Aula 2 P2 Flashcards
GENERALIDADES: Diabetes Mellitus
SLIDE 1 – GENERALIDADES: Diabetes Mellitus
Definição:
O Diabetes Mellitus (DM) é um grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos crônicos que compartilham a hiperglicemia como denominador comum. Essa hiperglicemia pode ocorrer por:
• Secreção deficiente de insulina (ex: DM tipo 1);
• Ação insulínica defeituosa (resistência insulínica, ex: DM tipo 2);
• Ou ambos os mecanismos combinados.
Insulina:
A insulina é um hormônio anabolizante produzido pelas células β das ilhotas pancreáticas. Ela promove:
• Captação de glicose por músculos e tecido adiposo;
• Inibição da produção hepática de glicose (gliconeogênese e glicogenólise);
• Estímulo à síntese de lipídios e proteínas.
Dano em múltiplos órgãos (Complicações crônicas do DM):
A hiperglicemia sustentada leva a complicações microvasculares e macrovasculares, com lesões nos seguintes órgãos:
1. Rins:
• Lesão glomerular progressiva → nefropatia diabética.
• Pode evoluir para insuficiência renal crônica (IRC).
• DM é a principal causa de doença renal terminal no mundo.
2. Olhos:
• Retinopatia diabética: dano microvascular da retina → pode levar à cegueira irreversível.
• Catarata e glaucoma também são mais prevalentes.
3. Nervos periféricos:
• Neuropatia periférica simétrica distal: perda sensitiva, motora e autonômica.
• Pode afetar o trato gastrointestinal (gastroparésia), bexiga (bexiga neurogênica), entre outros.
4. Vasos:
• Acelera a aterosclerose → infarto agudo do miocárdio, AVC, doença arterial periférica.
Principais disfunções associadas:
• IRC (Insuficiência Renal Crônica): Pela nefropatia diabética.
• Cegueira em adultos: Principal causa de cegueira adquirida nos países desenvolvidos.
• Amputações em membros inferiores: Devido à combinação de neuropatia, isquemia (macroangiopatia) e infecções – conhecido como pé diabético.
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SLIDE 2 – EPIDEMIOLOGIA E DIAGNÓSTICO
Epidemiologia:
Estados Unidos:
• Prevalência > 8% da população.
• Cerca de 1,9 milhão de novos casos por ano.
• 79 milhões de pessoas com pré-diabetes (condição de risco elevado para progressão a DM tipo 2).
Global:
• Estima-se que haja mais de 346 milhões de diabéticos no mundo, número que vem aumentando devido à urbanização, sedentarismo e má alimentação.
Etnia como fator de risco:
Alguns grupos étnicos apresentam maior predisposição genética ao DM tipo 2:
• Americanos nativos
• Afrodescendentes
• Hispânicos/latinos
Isso se deve a múltiplos fatores: susceptibilidade genética, desigualdades sociais, barreiras no acesso à saúde, dieta e estilo de vida.
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Diagnóstico (Critérios – ADA e OMS):
Diabetes Mellitus (confirmar em dois dias diferentes, salvo sintomas evidentes):
1. Glicemia de jejum ≥ 126 mg/dL
• Jejum mínimo de 8h.
2. Glicemia aleatória ≥ 200 mg/dL + sintomas clássicos
• Poliúria, polidipsia, perda de peso inexplicada.
3. Teste oral de tolerância à glicose (TOTG ou TTGO): ≥ 200 mg/dL
• 2h após ingestão de 75g de glicose.
4. Hemoglobina glicada (HbA1c) ≥ 6,5%
• Reflete a média glicêmica dos últimos 2-3 meses.
Pré-diabetes (ou intolerância à glicose):
• Glicemia de jejum: 100 a 125 mg/dL (glicemia de jejum alterada).
• TTGO: 140 a 199 mg/dL.
• HbA1c: 5,7% a 6,4%.
A presença de pré-diabetes indica alto risco para DM tipo 2, especialmente se houver fatores como obesidade, história familiar e sedentarismo.
CLASSIFICAÇÃO DO DIABETES MELLITUS
SLIDE 3 – CLASSIFICAÇÃO DO DIABETES MELLITUS
O Diabetes Mellitus (DM) é classificado em várias categorias com base em etiologia e mecanismo fisiopatológico:
- Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1)
• Caracterizado pela destruição autoimune das células beta pancreáticas, levando à deficiência absoluta de insulina.
• Pode ser:
• Autoimune (tipo 1A): associado à presença de autoanticorpos (anti-ilhotas, anti-insulina, anti-GAD, etc.).
• Idiopático (tipo 1B): sem autoanticorpos detectáveis, mais comum em indivíduos de origem africana ou asiática. - Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2)
• Causado por resistência periférica à insulina (músculo, fígado, tecido adiposo) e disfunção progressiva das células beta, com produção inadequada de insulina ao longo do tempo.
• Fortemente associado à obesidade visceral e à síndrome metabólica.
• Mais comum (90-95% dos casos).
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- Outros tipos específicos de DM:
a) Defeitos genéticos da função das células beta
• Ex: MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) – formas monogênicas de diabetes com início precoce, herança autossômica dominante e sem obesidade.
b) Deficiência da ação insulínica (resistência severa)
• Ex: síndrome de resistência extrema à insulina por mutações no receptor de insulina.
c) Doenças do pâncreas exócrino
• Ex: pancreatite crônica, hemocromatose, fibrose cística – destruição do parênquima pancreático afeta células beta.
d) Endocrinopatias
• Hormônios que antagonizam a insulina:
• Excesso de GH (acromegalia), cortisol (síndrome de Cushing), glucagon (glucagonoma), adrenalina (feocromocitoma).
e) Infecções
• Vírus podem desencadear ou precipitar DM1 em pessoas geneticamente suscetíveis (ex: coxsackie B, rubéola congênita).
f) Fármacos ou agentes químicos
• Ex: glucocorticoides, antipsicóticos atípicos, inibidores de protease, pentamidina, entre outros.
g) Síndromes genéticas associadas ao DM
• Ex: Síndrome de Down, Turner, Klinefelter, Prader-Willi.
h) Diabetes Mellitus gestacional
• Hiperglicemia diagnosticada pela primeira vez durante a gestação.
• Pode reverter após o parto, mas aumenta o risco de DM tipo 2 na mãe e na criança no futuro.
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SLIDE 3 – COMPARAÇÃO ENTRE DM TIPO 1 X TIPO 2
|——————|–––––––––––|———————–|
| Idade de início | Infância ou adolescência | Adultos (> 40 anos), mas pode ocorrer em jovens |
| Peso corporal | Normal ou magro | 80% são obesos (sobretudo obesidade abdominal) |
| Níveis de insulina | Queda progressiva até ausência total | Aumento inicial (resistência) seguido de queda por exaustão das células beta |
| Autoanticorpos | Presentes (anti-GAD, anti-insulina, anti-ilhotas) | Ausentes |
| Complicação aguda típica | Cetoacidose diabética (CAD) | Síndrome hiperosmolar hiperglicêmica (SHH) – sem cetose |
| Tratamento inicial | Insulina exógena obrigatória | Dieta, exercício, antidiabéticos orais; insulina em fases avançadas |
Explicação dos quadros agudos:
• Cetoacidose diabética (CAD):
• Comum no DM1 por ausência de insulina → lipólise excessiva → produção de corpos cetônicos → acidose metabólica.
• Sinais: náuseas, vômitos, dor abdominal, respiração de Kussmaul, hálito cetônico, confusão.
• Síndrome hiperosmolar hiperglicêmica (SHH):
• Mais frequente no DM2 em idosos com desidratação e hiperglicemia grave.
• Pouca ou nenhuma cetose por presença parcial de insulina.
• Hiperosmolalidade plasmática leva a alterações neurológicas.
Características | DM Tipo 1 | DM Tipo 2 |
DIABETES MELLITUS TIPO 1 – FISIOPATOLOGIA DETALHADA
DIABETES MELLITUS TIPO 1 – FISIOPATOLOGIA DETALHADA
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- Influência de genes do MHC (HLA)
• O sistema MHC (Complexo Principal de Histocompatibilidade), chamado de HLA (Human Leukocyte Antigen) em humanos, está fortemente relacionado com doenças autoimunes, incluindo o DM1.
• Especificamente, os alelos HLA-DR3, HLA-DR4 e HLA-DQ8 estão associados a um risco aumentado.
• O MHC participa da apresentação de autoantígenos das células beta aos linfócitos T → passo inicial da autoimunidade.
Importante:
• Indivíduos com os alelos HLA-DR3/DR4 têm risco até 20x maior de desenvolver DM1.
• Mas o HLA não é o único fator, já que nem todos os portadores desses alelos desenvolvem a doença.
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- Polimorfismos de CTLA4 e PTPN22
• São polimorfismos genéticos não-HLA que contribuem para a suscetibilidade ao DM1.
CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4):
• Molécula reguladora da resposta imune, expressa em linfócitos T reguladores (Tregs).
• Atua como freio imunológico.
• Polimorfismos nesse gene podem prejudicar o controle da autoimunidade → favorecem o ataque imune às células beta.
PTPN22 (Protein Tyrosine Phosphatase N22):
• Regula negativamente a sinalização dos receptores das células T.
• Polimorfismos em PTPN22 estão associados à ativação descontrolada de linfócitos T autorreativos.
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- Perda da tolerância imunológica aos autoantígenos das ilhotas
• O sistema imune normalmente deleta ou suprime linfócitos T autorreativos durante o desenvolvimento (tolerância central e periférica).
• No DM1, ocorre falha nessa tolerância imunológica:
• Linfócitos T CD4+ e CD8+ reconhecem autoantígenos das células beta como alvos.
• Autoantígenos comuns:
• GAD65 (glutamato descarboxilase),
• IA-2 (tirosina fosfatase),
• Insulina e proinsulina,
• Zinco transportador ZnT8.
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- Insulite linfomononuclear
• Insulite é a inflamação das ilhotas pancreáticas.
• O infiltrado inflamatório é composto por linfócitos T CD8+ citotóxicos, CD4+ auxiliares, macrófagos e algumas células B.
• Esses linfócitos penetram as ilhotas e atacam seletivamente as células beta, poupando células alfa (produtoras de glucagon).
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- Perda progressiva das células beta
• A destruição imunomediada leva à redução progressiva e irreversível das células beta.
• Quando mais de 90% das células beta forem destruídas, surgem os sintomas clínicos clássicos:
• Poliúria, polidipsia, polifagia e perda de peso.
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- Atrofia das ilhotas pancreáticas
• Ao final do processo autoimune, ocorre:
• Redução significativa do número de ilhotas,
• Atrofia e fibrose do tecido pancreático insular.
• Histologicamente:
• As ilhotas remanescentes são pobres em células beta,
• Podem conter fibrose e infiltrado linfocitário residual.
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Resumo visual da fisiopatologia do DM1:
1. Predisposição genética (HLA, CTLA4, PTPN22)
2. Gatilho ambiental (infecção viral?)
3. Ativação do sistema imune adaptativo
4. Autoimunidade contra células beta (insulite)
5. Destruição progressiva das células beta
6. Deficiência absoluta de insulina
7. Quadro clínico de DM tipo 1 + risco de cetoacidose
DIABETES MELLITUS TIPO 2 – FISIOPATOLOGIA COMPLETA
DIABETES MELLITUS TIPO 2 – FISIOPATOLOGIA COMPLETA
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- Sem influência de genes do MHC (HLA)
Diferentemente do DM1, que tem forte associação com o sistema HLA (MHC de classe II), o DM2 não é uma doença autoimune e, portanto, não está associado a genes do MHC.
• A origem do DM2 está muito mais relacionada a:
• Predisposição poligênica (múltiplos genes de pequeno efeito),
• Fatores ambientais (sobretudo obesidade e sedentarismo).
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- Polimorfismos genéticos (TCF7L2, PPARG, FTO, etc.)
O DM2 tem hereditariedade significativa, com vários polimorfismos genéticos que aumentam o risco, especialmente em contextos de obesidade:
a) TCF7L2 (Transcription Factor 7-Like 2):
• Um dos principais genes associados ao risco de DM2.
• Atua na via de sinalização do GLP-1 (hormônio incretina) → influencia secreção de insulina.
• Polimorfismos nesse gene afetam a função das células beta.
b) PPARG (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma):
• Regula o metabolismo lipídico e a adipogênese.
• Mutação nesse gene pode gerar resistência à insulina, comum em obesos.
• É o alvo dos fármacos glitazonas (tiazolidinedionas).
c) FTO (Fat Mass and Obesity-Associated Gene):
• Associado ao aumento de massa gorda e regulação do apetite.
• Polimorfismos nesse gene aumentam o risco de obesidade e, indiretamente, de DM2.
Outros genes: KCNJ11, IRS1, CAPN10 também estão envolvidos em menor grau.
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- Resistência à insulina
É o defeito fisiopatológico central no DM2 e se refere à capacidade reduzida da insulina de promover seus efeitos em tecidos-alvo:
• Músculo esquelético: menor captação de glicose.
• Fígado: falha em suprimir a gliconeogênese e glicogenólise → aumenta glicemia.
• Tecido adiposo: aumento da lipólise e liberação de ácidos graxos livres → agravam resistência periférica.
A resistência à insulina precede o DM2 em anos e está associada à síndrome metabólica.
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- Fatores associados à obesidade
A obesidade (especialmente abdominal/visceral) é o principal fator de risco para DM2.
Como ela causa resistência à insulina?
• Inflamação crônica de baixo grau: adipócitos hipertrofiados liberam citocinas inflamatórias (TNF-α, IL-6) que interferem na via da insulina.
• Ácidos graxos livres (AGL): excesso de AGL nos músculos e fígado ativa vias que inibem o sinal de insulina.
• Adipocinas alteradas:
• ↓ Adiponectina (insulino-sensibilizadora),
• ↑ Resistina e leptina (em níveis alterados, prejudicam a sensibilidade à insulina).
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- Deposição de material amiloide nas ilhotas
• Ao contrário do DM1, que destrói células beta via linfócitos, o **DM2 cursa com depósito de **amiloide nas ilhotas pancreáticas.
• Essa substância é formada por agregados de IAPP (polipeptídeo amiloide das ilhotas), secretado junto com a insulina.
• A acumulação de IAPP leva à disfunção e morte das células beta, agravando a deficiência insulínica com o tempo.
Observação:
• O amiloide é eosinofílico ao HE e congofílico (corado pelo vermelho do Congo).
• Pode ser visto histologicamente como áreas amorfas nas ilhotas.
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- Perda leve de células beta
• Inicialmente, as células beta tentam compensar a resistência à insulina com hiperinsulinemia.
• Com o tempo, ocorre falência progressiva da secreção insulínica por:
• Estresse metabólico (glucotoxicidade e lipotoxicidade),
• Apoptose mediada por amiloide,
• Exaustão funcional.
• A perda de células beta em DM2 é:
• Mais lenta e menos intensa do que no DM1,
• Mas contribui para a progressão da hiperglicemia.
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Resumo didático da fisiopatologia do DM2:
1. Predisposição genética poligênica
2. Obesidade e fatores ambientais → resistência à insulina
3. Compensação com hiperinsulinemia
4. Disfunção progressiva das células beta
5. Deposição de amiloide + estresse oxidativo
6. Deficiência relativa de insulina + hiperglicemia sustentada
PATOLOGIA DO DM TIPO 1 – PATOGÊNESE DETALHADA
PATOLOGIA DO DM TIPO 1 – PATOGÊNESE DETALHADA
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- SUSCEPTIBILIDADE GENÉTICA
a) Evidência em gêmeos monozigóticos:
• Quando um gêmeo monozigótico tem DM1, a chance do outro desenvolver é de cerca de 30–50%.
• Em dizigóticos, esse número cai para 6%, o que reforça o papel genético, mas também mostra que o ambiente é determinante.
b) Loci de suscetibilidade – 6p21 e HLA:
• O locus 6p21 abriga os genes do MHC classe II (HLA-DR, DQ).
• Os alelos HLA-DR3, DR4 e DQ8 aumentam drasticamente o risco de DM1.
• A combinação DR3/DR4 é a mais fortemente associada.
c) Genes não-HLA associados:
• CTLA4: inibe linfócitos T → polimorfismos reduzem a tolerância periférica.
• PTPN22: envolvido na regulação negativa da ativação dos linfócitos T → variantes favorecem linfócitos T autorreativos.
• AIRE (Autoimmune Regulator):
• Expressa no timo → promove expressão de antígenos periféricos para “ensinar” linfócitos T o que é próprio.
• Defeitos nesse gene comprometem a tolerância central → sobrevivência de células T autorreativas.
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- FATORES AMBIENTAIS
Apesar da base genética, o gatilho da resposta autoimune geralmente é ambiental, com destaque para:
a) Vírus (teoria ainda em investigação):
• Vírus como coxsackie B, rubéola, citomegalovírus, enterovírus são associados a surtos de DM1.
• Eles podem causar lesão direta em células beta ou induzir resposta inflamatória.
b) Mímica molecular:
• Alguns antígenos virais são semelhantes a autoantígenos das células beta.
• O sistema imune “confunde” os dois → ativação de linfócitos T contra tecidos próprios (ex: GAD).
c) Infecções protetoras?
• Segundo a hipótese da higiene, infecções precoces podem proteger contra DM1.
• Explicação: exposição precoce a antígenos ajuda no desenvolvimento da tolerância imunológica.
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- MECANISMOS DE DESTRUIÇÃO DAS CÉLULAS BETA
a) Autoantígenos:
• Insulina: primeiro autoantígeno reconhecido (também pode ser alvo de anticorpos anti-insulina).
• GAD (glutamato descarboxilase): enzima das células beta; o anticorpo anti-GAD65 é um dos mais usados em diagnóstico precoce.
• ICA512 (IA-2): proteína da membrana das vesículas secretoras de insulina.
b) Linfócitos T: protagonistas da destruição
• CD4+ TH1: liberam interferon-gama (IFN-γ) e TNF, que ativam macrófagos e promovem inflamação.
• CD8+ citotóxicos (CTLs): penetram as ilhotas e matam diretamente células beta.
A resposta celular é mais destrutiva do que a humoral, sendo os linfócitos T os principais efetores.
c) Autoanticorpos (importância clínica):
• Apesar de não serem os principais causadores da destruição, os autoanticorpos são marcadores úteis de diagnóstico precoce.
• Principais autoanticorpos:
• Anti-GAD
• Anti-insulina (IAA)
• Anti-IA-2 (ICA512)
• Anti-ZnT8 (transportador de zinco)
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ESQUEMA RESUMIDO – PATOGÊNESE DO DM1
GENÉTICA (HLA, CTLA4, PTPN22, AIRE)
+
FATORES AMBIENTAIS (vírus, mimetismo, infecção)
↓
QUEBRA DE TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
↓
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T AUTORREATIVOS
↓
INSULITE (inflamação crônica das ilhotas)
↓
DESTRUIÇÃO DAS CÉLULAS BETA
↓
DEFICIÊNCIA ABSOLUTA DE INSULINA
↓
HIPERGLICEMIA + RISCO DE CETOACIDOSE
PATOLOGIA DO DM2 – PATOGÊNESE COMPLETA E DIDÁTICA
PATOLOGIA DO DM2 – PATOGÊNESE COMPLETA E DIDÁTICA
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- FATORES GENÉTICOS
a) Alta concordância entre gêmeos monozigóticos (~90%)
• Evidencia a forte influência genética no desenvolvimento do DM2.
• Muito mais alta do que no DM1 (~30–50%).
b) Risco 5–10x maior em familiares de primeiro grau
• A presença de DM2 em pai, mãe ou irmão aumenta substancialmente o risco individual.
c) Mais de 30 loci associados ao risco
• O DM2 é uma doença poligênica: envolve múltiplos genes de efeito pequeno/moderado.
• Genes mais estudados:
• TCF7L2: regula expressão de genes-alvo de incretinas.
• PPARG: controla diferenciação de adipócitos e sensibilidade à insulina.
• FTO: associado à obesidade.
• KCNJ11, SLC30A8, IRS1, entre outros.
A maioria desses genes não causa DM2 diretamente, mas modula o risco em combinação com fatores ambientais.
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- FATORES AMBIENTAIS
Os fatores ambientais são essenciais para a expressão fenotípica do DM2, mesmo na presença de predisposição genética.
a) Obesidade (principal fator ambiental)
• A obesidade visceral (central) é o tipo mais fortemente associado ao DM2.
• Adipócitos hipertrofiados:
• Secretam citocinas inflamatórias (IL-6, TNF-α),
• Diminuem a secreção de adiponectina (hormônio que aumenta sensibilidade à insulina),
• Produzem ácidos graxos livres (AGL) → interferem na via de sinalização da insulina.
b) Sedentarismo
• Leva à redução da captação de glicose pelos músculos, que são o maior depósito de glicose dependente de insulina.
• Também reduz a oxidação de ácidos graxos e favorece o acúmulo de gordura visceral.
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- DEFEITOS METABÓLICOS
a) Resistência à insulina
• Definição: diminuição da capacidade da insulina de promover seus efeitos normais nos tecidos-alvo.
• Atinge principalmente:
• Músculo esquelético: reduz captação de glicose.
• Fígado: falha em inibir a produção hepática de glicose (gliconeogênese e glicogenólise).
• Tecido adiposo: aumento da lipólise → mais ácidos graxos livres circulantes.
A resistência insulínica está presente anos antes do diagnóstico clínico.
b) Disfunção das células beta
• Inicialmente, o pâncreas compensa a resistência com hiperinsulinemia.
• Com o tempo, há exaustão funcional das células beta:
• Diminuição da massa celular beta (por apoptose),
• Diminuição da capacidade secretora,
• Deposição de amiloide nas ilhotas (IAPP),
• Lipotoxicidade e glucotoxicidade (efeito tóxico do excesso de lipídios e glicose nas células beta).
A falência progressiva das células beta é responsável pela transição da resistência compensada para hiperglicemia franca.
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Esquema didático: Patogênese do DM2
GENÉTICA (hereditariedade poligênica)
+
OBESIDADE + SEDENTARISMO (fatores ambientais)
↓
RESISTÊNCIA À INSULINA
↓
HIPERINSULINEMIA COMPENSATÓRIA
↓
EXAUSTÃO DAS CÉLULAS BETA
↓
DEFICIÊNCIA RELATIVA DE INSULINA
↓
HIPERGLICEMIA CRÔNICA
OBESIDADE E RESISTÊNCIA À INSULINA – FISIOPATOLOGIA COMPLETA
OBESIDADE E RESISTÊNCIA À INSULINA – FISIOPATOLOGIA COMPLETA
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- Ácidos graxos livres (AGL ou FFA – Free Fatty Acids)
a) Produção:
• Em obesidade, especialmente visceral, há aumento da lipólise nos adipócitos.
• Isso gera excesso de AGL circulantes.
b) Efeitos sobre a insulina:
• AGL em excesso interferem na via de sinalização da insulina:
• Ativam a proteína quinase C (PKC) nas células musculares e hepáticas.
• Isso inibe a fosforilação da IRS-1 (substrato do receptor de insulina) → bloqueia transdução do sinal.
• Também aumentam a gliconeogênese hepática e reduzem a captação de glicose no músculo.
c) Resultado:
• Causa resistência à insulina e eleva a glicemia de jejum.
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- Adipocinas (ou adipocitocinas)
São substâncias bioativas secretadas pelos adipócitos, com papel regulador no metabolismo e na inflamação. Alterações no perfil de adipocinas ocorrem na obesidade:
Adipocina Efeito fisiológico Alteração na obesidade
Adiponectina Aumenta sensibilidade à insulina; anti-inflamatória Reduzida
Leptina Inibe apetite; estimula metabolismo Resistência à leptina
Resistina Promove resistência à insulina Aumentada
TNF-α, IL-6 Citocinas inflamatórias que inibem a insulina Aumentadas
A queda da adiponectina e o aumento de TNF-α/IL-6 são essenciais na instalação da resistência insulínica.
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- Inflamação crônica (IL-1β e outras citocinas)
a) Obesidade como estado inflamatório:
• A obesidade visceral leva ao acúmulo de macrófagos no tecido adiposo, que secretam citocinas inflamatórias:
• IL-1β, TNF-α, IL-6.
b) Ação das citocinas:
• TNF-α e IL-1β:
• Inibem diretamente a via de sinalização da insulina.
• Induzem estresse oxidativo nas células beta.
• IL-6:
• Promove inflamação sistêmica e contribui para a disfunção metabólica.
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ESQUEMA VISUAL DO SLIDE
A imagem ilustra a progressão clínica do DM2, baseada no equilíbrio entre resistência à insulina e compensação pancreática:
1. Obesidade → AGL + Adipocinas + Inflamação → Resistência à insulina
2. Compensação pancreática:
• As células beta aumentam a secreção de insulina para manter a normoglicemia.
• Essa fase pode durar anos (pré-diabetes).
3. Falência das células beta:
• Ocorre quando a demanda crônica por insulina excede a capacidade funcional e regenerativa.
• Leva à redução da secreção de insulina, hiperglicemia sustentada e instalação do DM2 clínico.
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Resumo final didático
Obesidade visceral
↓
Liberação excessiva de AGL
+
Adipocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-6, IL-1β)
↓
Inflamação crônica e resistência à insulina
↓
Hiperinsulinemia compensatória
↓
Exaustão e disfunção progressiva das células beta
↓
Hiperglicemia e Diabetes Mellitus tipo 2
- Disfunção das células beta
- Manifestações clínicas do DM
- Complicações agudas
- Complicações crônicas (micro e macrovasculares)
- DISFUNÇÃO DAS CÉLULAS BETA NO DM2
Fase de hiperfunção inicial
• Nas fases iniciais da resistência à insulina, as células beta do pâncreas aumentam a secreção de insulina para manter a normoglicemia.
• Isso gera hiperinsulinemia compensatória.
• Com o tempo, essa hiperfunção leva à exaustão progressiva e falência funcional.
Mecanismos que contribuem para a disfunção beta:
a) Ácidos graxos livres (AGL):
• Em excesso, promovem lipotoxicidade nas células beta → disfunção e apoptose.
b) Hiperglicemia:
• Estresse constante leva à glucotoxicidade, afetando a síntese e secreção de insulina.
c) Efeito incretina reduzido:
• Incretinas (GLP-1, GIP) normalmente aumentam a secreção de insulina em resposta à ingestão oral de glicose.
• Em pacientes com DM2, ocorre resistência ou deficiência ao efeito incretina.
d) Deposição de amiloide (IAPP):
• O polipeptídeo amiloide das ilhotas (IAPP) é co-secretado com a insulina.
• Sua deposição forma agregados tóxicos nas ilhotas, favorecendo apoptose.
e) Fatores genéticos:
• Polimorfismos em genes como TCF7L2, KCNJ11, SLC30A8 afetam a expressão, liberação e função da insulina.
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- MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DO DM
Tríade clássica da hiperglicemia:
1. Poliúria: excesso de glicose ultrapassa o limiar renal → glicosúria osmótica → diurese aumentada.
2. Polidipsia: desidratação por poliúria estimula o centro da sede.
3. Polifagia: incapacidade da glicose entrar nas células → “fome celular”.
No DM1, frequentemente ocorre perda de peso apesar da polifagia, devido à lipólise e proteólise.
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- COMPLICAÇÕES AGUDAS
a) Cetoacidose diabética (CAD):
• Comum no DM tipo 1.
• Deficiência absoluta de insulina → ativação do glucagon → lipólise → ácidos graxos convertidos em corpos cetônicos.
• Resulta em acidose metabólica de alto anion gap.
• Clínica: náuseas, vômitos, dor abdominal, respiração de Kussmaul, hálito cetônico, confusão.
b) Síndrome hiperosmolar hiperglicêmica (SHH):
• Típica do DM tipo 2 em idosos.
• Insulina presente o suficiente para inibir a cetogênese, mas não para controlar a glicemia.
• Glicemia >600 mg/dL, hiperosmolaridade plasmática (>320 mOsm/kg), sem cetose.
• Desidratação extrema, alteração do estado mental.
c) Hipoglicemia:
• Pode ocorrer com uso excessivo de insulina ou sulfonilureias.
• Clínica: sudorese, tremores, taquicardia, confusão, convulsões.
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- COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DM
Dividem-se em microvasculares e macrovasculares.
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A. Complicações microvasculares (específicas do DM)
a) Retinopatia diabética:
• Principal causa de cegueira adquirida em adultos.
• Fases:
• Não proliferativa: microaneurismas, hemorragias, exsudatos.
• Proliferativa: neovascularização, risco de descolamento de retina.
b) Nefropatia diabética:
• Principal causa de doença renal crônica terminal no mundo.
• Achados:
• Microalbuminúria → proteinúria franca.
• Glomeruloesclerose nodular (lesão de Kimmelstiel-Wilson).
• Espessamento da membrana basal glomerular.
c) Neuropatia diabética:
• Sensorial distal simétrica é a mais comum → perda de sensibilidade (formigamento, dor, dormência).
• Neuropatia autonômica: gastroparesia, disfunção urinária, hipotensão postural.
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B. Complicações macrovasculares (aceleradas pelo DM)
a) Cardiopatia isquêmica:
• DM é fator de risco independente para infarto agudo do miocárdio.
• Aterosclerose coronária acelerada.
b) Doença cerebrovascular:
• Aumento do risco de AVC isquêmico e hemorrágico.
c) Doença arterial periférica:
• Isquemia crônica dos membros inferiores → úlceras, gangrena, pé diabético → amputações.
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Resumo visual da progressão fisiopatológica (baseado na imagem do slide):
1. Deficiência de insulina e/ou resistência à insulina
2. ↓ utilização de glicose por tecidos → hiperglicemia
3. Aumento de:
• Gliconeogênese e cetogênese hepática
• Lipólise (liberação de AGL)
• Catabolismo proteico muscular
4. Resultados:
• Cetoacidose ou hiperosmolaridade
• Poliúria, desidratação, coma diabético
PATOLOGIA MOLECULAR DA HIPERGLICEMIA CRÔNICA – FISIOPATOLOGIA DAS COMPLICAÇÕES DO DM
PATOLOGIA MOLECULAR DA HIPERGLICEMIA CRÔNICA – FISIOPATOLOGIA DAS COMPLICAÇÕES DO DM
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- Formação de produtos finais da glicação avançada (AGEs – Advanced Glycation End-products)
• Em hiperglicemia crônica, a glicose se liga não-enzimaticamente a proteínas, lipídios e ácidos nucleicos, formando os chamados AGEs.
• Os AGEs:
• Alteram a estrutura e função de proteínas (ex: colágeno da membrana basal → espessamento).
• Ligam-se a receptores específicos (RAGEs) presentes em macrófagos, células endoteliais e musculares lisas.
Ativação de RAGE leva a:
• Liberação de citocinas e fatores de crescimento:
• TGF-β (fator de crescimento transformador-β): estimula fibrose e deposição de matriz extracelular (nefropatia, retinopatia).
• VEGF (fator de crescimento endotelial vascular): promove neovascularização anormal (retinopatia proliferativa).
• Geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) → dano oxidativo.
• Aumento da atividade pró-coagulante (↑ expressão de tromboplastina, inibição da fibrinólise).
• Proliferação de células musculares lisas e produção de matriz extracelular → aterosclerose acelerada.
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- Ativação da proteína quinase C (PKC)
• O excesso de glicose intracelular aumenta a formação de diacilglicerol (DAG), que ativa isoformas da PKC.
• Efeitos da PKC ativada:
• Vasoconstrição (via endotelina-1).
• Aumento da permeabilidade vascular.
• Ativação de citocinas inflamatórias.
• Produção de VEGF (retinopatia).
• Estímulo à produção de colágeno e fibronectina (nefropatia).
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- Estresse oxidativo (ROS – espécies reativas de oxigênio)
• A hiperglicemia leva à sobrecarga mitocondrial de elétrons → aumenta a formação de superóxido (O₂•⁻).
• Isso ativa múltiplas vias lesivas:
• AGE
• PKC
• Via do sorbitol
• Inflamação crônica
• ROS oxidam proteínas, lipídios e DNA, levando à disfunção endotelial e apoptose celular.
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- Geração de frutose-6-fosfato → ativação da via da hexosamina
• Frutose-6-fosfato entra na via da hexosamina, sendo convertido em UDP-N-acetilglicosamina.
• Essa molécula é usada na glicosilação de proteínas transcricionais.
• Consequência:
• Aumento da expressão de TGF-β e PAI-1 → promove fibrose e trombose.
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Clínica relacionada:
Esses mecanismos explicam a fisiopatologia das complicações microvasculares (retinopatia, nefropatia, neuropatia) e macrovasculares (aterosclerose, IAM, AVC) observadas em pacientes diabéticos.
PÂNCREAS e VASOS – ALTERAÇÕES HISTOLÓGICAS NO DIABETES
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PÂNCREAS – ALTERAÇÕES HISTOLÓGICAS NO DIABETES
DM Tipo 1
- Insulite linfomononuclear:
• Inflamação autoimune aguda das ilhotas pancreáticas, caracterizada por infiltrado de linfócitos T (CD8+ e CD4+).
• A inflamação é seletiva contra as células beta (produtoras de insulina), poupando as demais (como alfa e delta).
• Mais evidente em estágios iniciais da doença. - Redução do tamanho e número das ilhotas:
• À medida que o processo destrutivo progride:
• As ilhotas se tornam atrofiadas.
• Há perda quase completa das células beta.
• Nas fases avançadas, restam apenas células alfa (glucagon) → desequilíbrio hormonal agravado.
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DM Tipo 2
- Deposição amiloide:
• Formação de depósitos extracelulares de polipeptídeo amiloide das ilhotas (IAPP).
• Aparece de forma difusa nas ilhotas e:
• Precede a perda significativa de células beta.
• Está relacionado à apoptose e disfunção progressiva.
• É achado característico e marcante do DM2. - Fibrose:
• Em estágios avançados, ocorre substituição do tecido insular por fibrose.
• Relacionada ao estresse oxidativo crônico, deposição de matriz extracelular e morte celular. - Redução do tamanho e número das ilhotas (evento tardio):
• Ao contrário do DM1, onde ocorre precocemente, no DM2 essa perda é progressiva e tardia, decorrente da exaustão celular e deposição de amiloide.
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VASOS – PATOLOGIA VASCULAR NO DIABETES
As lesões vasculares no diabetes são a base das complicações micro e macrovasculares. A hiperglicemia leva à disfunção endotelial, inflamação, depósito de matriz e lesão crônica.
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- Aterosclerose (complicação macrovascular)
• É acelerada em diabéticos, mesmo na ausência de dislipidemia.
• A hiperglicemia promove:
• Inflamação vascular crônica (por AGE, PKC, IL-1β, TNF-α),
• Acúmulo de LDL oxidada,
• Disfunção endotelial e trombogenicidade aumentada.
• Consequências clínicas:
• IAM, AVC, doença arterial periférica, gangrena e amputações.
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- Arteriolosclerose hialina (complicação microvascular)
• Espessamento homogêneo e hialino da parede de arteríolas pequenas.
• Ocorre principalmente em:
• Nefropatia diabética (vasculatura glomerular).
• Retina e nervos periféricos.
• O depósito de material eosinofílico hialino é composto por proteínas plasmáticas e matriz extracelular.
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- Espessamento das membranas basais capilares
• Ocorre em praticamente todos os capilares do corpo:
• Glomérulos renais, retina, nervos periféricos, músculo esquelético.
• Causado por:
• AGEs, TGF-β, e hiperexpressão de colágeno IV.
• Resulta em:
• Aumento da permeabilidade, perda de seletividade de barreiras, extravasamento de proteínas (ex: proteinúria).
• Na retina, contribui para:
• Retinopatia diabética não proliferativa (microaneurismas, hemorragias),
• Edema macular diabético.
RIM – Nefropatia Diabética e OLHOS
RIM – Nefropatia Diabética
A nefropatia diabética é a principal causa de doença renal crônica terminal no mundo, especialmente em países desenvolvidos. Ela afeta:
- Glomérulos
a) Espessamento da membrana basal glomerular
• Um dos primeiros achados estruturais.
• A glicose estimula:
• Produção de colágeno tipo IV e fibronectina.
• Deposição de matriz → espessamento homogêneo e difuso.
• Resultado: perda da seletividade da barreira → microalbuminúria.
b) Esclerose mesangial difusa
• Expansão e hialinização progressiva do mesângio glomerular.
• Causada pela ativação de TGF-β, AGE, estresse oxidativo.
• É uma lesão difusa e progressiva.
c) Glomeruloesclerose nodular (Lesão de Kimmelstiel-Wilson)
• É patognomônica da nefropatia diabética!
• Nódulos arredondados, PAS-positivos, localizados no mesângio.
• Está associada a proteinúria maciça e perda de função renal.
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- Vasos
a) Aterosclerose (macrovascular)
• Atinge artérias renais e interlobares → reduz fluxo renal.
• Agrava a nefropatia ao limitar perfusão.
b) Arteriolosclerose hialina (microvascular)
• Hialinização das arteríolas aferentes e eferentes.
• Resultado: isquemia glomerular e túbulo-intersticial crônica.
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- Outros acometimentos renais
a) Pielonefrite aguda
• Diabéticos têm maior risco por:
• Glicosúria (substrato para bactérias),
• Imunossupressão relativa,
• Disfunção da bexiga (neuropatia autonômica).
b) Pielonefrite crônica
• Cicatrizes renais decorrentes de infecções repetidas.
c) Necrose de papila
• Grave, associada à pielonefrite em diabéticos.
• Isquemia das papilas renais → necrose, hematúria e obstrução.
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OLHO – RETINOPATIA E OUTRAS LESÕES OCULARES
A retinopatia diabética é a principal causa de cegueira adquirida em adultos. Envolve alterações vasculares microangiopáticas progressivas.
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- Retinopatia diabética não proliferativa
É a fase inicial e mais comum, caracterizada por:
a) Espessamento da membrana basal vascular
• Compromete a integridade da barreira hematorretiniana.
b) Microaneurismas
• Dilatações focais nos capilares → risco de hemorragias.
c) Edema macular
• Acúmulo de líquido na mácula → redução da acuidade visual.
• Principal causa de perda de visão na fase não proliferativa.
d) Exsudatos
• Sérios (lipídicos) e algodonosos (isquêmicos).
• Indicam sofrimento vascular retiniano.
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- Retinopatia diabética proliferativa
Fase mais grave → alto risco de cegueira.
a) Angiogênese (neovascularização)
• Induzida pelo VEGF (hipóxia tecidual).
• Novos vasos são anômalos, frágeis e permeáveis.
b) Descolamento do vítreo
• Os neovasos crescem em direção ao vítreo → formam membranas contráteis.
c) Descolamento da retina
• A tração pelas membranas vítreas pode separar a retina da coróide → comprometimento irreversível da visão.
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- Outras complicações oculares
a) Glaucoma
• Aumento da pressão intraocular por:
• Neovascularização da íris (glaucoma neovascular),
• Obstrução do humor aquoso.
b) Catarata
• Opacificação do cristalino por acúmulo de sorbitol (via da aldose redutase).
• O sorbitol atrai água → edema e dano proteico.
NERVOS PERIFÉRICOS NO DIABETES – FISIOPATOLOGIA
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NERVOS PERIFÉRICOS NO DIABETES – FISIOPATOLOGIA
A neuropatia diabética é multifatorial e envolve lesão direta dos axônios, degeneração das bainhas de mielina e isquemia por doença microvascular. Pode afetar:
• Fibras sensitivas (mais comum),
• Fibras motoras,
• Fibras autonômicas.
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- Redução do número de axônios
a) Degeneração axonal distal (“tipo dying-back”)
• O diabetes crônico provoca degeneração progressiva e distal dos axônios sensitivos e motores.
• Atinge mais intensamente os nervos longos dos membros inferiores, por isso o quadro típico é:
• Neuropatia simétrica distal sensitivo-motora (“meias e luvas”).
b) Mecanismos envolvidos:
• Glicotoxicidade e lipotoxicidade → alteração no transporte axonal.
• Estresse oxidativo, AGE e ativação da PKC → danos nas mitocôndrias axonais.
• Resulta em diminuição do número e calibre dos axônios → perda de condução.
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- Degeneração das bainhas de mielina
a) Desmielinização segmentar:
• As células de Schwann, que formam a mielina periférica, sofrem estresse metabólico.
• Isso leva à perda de mielina → redução da velocidade de condução dos impulsos.
b) Fatores contribuintes:
• Hiperglicemia crônica → alteração no metabolismo do sorbitol (via da aldose redutase),
• Edema celular por acúmulo de sorbitol e frutose → lesão das Schwann.
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- Alterações vasculares das arteríolas nervosas
• A neuropatia diabética também é isquêmica.
a) Arteriolosclerose hialina com hialinose:
• Depósito de material hialino eosinofílico na parede das arteríolas.
• Reduz o diâmetro luminal, comprometendo o fluxo para os nervos.
b) Duplicação da membrana basal e espessamento da parede:
• Afeta os capilares que irrigam os nervos (vasa nervorum).
• Impede o suprimento de oxigênio e nutrientes → agrava a degeneração axonal e desmielinização.
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Quadros clínicos relacionados à neuropatia diabética
Tipo Características principais
Neuropatia sensitivo-motora distal simétrica Mais comum. Parestesias, dor em queimação, perda sensitiva em “meias e luvas”, fraqueza distal
Neuropatia autonômica Gastroparesia, disfunção vesical, impotência, taquicardia fixa, hipotensão ortostática
Mononeuropatia Acometimento súbito de nervos isolados (ex: paralisia do III par craniano)
Radiculopatias Dor lombar ou torácica intensa com fraqueza motora segmentar
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Impacto clínico direto da neuropatia periférica:
• Perda de sensibilidade protetora nos pés.
• Associada à formação de úlceras plantares.
• Junto à doença arterial periférica → leva a gangrena e amputações.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DAS COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DAS COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES
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- COMPLICAÇÕES MACROVASCULARES
Resultam da aterosclerose acelerada e afetam grandes e médias artérias. O risco é muito aumentado nos diabéticos, mesmo com controle pressórico e lipídico.
a) Cardiopatia isquêmica
• Principal causa de morte em diabéticos.
• Inclui:
• Angina estável ou instável,
• Infarto agudo do miocárdio (IAM) — muitas vezes silencioso, devido à neuropatia autonômica.
• Mecanismos:
• Aterosclerose coronariana precoce e grave,
• Disfunção endotelial.
b) Doença cerebrovascular
• Risco aumentado de:
• Acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico,
• AVC hemorrágico (menos comum),
• Infartos lacunares em vasos de pequeno calibre.
• Muitas vezes associado a hipertensão e microangiopatia cerebral.
c) Insuficiência renal crônica (IRC)
• Estágio final da nefropatia diabética.
• Pode ocorrer com ou sem proteinúria prévia.
• Evolui para necessidade de diálise ou transplante renal.
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- COMPLICAÇÕES MICROVASCULARES
Causadas por alterações nos capilares e arteríolas, como espessamento da membrana basal, hialinose, deposição de matriz e lesão endotelial crônica. São específicas do diabetes.
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a) Nefropatia diabética
• Evolução clínica:
1. Microalbuminúria (30–300 mg/dia),
2. Macroalbuminúria (>300 mg/dia),
3. Declínio da TFG (taxa de filtração glomerular),
4. Doença renal terminal (estágio 5).
• Principal causa de diálise crônica no Brasil.
• Diagnóstico: albuminúria persistente em 2 de 3 amostras em 3–6 meses.
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b) Retinopatia diabética
• Principal causa de cegueira em adultos.
• Tipos:
• Não proliferativa: microaneurismas, exsudatos, edema macular.
• Proliferativa: neovascularização → hemorragia vítrea, descolamento da retina.
• Progressão é silenciosa, por isso o rastreamento anual com mapeamento de retina é essencial.
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c) Neuropatia diabética
i. Polineuropatia simétrica distal sensoriomotora (mais comum)
• Acomete fibras sensitivas longas dos pés/pernas.
• Sintomas:
• Parestesias, dor em queimação, perda sensorial (“meias e luvas”).
• Alteração da propriocepção, reflexos abolidos.
• Pode causar úlceras plantares e amputações.
ii. Neuropatia autonômica
• Acomete fibras autonômicas → sintomas viscerais:
• Taquicardia fixa, hipotensão postural,
• Gastroparesia, incontinência urinária,
• Disfunção erétil.
iii. Mononeuropatia diabética
• Acometimento de nervos cranianos ou periféricos isolados (ex: III par craniano com pupila poupada).
• Apresentação aguda, autolimitada.
DIABETES MELLITUS E INFECÇÕES
DIABETES MELLITUS E INFECÇÕES
Impacto clínico geral
• Estima-se que cerca de 5% dos óbitos em pacientes diabéticos sejam causados por infecções, muitas vezes graves e recorrentes.
• O diabetes, especialmente quando mal controlado, compromete vários níveis da resposta imune e da perfusão tecidual.
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MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS
- Disfunção dos neutrófilos
A hiperglicemia afeta diretamente a função dos neutrófilos, que são essenciais para a resposta imune inata. Observa-se:
a) Redução da quimiotaxia
• Neutrófilos migram menos eficazmente para os sítios de infecção.
• A glicose alta altera a sinalização e a mobilidade celular.
b) Defeito na adesão endotelial
• Neutrófilos não aderem adequadamente às células endoteliais para transmigração → retardo na chegada ao foco infeccioso.
c) Fagocitose comprometida
• Diminuição da capacidade de reconhecer, englobar e destruir patógenos.
d) Atividade microbicida prejudicada
• Redução na geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), fundamentais para matar patógenos.
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- Menor produção de citocinas por macrófagos
• O ambiente hiperglicêmico inibe a ativação dos macrófagos.
• Diminui-se a liberação de:
• IL-1, TNF-α, IL-6 → essenciais para inflamação e ativação de outras células imunes.
• Resultado: resposta inflamatória mais lenta, menos intensa e menos eficaz.
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- Isquemia tecidual (por doença vascular crônica)
a) Aterosclerose e arteriolosclerose hialina
• Reduzem o fluxo sanguíneo para tecidos periféricos.
b) Microangiopatia
• Prejudica o suprimento local de oxigênio e nutrientes → ambiente ideal para infecção e prejudica o recrutamento celular.
c) Neuropatia periférica associada
• Leva à perda de sensibilidade protetora → lesões passam despercebidas, facilitando infecções cutâneas e úlceras infectadas.
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INFECÇÕES COMUNS E GRAVES EM DIABÉTICOS
Tipo de Infecção Características
Pielonefrite enfisematosa Infecção renal grave com gás no parênquima renal (por E. coli, Klebsiella)
Mucormicose rinocerebral Fúngica, grave e fatal (Mucor spp.), mais comum em cetoacidose
Infecção de pele e partes moles Celulites, úlceras infectadas, abscessos e fasceíte necrosante
Infecções urinárias de repetição Principalmente por bactérias gram-negativas
Infecções pulmonares Incluindo pneumonias bacterianas e tuberculose latente ou ativa
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Resumo didático final: por que diabético tem mais infecção?
1. Imunidade inata prejudicada (neutrófilos e macrófagos disfuncionais);
2. Microangiopatia e isquemia tecidual (prejudica cicatrização e resposta imune local);
3. Glicosúria (ambiente propício para proliferação bacteriana, principalmente no trato urinário);
4. Neuropatia periférica (ocultação de lesões cutâneas);
5. Hiperglicemia → favorece crescimento de patógenos.
