APP9 - Hyperparathyroïdie et désordres calciques Flashcards
La … et la … représentent les 2 hormones physiologiquement importantes qui sont dédiées aux maintien des taux sanguins normaux de Ca et de Pi (phosphore inorganique) chez l’Homme. En tant que tels, ils sont appelés des hormones …
PTH
1,25-dihydroxyvitamine D
calciotropes
Qu’est-ce que l’hormone parathyroïdienne? Quelles sont ces 2 principales cibles?
- Hormone clé qui protège contre un défi hypocalcémique
- Principales cibles : os et reins
La PTH fonctionne dans une boucle à feedback positif en stimulant la production de …
1,25-dihydroxyvitamine D
Qu’est-ce que les glandes parathyroïdes?
- Se développent à partir de la muqueuse endodermique des 3e et 4e poches branchiales
- Se développent habituellement en 4 glandes lâchement organisées : 2 glandes parathyroides supérieures et 2 inférieures
- Le type de cellule prédominant est la cellule principale, qui sont la cellule endocrine primaire de la glande
Quelle est la structure et synthèse de la PTH? Comment est sa demi-vie?
- Synthétisé sous forme de préproPTH, qui est traitée par protéolyse en proPTH dans le RE, puis à la PTH dans les vésicules de Golgi
- Demi vie courte de < 5 minutes : car elle est clivée par protéolyse en fragments biologiquement inactifs qui sont excrétés par les reins
Vrai ou faux?
Toute la proPTH intracellulaire est normalement convertie en PTH avant la sécrétion.
Vrai
Contrairement à la proinsuline
Quel est le principal signal qui stimule la sécrétion de PTH?
Faible concentration de Ca circulant
Comment la sécrétion de PTH agit lorsque le niveau de Ca circulant varie?
- La concentration extracellulaire en Ca est détectée par les cellules parathyroïdiennes principales à travers un récepteur sensible au Ca (CaSR)
- Dans la glande parathyroïdie, des quantités croissantes de Ca extracellulaire se lient au CaSR et activent des voies de signalisation en aval incomplètement comprises qui répriment la sécrétion de PTH
- Bien que les CaSR se lie au Ca extracellulaire avec une affinité relativement faible, le CaSR est extrêmement sensible aux changements du Ca extracellulaire.
- Ainsi, les CaSR régule la production de PTH en réponse aux fluctuations subtiles de Ca
À quels endroits retrouve-t-on des récepteurs sensibles au Ca?
Cellules principales des glandes parathyroïdes
Cellules C productrices de calcitonine
Tubules rénaux
Plusieurs autres tissus
Le CaSR est stimulé par les niveaux de calcium, mais par quoi d’autres?
Les niveaux élevés de magnésium, de sorte que l’hypermagnésémie inhibe aussi la sécrétion de PTH
NB: Alors que de faibles niveaux de magnésium stimulent la sécrétion de l’hormone parathyroïdienne, de très faibles concentrations sériques induisent un blocage paradoxal.
La production de PTH est aussi régulée au niveau de la transcription génique. Que veut-on dire?
- Le gène préproPTH est réprimé par un élément de réponse au calcium dans le promoteur de ce gène. Ainsi, la voie de signalisation qui est activée par la liaison de Ca au CaSR conduit finalement à la répression de l’expression du gène de préproPTH et de la synthèse de PTH
- Le gène préproPTH est aussi réprimé par la 1,25-dihydroxyvitamine D
À quels endroits est exprimé le récepteur PTH/PTHrP?
Dans les ostéoblastes dans l’os et dans les tubules proximal et distal du rein, en tant que récepteur pour les actions systémiques de la PTH
Cependant, il est aussi exprimé dans de nombreuses structures en développement dans lesquelles PTHrP a une fonction paracrine importante
Qu’est-ce que la vitamine D? Quels sont ses rôles principaux?
- C’est une prohormone qui doit subir 2 hydroxylations succesives pour devenir la forme active, la 1,25-dihydroxyvitamine D
- Elle joue un rôle critique dans l’absorption du Ca et dans une moindre mesure, dans l’absorption du Pi par l’intestin grêle
- Elle régule aussi les aspects du remodelage osseux et de la réabsorption rénale de Ca et Pi
Pi(phosphate inorganique)
Comment se fait la synthèse de la vitamine D?
- La vitamine D3 (aussi appelée cholécalciférol) est synthétisé par la conversion des rayons UV du 7-déhydrocholestérol dans les couches basales de la peau. Aussi les vitamine D3 et D2 sont absorbés par le régime alimentaire
- La D3 est transporté dans le sang de la peau vers le foie et les aliments D3 et D2 atteignent le foie directement par transport dans la circulation portale et indirectement par les chylomicrons
- Dans le fois, D2 et D3 sont hydroxylés en position 25 carbonne pour donner la 25-hydroxyvitamine D
- La 25-hydroxyvitamine D est ensuite hydroxylée par les mitochondries des tubules proximaux du rein à la position 1a du carbone ou 24 du carbone
- La vitamine D et ses métabolites circulent dans le sang principalement liés à la protéine de liaison à la vitamine D (DBP)
Pourquoi la vitamine D3 est-elle un secostéroïde?
Le rayonnement UV ouvre l’anneau B du cholestérol, générant la pré-vitamine D3, qui subit ensuite une isomérisation dépendant de la température en D3
La vitamine D3 est donc appelée un secostéroïde, qui est une classe de stéroïde dans laquelle l’un des anneaux de cholestérol est ouvert
Vrai ou faux?
Les taux circulants de 25-hydroxyvitamine D réflètent en grande partie la quantité de précurseur disponible pour la 25-hydroxylation.
Vrai
Quelles sont les différences entre les hydroxylations en positions 1a ou 24 du carbone?
- La 1a-hydroxylase produit de la 1,25-dihydroxyvitamine D (aussi appelée calcitriol), qui est la forme la plus active de vitamine D
- L’hydroxylation en position 24, générant la 24,25-dihydroxyvitamine D et la 1,24,25-trihydroxyvitamine D représente une voie d’inactivation
La DBP lie plus de 85% de la … et de la … En raison de la liaison à d’autres protéines, seulement …% du métabolite actif, la …, circule sous forme de stéroïde libre. La DBP permet le mouvement des molécules hautement … dans l’environnement aqueux du sang.
25-hydroxyvitamine D
1,25-dihydroxyvitamine D
0,4%
1,25-dihydroxyvitamine D
lipophiles
Quelle est la boucle de rétroaction avec la 1a-hydroxylase?
La 1,25-dihydroxyvitamine D inhibe l’expression de la 1a-hydroxylase et stimule l’expression de la 24-hydroxylase
- Ca est un régulateur important de la 1a-hydroxylase
- La quantité de phosphate régule aussi la 1a-hydroxylase
Comment le Ca est-il un régulateur important de la 1a-hydroxylase?
Les faibles taux circulants de Ca stimulent indirectement l’expression de la 1a-hydroxylase rénale par l’augmentation des taux de PTH, tandis que le Ca élevé inhibe l’activité de la 1a-hydroxylase directement à travers le CaSR dans le tubule proximal
Comment le phosphate régule-t-il la 1a-hydroxylase?
Un régime pauvre en phosphate stimule l’activité de 1a-hydroxylase rénale d’une manière indépendante de la PTH
- Une partie de cela dépend d’une glande pituitaire fonctionnelle, qui peut réagir à l’hypophosphatémie en augmentant la sécrétion de l’hormone de croissance
Via quoi la 1,25-dihydroxyvitamine D exerce-t-elle principalement ses actions?
Par la liaison au récepteur de la vitamine D nucléaire (VDR)
- C’est une protéine qui fait partie de la superfamille des récepteurs hormonaux nucléaires
- C’est un facteur de transcription et se lie à des séquences d’ADN (éléments sensibles à la vitamine D) en tant d’hétérodimère avec le récepteur X du rétinoïde (RXR)
Ansi, une action primaire de la 1,25-dihydroxyvitamine D est de réguler l’expression des gènes dans les tissus cibles, y compris l’intestin grêle, les os, les reins et la glande parathyroïde
Les niveaux alimentaires de Ca peuvent varier, mais en général, les Nord-Américains consomment environ … g de calcium par jour. De ce volume, environ … mg sont absorbés par l’intestin grêle proximal.
1.5 g
200 mg
L’absorption du calcium est stimulée par la …, de sorte que l’absorption peut être rendue plus efficace face au déclin du … alimentaire
1,25-dihydroxyvitamine D
calcium
À quels endroits et via quels types de transport se fait l’absorption du calcium?
Il est absorbé à partir du duodénnum et du jéjunum, à la fois par…
- Une voie transcellulaire de transport actif régulée par les ions Ca et par les hormones
- Une voie paracellulaire passive, à flux massif
Comment se fait le transport transcellulaire pour l’absorption du calcium?
- Un Ca entre dans la voie en accédant aux entérocytes intestinaux à travers la membrane apicale
- Le déplacement du Ca de la lumière du tractus GI vers l’entérocyte, qui est favorisé à la fois par la concentration et les gradients électrochimiques, est facilité par les canaux calciques épithéliaux apicaux, appelés TrpV5 et TrpV6
- Une fois à l’intérieur, les ions Ca se lient aux protéines cytoplasmatiques abondantes appelées calbindin-D, en particulier la calbindin-D9K
- Ca est transporté activement à travers la membrane basolatérale, contre un gradient électrochimique et de concentration, par l’ATPase calcique de la membrane plasmique (PMCA). L’échangeur sodium-calcium peut aussi contribuer au transport actif de Ca hors des entérocytes
Que permet la calbindin-D9K?
- Maintenir les faibles concentrations de Ca libres du cytoplasme, préservant ainsi le gradient favorable de concentration lumen-entécocyte au cours d’un repas
- Il joue aussi un rôle dans la navette apicale-à-basolatérale de Ca
Quels sont les effets de la 1,25-dihydroxyvitamine D et de la PTH sur l’absorption intestinale de Ca?
- La 1,25-dihydroxyvitamine D stimule l’expression de tous les composants (i.e. canaux TrpV, calbindin-D9K et PMCA) impliqués dans l’absorption de Ca par l’intestin grêle
- La PTH affecte directement l’absorption de Ca au niveau de l’intestin en stimulant l’activité de la 1a-hydroxylase rénale
La fraction de phosphate absorbée par le jéjunum reste relativement constante à environ …% et est sous contrôle hormonal mineur par la …
70%
1,25-dihydroxyvitamine D
Quel est le processus limitant de l’absorption transcellulaire de Pi?
C’est le transporteur à travers la bordure de la brosse apicale, qui est fait par une isoforme (NPT2b) du co-transporteur de sodium-Pi, NPT2
Que représente l’os?
Un dépôt extracellulaire massif et dynamique de protéines et minéraux (principalement de Ca et Pi)
- Une fois la masse osseuse maximal atteinte chez l’adulte, le squelette est constamment remodelé par les activités concertées des types de cellules osseuses résidentes. Les processus d’accrétion ossesue et de résorption osseuse sont en équilibre chez un individu sain, physiquement actif et bien nourri
Parmi les … kg de calcium immobilisés dans l’os, environ … mg de Ca2+ (c’est-à-dire 0,05% de calcium squelettique) sont mobilisés et déposés dans l’os chaque jour
1 kg
500 mg
Cependant, le processus de remodelage osseux peut être modulé pour procurer quoi?
Un gain net ou une perte de Ca et de Pi au sang et réponse à de l’activité physique (ou de son absence), à l’alimentation, à l’âge et à la régulation hormonale
Comment se fait l’excrétion et réabsorption de Ca par les reins?
- Les reins filtrent une grande quantité de Ca (environ 10g) par jour, et la plus grande partie du Ca filtré est absorbée par le néphron
- L’excrétion rénale explique généralement la perte d’environ 200 mg de Ca par jour, contrebalancée par une absorption intestinale nette d’environ 200 mg/jour
Comment se fait la réabsorption rénale du Ca dans le tubule proximal?
- La plus grande partie du Ca est réabsorbée par une voie paracellulaire passive
- Comme dans le duodénum, le transport transcellulaire de Ca existe aussi et implique l’expression constitutive des canaux calciques épithéliaux apicaux (TrpV5 et TrpV6), les protéines intracellulaires de liaison Ca (calbindines) et l’extrusion active de Ca (par PMCA et NCX) à la membrane basolatérale
Comment se fait la réabsorption rénale du Ca dans la boucle ascendante de Henle?
Ça utilise à la fois des mécanismes de transport paracellulaires et transcellulaires
- Paracellulaire : conduit par un gradient électrique positif établi par le transporteur de Na-K-2 Cl dans la membrane luminal à la suite de la fuite de K dans la lumière. Le CaSR est situé dans la membrane basolatérale des cellules TAL, et son activation par un taux élevé de calcium sérique inhibe le symporteur Na-K-2Cl et réduit son transport de Ca paracellulaire
- Transcellulaire : il est traversé par un processus de transport actif qui est stimulé par la PTH
Quel est l’impact de l’inhibition du symporteur Na-Cl sensible aux thiazides dans la membrane luminale des cellules tubulaires distales par rapport à la réabsorption de Ca?
Ça améliore la réabsorption de Ca : les diurétiques thiazidiques sont donc utilisés pour prévenir le gaspillage du calcium rénal dans l’hypercalciurie idiopathique
Comment est l’absorption intestinale du phosphate par rapport à la quantité de phosphate dans l’alimentation et sa régulation par la 1,25-dihydroxyvitamine D? Ça implique quoi pour le rein?
L’absorption intestinale du phosphate est largement proportionnelle à la quantité de phosphate dans l’alimentation et n’est que légèrement régulée par la 1,25-dihydroxyvitamine D
Cela laisse donc le rein avec un rôle important dans la régulation des taux de phosphate en circulation
Comment se fait la réabsorption de phosphate au niveau rénal?
Principalement par le tubule contourné proximal par une voie transcellulaire à régulation hormonale. Comme dans l’intestin, le phosphate pénètre dans la surface apicale des tubules proximaux d’une manière limitant la vitesse à travers un cotransporteur phosphate de sodium (NPT)
* Contrairement à l’isoforme NPT exprimée dans l’intestin (NPT2b), le rein exprime un isoforme supplémentaire, NPT2a, qui est sous forte régulation hormonale
Comment la PTH et la 1,25-dihydroxyvitamine D régulent-ils la réabsorption rénale de phosphate?
- La PTH régule à la baisse l’expression de NPT2a sur les membranes apicales des cellules du tubule rénal proximal, ce qui augmente l’excrétion du phosphate
- À l’inverse, la 1,25-dihydroxyvitamine D augmente l’expression du gène NPT2 dans les tubules proximaux
Lors d’un défi hypocalcémique, le Ca bas dans le sang est détecté par le CaSR sur les cellules principales parathyroïdiennes et stimule la sécrétion de PTH. Cette augmentation de PTH entraîne quoi au niveau des reins?
Ça augmente rapidement les niveaux de Ca en augmentant la réabsorption fractionnelle de Ca dans les tubules rénaux distaux
* Les effets rénaux de la PTH sur la réabsorption du Ca sont renforcés par les niveaux de Ca détectés par le CaSR et, dans une moindre mesure, par la 1,25-dihydroxyvitamine D
La PTH inhibe aussi l’activité du transporteur de phosphate dépendant du sodium (NPT2), augmentant ainsi l’excrétion de Pi
* La perte relative de phosphate sert à augmenter le Ca libre et iosiné dans le sang
Lors d’un défi hypocalcémique, le Ca bas dans le sang est détecté par le CaSR sur les cellules principales parathyroïdiennes et stimule la sécrétion de PTH. Cette augmentation de PTH entraîne quoi au niveau des os?
La PTH stimule les ostéoblastes pour sécréter RANKL, ce qui à son tour, augmente rapidement l’activité des ostéoclastes, entraînant une augmentation de la résorption osseuse et la libération de Ca et Pi dans le sang
Lors d’un défi hypocalcémique, le Ca bas dans le sang est détecté par le CaSR sur les cellules principales parathyroïdiennes et stimule la sécrétion de PTH. Cette augmentation de PTH entraîne quoi au niveau systémiques?
- Dans une phase plus lente de la réponse à l’hypocalcémie, la PTH et le faible nvieau de Ca stimulent directement l’expression de la 1a-hydroxylase dans le tubule rénal proximal, augmentant ainsi les niveaux de 1,25-dihydroxyvitamine D
- Dans l’intestin grêle, la 1,25-dihydroxyvitamine D soutient des taux adéquats de Ca à long terme en stimulant l’absorption de Ca
- Ces effets surviennent pendant des heurs et jours et augmentent l’expression des canaux calciques TrpV5 et TrpV6, calbindin-C9K et PMCA
- La 1,25-dihydroxyvitamine D stimule aussi la libération d’ostéoblastes de RANKL, amplifiant ainsi l’effet de la PTH
Lors d’hypocalcémie, la 1,25-dihydroxyvitamine D et le CaSR jouent un rôle clé dans la rétroaction négative. Expliquer.
- Une PTH élevée stimule la production de 1,25-dihydroxyvitamine D, qui inhibe alors directement l’expression du gène PTH, et indirectement en régulant le CaSR
- La 1,25-dihydroxyvitamine D réprime également l’activité de la 1a-hydroxylase rénale tout en augmentant l’activité de la 24-hydroxylase
- Au fur et à mesure que les taux sanguins de Ca reviennent à leur niveau normal, ils inhibent la sécrétion de PTH et la 1a-hydroxylase
Par quoi est produite la calcitonine? Quelles sont ses actions?
- Produite par les cellules parafolliculaires
- Les principales actions sont sur les os et rein : ça abaisse les taux sériques de Ca et phosphate, principalement en inhibant la résorption osseuse
- Cependant, bien que la calcitonine humaine puisse abaisser les taux sériques de Ca et phosphate, il faut prendre de fortes doses pour montrer cet effet
Quel est le principal site d’inactivation de la calcitonine? et par quoi est régulée sa sécrétion?
- Principal site d’inactivation est le rein (donc taux sériques souvent élevés en IR)
- Sécrétion principalement régulée par le même CaSR qui régule la sécrétion de PTH. Cependant, des taux élevés de Ca extracellulaire stimulent la synthèse et sécrétion de la calcitonine
Quel est le récepteur de la calcitonine? À quel endroit est-il exprimé?
- Étroitement apparenté aux récepteurs de la sécrétine et de la PTH/PTHrP
- Récepteur couplé à une protéine G qui agit principalement par les voies de signalisation dépendantes de l’AMPc. Contrairement au récepteur PTH/PTHrP, le récepteur de la calcitonine est exprimé dans les ostéoclastes.
- La calcitonine agit rapidement et directement sur les ostéoclastes pour supprimer la résorption osseuse
- Le récepteur de la calcitonine est aussi exprimé dans le néphron, où la calcitonine inhibe la réabsorption du phosphate et calcium
Environ …% des patients se présentant de nos jours n’ont aucune manifestation osseuse ni rénale de l’hyperparathyroïdie, et sont considérés comme asymptomatiques ou minimalement symptomatiques
85%
Les principaux symptômes de l’hyperparathyroïdie sont directement liés à quoi?
À l’augmentation de la résorption osseuse, à l’hypercalcémie et à l’hypercalciurie
Cliniquement, l’hypocalcémie sévère entraîne la tétanie. Expliquer ce qu’est la tétanie, comment ça s’annonce et comment s’est à l’EMG.
C’est un état de contraction musculaire tonique spontanée
* La tétanie est souvent annoncée par des picotements de paresthésies dans les doigts et autour de la bouche, mais la composante musculaire classique de la tétanie est un spasme carpopédal. Cela commence par une adduction du pouce, suivie d’une flexion des articulations métacarpo-phalangiennes, d’une extension des articulations interphalangiennes et d’une flexion des poignets pour produire la main de l’accoucheur
* Ces contractions musculaires involontaires sont douloureuses
* Bien que les mains soient le plus souvent impliqués, la tétanie peut impliquer d’autres groupes musculaires, y compris des spasmes laryngés potentiellement mortels
* À l’EMG, la tétanie est caractérisée par des potentiels d’action des motoneurones répétitifs, habituellement groupés en doublets
En hypocalcémie, on peut avoir des degrés moindres d’excitabilité neuromusculaire (e.g. les taux de Ca sériques à 7.5-8.5 mg/dL). Ça produit quoi? Comment ça peut être déclenché?
Ça produit la tétanie latente, qui peut être déclenchée en testant les signes de Chvostek et de Trousseau
* Signe de Chvostek : en tapant le nerf facial d’environ 2 cm en avant du lobe de l’oreille, juste en dessous du zygome. La réponse est une contraction des muscles faciaux allant de la contraction de l’angle de la bouche aux contractions hémifaciales. La spécificité du test est faible (environ 25% ont un faux positif)
* Signe de Trousseau : provoqué en gonflant un brassard de TA à environ 20 mmHg au-dessus de la pression systolique pendant 3 minutes. Une réponse positive est un spasme carpien. Le signe est plus spécifique, avec 1-4% de faux positifs
Pi=Proximal
