ANTIEPILETTICI E EPILESSIA

Question 1

La CRISI EPILETTICA è?

Answer 1

Alterazione del comportamento dovuto alla scarica sincrona e ritmica di un circuito neuronale sfuggito al controllo inibitorio di altri neuroni.

Question 2

L’EPILESSIA è?

Answer 2

Il verificarsi PERIODICO e IMPREVEDIBILE di crisi epilettiche. Sono escluse quelle provocate quindi da febbre, luce, intossicazioni, ipoglicemia, ipossia, penicilline, metilxantine, etc..

Question 3

L’EPILETTOGENESI è?

Answer 3

Comparsa di fenotipo epilettico (anche silente) in seguito a trauma.

Question 4

Cos’è lo STATUS EPILEPTICUS?

Answer 4

Crisi dalla durata maggiore di 30 minuti con mortalità alta e danno neurologico e cognitivo post-crisi. Meccanismi di innesco prolungati e meccanismi di arresto insufficienti.

Question 5

Le epilessie si dividono in base al coinvolgimento emisferico in…?

Answer 5

FOCALI: dovuti a traumi. Con o senza perdita di coscienza.
GENERALIZZATE: genetiche. Mutati i canali Ca, Na, e K e recettori GABA e GLUTAMMATO.

Question 6

Le epilessie generalizzate si dividono in base alle manifestazioni motorie in…?

Answer 6

• TONICO-CLONICHE (grande male): nella fase tonica prevale il GLUT sul GABA mentre nella fase clonica si ha una iperattivazione GABAergica.
• ASSENZE (piccolo male): vengono attivati CaV-T LVA nei neuroni talamici che normalmente sono attivi solo durante il sonno.

Question 7

Trattamenti non farmacologici delle epilessie focali…?

Answer 7

• Asportazione chirurgica
• Callosotomia
• Stimolazione vagale
• Dieta chetogenica: acetoacetato blocca vGLUT e l’assenza di NADPH (glicolisi bloccata) inibisce la sintesi del BDNF (epilettogenico)

Question 8

Differenza tra ANTICONVULSIVANTE e ANTIEPILETTICO?

Answer 8

Anticonvulsivante - pone fine alla crisi epilettica. Possono essere anche antiepilettici allo stesso momento tipo Fenobarbital.
Antiepilettico - riduce e previene gli attacchi epilettici.

Question 9

I meccanismi dei farmaci ANTIEPILETTICI sono?

Answer 9

• potenziamento signaling GABA
• inibizione NaV 1.1 e 1.9
• Inibizione CaV (soprattutto T ma anche N e P)

Question 10

Quali antiepilettici inducono/inibiscono i CYP?

Answer 10

• Valproato inibisce i CYP

- Fenitoina induce i CYP

Question 11

Quali antiepilettici inibiscono i canali AMPA?

Answer 11

• Perampanel

- Topiramato (maniera minore)

Question 12

Farmacocinetica antiepilettici…

Answer 12

Biodisp. 80-100% per OS, emivite in gran parte fino a 12 ore. Metabolismo epatico.

Question 13

Farmacoresistenza antiepilettici…

Answer 13

• Glicoproteina P
• Alterazione dei canali target
• Resistenza farmacodinamica e farmacocinetica dovuta alle proteine coinvolte in questi processi (geneticamente determinata)
• Alterazione dei circuiti

Question 14

FENITOINA - Dinamica e Cinetica?

Answer 14

DINAMICA:
allunga tempo inattivazione NaV in maniera voltaggio e uso dipendente (più è depolarizzato e più scarica un neurone e più viene inattivato), blocca i CaV L-type.
CINETICA:
Per OS e parenterale, picco dopo 4h, legame farmacoproteico 90%, cinetica eliminazione di ordine 0 (dose-dipendente), metabolismo CYP2D9 (saturabile), induttore CYP3A4 (interagisce coi anticoagulanti, eliminazione renale.
CLINICA:
- antiaritmico
- epilessia

Question 15

CARBAMAZEPINA - Dinamica e Cinetica?

Answer 15

DINAMICA:
- Prolunga inattivazione dei NaV
- Inibisce produzione IP3 (come litio), utile nel disturbo bipolare
- Attiva recettori adenosina (stabilizza la membrana)
- Attiva NMDA e attenua rilascio glutammato.
CINETICA:
Per OS, Tmax 6-24h, metabolismo CYP3A4, induttore del proprio metabolismo, intermedio 10,11-epossicarbamazepina con attività antiepilettica.
CLINICA:
- epilessie focali, tonico-cloniche generalizzate
- nevralgia trigeminale
- dolore neuropatico
TOSSICITA’:
acuta: sonnolenza, segni cerebellari, coma.
cronica: TEN (toxic epidermal necrolysis), Sindrome Steven-Jhonson.

Question 16

OXCARBAZEPINA?

Answer 16

Analogo della carbamazepina meno potenti ma con meno interazioni farmacocinetiche e minore induzione dei CYP. Può dare IPONATRIEMIA.

Question 17

LAMOTRIGINA (antiepilettico)?

Answer 17

DINAMICA:
- agisce sui NaV
- riduce rilascio di glutammato
- inibisce i CaV N e P/Q
Effetto neuroprotettivo. Spettro d'azione maggiore ed effetti collaterali minori rispetto a Fenitoina e Carbamazepina.
CINETICA:
per OS, emivita lunga 15-60h, il Valproato ne inibisce la glucuronazione aumentandone l'emivita, aumenta conversione della Carbamazepina nel suo epossido con rischio tossicità.
CLINICA:
- tonico-cloniche
- assenze (seconda linea)

Question 18

ACIDO VALPROICO ( antiepilettico)?

Answer 18

DINAMICA:
- inibisce NaV
- inibisce CaV
- aumenta anabolismo e diminuisce catabolismo GABA
- inibisce istone-deacetilasi
- potenzia correnti K+ iperpolarizzanti
CINETICA:
per OS, legame farmacoproteico 90%, metabolismo epatico, eliminazione renale, necessita trasportatore per passare BEE (ionizzato a pH fisiologico).
Inibisce CYP2C9 e UGT.
CLINICA:
- epilessia
- profilassi emicrania
- disturbo bipolare
- dolore neuropatico
TOSSICITA':
Epatica e Pancreatica ed SNC (sonnolenza, atassia)

Question 19

Meccanismo antiepilettico dell’ACETAZOLAMIDE?

Answer 19

La CO2 riduce la soglia di eccitabilità neuronale. L’acetazolamide elimina la CO2 aumentando così la soglia di eccitabilità.

Question 20

PRIMIDONE (antiepilettico)?

Answer 20

Analogo del FENOBARBITALE. Viene convertito in fenobarbitale dal metabolismo.

Question 21

TOPIRAMATO (antiepilettico)?

Answer 21

DINAMICA:
- blocco NaV
- potenzia trasmissione GABAergica
- antagonista AMPA
- inibisce anidrasi carbonica
- inibisce CaV
- attiva correnti K+
CINETICA:
per OS, emivita 20-30h, metabolismo epatico, eliminazione renale.
CLINICA: associazione con altri farmaci.

Question 22

TIAGABINA (antiepilettico)?

Answer 22

Inibisce GAT-1 (ricaptatore GABA).

Eliminazione biliare, breve emivita.

Question 23

FELBAMATO (antiepilettico)?

Answer 23

Terza linea nelle forme farmacoresistenti.

• attiva GABA-A
• blocca NaV
• inibisce NMDA

Question 24

ETOSSUCIMIDE (antiepilettico)?

Answer 24

Prima scelta nelle assenze.
- blocca CaV tipo T
Può dare anemia aplastica.

Question 25

VIGABATRIN (antiepilettico)?

Answer 25

Inibitore suicida GABA-transaminasi. Usato nei pazienti refrattari.
Tossicità retinica.

Question 26

PERAMPANEL (antiepilettico)?

Answer 26

DINAMICA:
antagonista non competitivo AMPA
CINETICA:
per OS, emivita 70h, legame f/p 95%, metab CYP3A4, eliminazione feci e urine.
CLINICA:
nelle crisi focali in associazione con altri farmaci.
Può dare disturbi psichiatrici. Potenziale dipendenza.

Question 27

PREGABALIN - GABAPENTIN (antiepilettici)?

Answer 27

DINAMICA:
- legano subunità alfa2-delta1 dei CaV P/Q ed N
- determinano aumento GABA e soppressione glutammato (meccanismo sconosciuto)
CINETICA:
CLINICA:
epilessie parziali (associazione con altri farmaci).
Può dare dipendenza psicologica e abuso.

Question 28

RETIGABINA (antiepilettico)?

Answer 28

DINAMICA:

- attiva canali KCNQ (corrente M iperpolarizzante)

Question 29

LEVETIRACETAM (antiepilettico)?

Answer 29

DINAMICA:
- agisce su SV2A (aumenta rilascio GABA e inibisce rilascio glutammato).
CINETICA:
per OS, Tmax 2h, scarso legame f/p, metabolismo esterasi plasmatiche, eliminazione renale.
CLINICA:
tutte le forme di epilessia.

Question 30

BRIVARACETAM (antiepilettico)?

Answer 30

• meccanismo LEVETIRACETAM ma 30 volte più potente e passa la BEE meglio.

Question 31

LACOSAMIDE (antiepilettico)?

Answer 31

• Promuove lo stato di inattivazione lenta (4° stato dei NaV) ritardandone la ripolarizzazione.
• inibisce CRMP-2 coinvolto nel signaling del BDNF.

Question 32

Usi alternativi degli antiepilettici?

Answer 32

• ansiolitici: gabapentin, valproato, lacosamide, tiagabina.
• disturbo bipolare: carbamazepina
• analgesici: valproato, carbamazepina, gabapentina.