus)
- Perifeer arterieel vaatlijden (eerste keus)
- Acuut coronair syndroom, myocard infarct
- Na implantatie van coronaire stents icm acetylsalicylzuur
Wat is de indicatie van ticagrelor? Wat is de dosering?
Dosis: 2dd90mg
- Acuut coronair syndroom
Behandelduur is meestal 12 maanden
Wat is de indicatie van dipyridamol? Wat is de dosering?
Dosis: 2dd200mg
- Secundaire preventie na TIA of een niet-invaliderend CVA icm acetylsalicylzuur (tweede keus)
Wat is de belangrijkste bijwerking van trombocytenaggregatieremmers?
Bloedingen.
Bij electieve ingrepen kan het middel meestal gecontinueerd worden.
Bij operaties waar bloedingen niet goed bereikbaar zijn om te stelpen, moet het 5 dagen van tevoren gestaakt worden. Dit is bijvoorbeeld bij neurochirurgische ingrepen, OK in KNO-gebied en bij lever- of nierbiopten.
In combinatie met welke middelen geven trombocytenaggregatieremmers een hoger risico op maagbloedingen?
- NSAID’s
- SSRI’s
- Corticosteroïden
Bloeding couperen in niet-acute situaties. Hoe lang van tevoren moeten de TAR’s gestopt worden?
- Acetylsalicylzuur en clopidogrel 5 dagen
- Dipyridamol 1 dag
Bloeding couperen in subacute situaties bij TAR gebruik.
Bij niet-electieve OK waarbij hemostase mogelijk is, dan heeft het de voorkeur om 3 dagen te wachten met de ingreep.
Bloeding couperen in acute situaties bij TAR gebruik.
Wanneer wachten niet mogelijk is, kan desmopressine gegeven worden. Dit verbetert adhesie van bloedplaatjes aan endotheel en verkort daarmee de bloedingstijd.
Ook kan perioperatief een trombocytentransfusie gegeven worden. Dit kan vanaf 40 minuten na toediening van acetylcalicylzuur of vanaf 12 uur na clopidogrel.
Bij dipyridamol heeft het geen zin om transfusie te geven, want de trombocyten werken niet goed zo lang het middel in het lichaam zit.
Welke stollingsfactoren en proteïnen zijn afhankelijk van vitamine K? En hoe werken de coumarinederivaten?
II, VII, IX, X, proteïne-C en -S
De concentratie van deze factoren neemt af in het bloed en daardoor is er minder fibrine vorming.
Dit werkt pas na ongeveer 2-3 dagen, dus ter overbrugging wordt voor een week heparine gegeven (dit werkt direct) als direct antistolling nodig is.
Wat is de halfwaardetijd van acenocoumarol? Wanneer is de maximale werking? Hoe lang houdt de werking aan?
T1/2 is 8 uur.
Maximale werking na 36-48 uur.
Werking houdt enkele dagen aan.
Wat is de halfwaardetijd van fenprocoumon? Wanneer is de maximale werking? Hoe lang houdt de werking aan?
T1/2 is 160 uur.
Maximale werking na 48-72 uur.
Werking houdt enkele weken aan.
Met dit middel kan een stabielere instelling worden bereikt.
Wat zijn indicaties voor coumarinederivaten?
- Atriumfibrilleren
- Mechanische klepprothese
- Longembolie
- Diep veneuze trombose
- Bij een CHA2DS2-VASc-score > 1 (kans op TIA of CVA bij AF) wordt een vitamine K-antagonist aanbevolen ter voorkoming van stolselvorming
Wat is de belangrijkste bijwerking van coumarinederivaten? Wanneer is dit risico het grootst?
Hoe wordt de juiste dosering bepaald?
Risico op bloedingen
Risico is het grootst bij:
- Therapieontrouw
- Onregelmatige alcoholinname
- Koortsende ziekte
Dosering wordt bepaald op basis van de INR, dit wordt regelmatig gecontroleerd.
Wat moet je doen als een bloeding ontstaat bij coumarinederivaat gebruik? En wat bij een ernstige bloeding?
Dan kan vitamine K toegediend worden. Bij fenprocoumon moet vitamine K toediening herhaald worden op geleide van de INR, dit komt door de lange halfwaardetijd.
Bij ernstige bloedingen kan cofact toegediend worden, dit heeft onmiddellijk effect (ook op geleide van INR).
Wat kan ontstaan door de combinatie van NSAID’s en corticosteroïden icm vitamine K-antagonisten?
Verhoogd risico op bloedingen en gastro-intestinale complicaties.
Wat kan ontstaan door co-trimoxazol icm vitamine K-antagonisten? Welk enzym heeft hiermee te maken?
Snelle sterke verlenging van de INR door cotrim, waardoor de kans op bloedingen vergroot wordt. Dit komt doordat het enzym CYP2C9 geremd wordt door cotrim.
Wat kan ontstaan door anti-epileptica (zoals carbamazepine en fenytoïne) en rifampicine icm coumarinederivaten?
Deze middelen zijn CYP-enzyminducers, daardoor kan de werking van coumarines verminderd worden. Dit geeft een verhoogd risico op trombose.
Wat doet koortsende ziekte met de werking van coumarinederivaten?
Enzymen die coumarinederivaten moeten afbreken werken slechter. Ook worden stollingseiwitten sneller afgebroken. Daardoor kan de INR doorschieten.
Wat doet slechte intake met de werking van coumarinederivaten?
Door weinig vitamine K intake, kan de INR doorschieten. Daarom wordt de INR bij ziekenhuisopname vaker gecontroleerd. Bij acenocoumarol elke 2-3 dagen, bij fenprocoumon elke 3-4 dagen.
Wat doet onregelmatige alcoholinname met de werking van coumarinederivaten?
De werking van coumarinederivaten kan versterkt worden door overmatig alcoholgebruik.
Wat doen NSAID’s, TAR en corticosteroïden met de werking van coumarinederivaten?
- NSAID’s zijn gecontra-indiceerd bij coumarines.
- Salicylaten moeten zo min mogelijk gegeven worden bij coumarinen, want dit verhoogt het risico op bloedingen.
- Acetylsalicylzuur in analgetische dosering is gecontra-indiceerd.
Wat doet cotrimoxazol met de werking van coumarinederivaten?
Het versterkt de coumarinewering, omdat het een remmer is van CYP2C9 en dit geeft sterke verlenging van de INR.
Wat doen anti-epileptica (carbamazepine, fenytoïne) en rifampicine met de werking van coumarinederivaten?
Het zijn CYP-enzyminducers en verminderen de coumarinewerking.
Wat is de streef INR bij mensen die coumarinederivaten als antistolling krijgen?
En bij een mechanische klep of longembolie?
Streef-INR tussen 2 en 3.
Bij mechanische klep of LE is streef-INR tussen 2.5 en 3.5.
Wat moet de INR zijn bij een actieve bloeding bij coumarine gebruik?
Dan moet INR < 1.7 zijn.
Welke dosering vitamine K moet je toedienen bij niet-levensbedreigende bloeding bij coumarine gebruik?
5 mg vitamine K oraal. Dit heeft na 8 uur effect, maximaal effectief na 24 uur en het is 24-48 uur werkzaam. Het kan in hoge uitzondering i.v. gegeven worden, dan werkt het na 6 uur.
Bij fenprocoumon moet vitaminen K herhaald gegeven worden, omdat het een lange halfwaardetijd heeft.
Wat moet gegeven worden bij ernstige bloedingen bij coumarine gebruik?
Dan moet vitamine K toegediend worden in combinatie met vierstollingsfactorenconcentraat (cofact), dit is heel duur maar werk direct.
Wat moet gedaan worden als een invasieve ingreep gedaan moet worden bij coumarine gebruik?
De vitamine K-antagonist moet altijd gestopt worden.
Om te bekijken of kortdurend een ander antistolling gegeven moet worden ter overbrugging, kan gebruikt gemaakt worden van de CHA2DS2-VASc-score (bij atriumfibrilleren).
Wat zijn absolute indicaties voor bridging met LMWH voor een ingreep na stoppen met coumarinederivaten?
- Atriumfibrilleren met CHA2DS2-VASc-score van 8 of groter
- Recidiverende DVT/LE of recent DVT/LE < 3 mnd
- Mechanische klep, reumatisch kleplijden
- Biokunstklep < 3 mnd geleden geplaatst
Wat doet heparine? Hoe wordt het gegeven en gecontroleerd?
Het activeert anti-trombine III en daardoor worden factor IIa (trombine) en geactiveerde factor X geneutraliseerd. Hierdoor wordt de omzetting van fibrinogeen in fibrine geremd.
Dit moet i.v. of subcutaan gegeven worden, hierdoor is de intensiteit van de antistolling zeer variabel bij eenzelfde dosering. Daarom moet het effect frequent gecontroleerd worden met aPTT.
Welke laagmoleculaire heparines zijn er? Hoe werken LMWH? Hoe wordt het effect gecontroleerd?
Nadroparine, enoxaparine.
Ze bevatten fragmenten van heparine met een laag molecuulgewicht. Zij hebben een 2-3 keer hogere anti-Xa activiteit en een zwakke anti-IIa.
Het effect wordt gecontroleerd met anti-factor Xa.
Wat zijn voordelen van LMWH’s?
Waarmee moet wel rekening gehouden worden met de dosis?
- De halveringstijd is langer, daardoor wordt bij 1-2 keer subcutane toediening al een goede antistolling bereikt.
- De antistollende werking is veel stabieler te voorspellen, dus is er niet frequente labcontrole nodig.
LMWH wordt voor een groot deel renaal uitgescheiden. Bij nierinsufficiëntie moet dus rekening gehouden worden met het risico van accumulatie van LMWH.
Bij therapeutisch gebruik moet de dosis worden aangepast aan de nierfunctie.
Wat zijn indicaties voor heparines?
- Profylaxe
- Therapie van veneuze en arteriële trombo-embolische aandoening (vooral als inleiding op de therapie met coumarinederivaten)
Wanneer geef je tromboseprofylaxe met LMWH?
Welke dosering wordt gegeven, wanneer wordt gestart en hoe lang wordt het gegeven?
- Verloskundige gynaecologie
- Patiënten > 4 dgn immobiel icm ten minste 1 risicofactor op het ontwikkelen van een veneuze tromboembolie (Padua prediction score)
- Operatie ondergaat > 30 minuten
Standaard dosering is 1dd2850 IE.
6-8 uur na de ingreep wordt gestart met profylaxe.
Duur is minimaal 5 dagen of totdat de patiënt weer gemobiliseerd is.
Als patiënt voor OK antistolling gebruikt, dan moet deze van tevoren gestopt worden en moet gebridged worden met LMWH’s.
Wat is de belangrijkste bijwerking van LMWH’s? Wanneer wordt dit risico verhoogd?
Bloedingen, dit risico wordt verhoogd bij gebruik van LMWH’s indien er sprake is van nierinsufficiëntie. LMWH’s worden namelijk renaal geklaard en kunnen bij een slechte nierfunctie opstapelen. Dan verhoogt de anti-Xa spiegel. Om bloedingen te voorkomen, moet de dosis worden aangepast aan de hand van de anti-Xa spiegel.
Wat is een grote complicaties bij heparine gebruik?
Heparine geïnduceerde trombopenie (HIT). Dit komt minder dan 1% voor, maar toch moet wekelijks het trombocytengetal gecontroleerd worden bij heparinebehandeling.
Wat moet je doen bij niet-acute bloeding onder heparine gebruik? En wat bij een acuut levensbedreigende bloeding?
- Stoppen met heparine in niet-acute setting.
- Bij acuut levensbedreigende situatie of intracraniële bloeding moet heparine gecoupeerd worden met 1 mg protamine. Dan moet rekening gehouden worden met de halfwaardetijd van heparine en de dosis, T1/2 is 1.5-2 uur.
Wat moet je doen bij een acute bloeding onder LMWH gebruik?
In acute situatie dien je protamine toe. Dit is maar partieel werkzaam, want zelfs bij hoge doses protamine wordt anti-Xa-activiteit van LMWH maximaal voor 50% geneutraliseerd. T1/2 van LMWH is 3-4 uur.
Hoe werken directe orale anticoagulantia?
- Dabigatran gaan een directe, reversibele binding aan met stollingsfactor IIa (trombine)
- Apixaban, edoxaban, rivaroxaban gaan een reversibele binding aan met stollingsfactor Xa.
Deze middelen zijn direct werkzaam en daardoor is geen bridging nodig met heparine.
Wat is de halfwaardetijd van dabigatran? Wat gebeurt er bij een slechtere nierfunctie? Wat is de dosering voor leeftijd > 80 jaar?
T1/2 is 12-14 uur.
Slechtere nierfunctie verlengt de halfwaardetijd (tot 27-34 uur), omdat het voor 80% renaal wordt geklaard.
Dosis > 80 jaar is 2dd110 mg.
Wat is de halfwaardetijd van rivaroxaban? Wat gebeurt er bij een slechtere nierfunctie?
T1/2 is 5-9 uur. Bij ouderen kan dit verlengd zijn tot 11-13 uur.
Bij verminderde nierfunctie verlengt de T1/2 nauwelijks, omdat maar 33% door de nier wordt geklaard.
Wat is de halfwaardetijd van apixaban? Wat gebeurt er bij een slechtere nierfunctie?
T1/2 is 12 uur.
Bij verminderde nierfunctie verlengt de T1/2 nauwelijks, omdat maar 27% door de nier wordt geklaard.
Wat is de halfwaardetijd van edoxaban? Wat gebeurt er bij een slechtere nierfunctie?
T1/2 is 10-14 uur.
Bij verminderde nierfunctie verlengt de T1/2 nauwelijks, omdat maar 35% door de nier wordt geklaard.
Wat zijn de indicaties voor DOAC?
Wanneer wordt het niet gegeven?
Indicaties:
- Non-valvulair atriumfibrilleren met CHA2DS2-VASc score > 1
- Diep veneuze trombose
- Longembolie
Niet geven bij:
- Mechanische klepprothese
- Atriumfibrilleren met matige tot ernstige mitralisstenose
Wat zijn nadelen van DOAC’s? Wat zijn voordelen?
Nadelen:
- Verminderd zicht op therapietrouw (INR controle is niet nodig)
Voordelen:
- Gebruiksgemak
- Korte werkingsduur
- Intracraniële bloedingen komen minder vaak voor dan bij vitamine K-antagonisten
Wat is de belangrijkste bijwerking van een DOAC? Wat gebeurt er met dit risico bij een verminderde niefunctie?
Bloedingen. Bij dabigatran wordt het risico op bloedingen hoger bij een slechte nierfunctie, omdat de bloedspiegel dan verhoogd kan zijn (omdat het 80% renaal geklaard wordt).
Bij de andere DOAC’s is risico op bloedingen niet verhoogd bij slechte nierfunctie, omdat het beperkt renaal geklaard wordt.
Wat gebeurt er bij gelijktijdig gebruik van verapamil, erytromycine, keto- en itraconazol icm apixaban/edoxaban/rivaroxaban?
Deze middelen inhiberen of induceren het enzym CYP3A4. Daardoor wordt de bloedspiegel van de DOAC’s verhoogd of verlaagd, waardoor er een grotere kans is op bloedingen.
Wat moet je doen als de bloedspiegel van DOAC’s te hoog is door interacties of een slechte nierfunctie?
Om bloedingen te voorkomen moet de dosis van DOAC aangepast worden of moet overgeschakeld worden op een vitamine K-antagonist.
Wat geef je bij een bloeding onder dabigatran?
En wat bij een bloeding bij apixaban, rivaroxaban of edoxaban?
Bij dabigatran geef je idarucizumab.
Bij apixaban, rivaroxaban of edoxaban geef je vierfactoren concentraat (cofact).
