alzheimer Flashcards
COSA AVVIENE IN ALZHEIMER
a formazione e accumulo di placche di β-Amiloide e di ammassi neurofibrillari (proteina Tau);
ZONA DI ACCUMULO AMMASSI NEUROFIBRILLARE
area limbica
ZONA DI ACCUMULO PLACCHE BETA AMILOIDE
si distribuiscono più diffusamente in tutto l’encefalo.
meccanismo alla base degli eventi patologici in merito ad alzheimer
1 Spesso è presente una mutazione genetica che causa misfolding proteico
2 misfolding proteico,
3 deposito proteine alterate a livello cellulare, può esitare in morte o determinare una aggregazione non corretta come nel caso della proteina tau che forma ammassi di neurofibrille che possono risultare tossici
FUNZIONE FISIOLOGICA PROTEINA TAU
fisiologicamente è presente a livello dell’assone dove favorisce il trasporto cellulare, ma quando non è correttamente formata o fosforilata non riesce a svolgere il suo ruolo biologico e si accumula.
mutazioni genetiche alzheimer
Nell’Alzheimer familiare sono note alterazioni genetiche a carico di sequenze codificanti per proteine come APP (Amiloid precursore protein), PS1 e PS2 (due pre-serine) che perdono la loro funzione fisiologica e si aggregano causando la patologia precocemente; queste alterazioni aumentano esponenzialmente (fino al 100%) il rischio di sviluppare la patologia.
diagnosi alzheimer
- La diagnosi solitamente è clinica,
- la biopsia cerebrale che permetterebbe la diagnosi istologica non viene quasi mai eseguita,
- si può anche fare una PET con β-Amiloide che evidenzia gli accumuli di questa proteina che si verificano per la maggior parte in fase preclinica.
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tempistiche di diagnosi
È raro però che si arrivi alla diagnosi prima della fase conclamata poiché sono pazienti che non si rendono conto di essere malati, ma saranno i familiari a notare un’alterazione al momento del MCI o anche successivamente quando i sintomi saranno più evidenti.
nts, definizione
I Neurofibrillary Tangles (NFTs), costituiti da proteina Tau iperfosforilata, potrebbero rappresentare un buon marker e un eventuale target terapeutico per la patologia, ma si rendono evidenti più tardivamente rispetto alle placche di β-Amiloide.
RICERCA SCIENTIFICA PER TERAPIA DELL’ALZHEIMER, OBIETTIVI
è stata indirizzata verso l’eliminazione delle placche già formate a livello cerebrale: è stato quindi sperimentato nel modello animale un anticorpo anti Aβ1-42 che dà ottimi risultati sul topo (dove però l’alterazione genetica di APP è nota perché indotta volontariamente).
EFFICACIA TERAPIA BASATA SI ANTICORPI PER ELIMINAZIONE DELLE PLACCHE GIA’ FORMATE ADUCANUMAB
Nei trials clinici però si è visto che questa terapia nell’uomo (basata sull’uso di vari anticorpi monoclonali o inibitori di vie metaboliche) è destinata a fallire o addirittura può peggiorare la performance cognitiva; tutt’oggi si continuano a provare nuovi trials che hanno come target terapeutici le placche di β-Amiloide o la proteina Tau.
Aducanumab, l’anticorpo diretto contro Aβ1-42, secondo uno studio di Nature è efficace nell’eliminare le placche di Amiloide, ma la performance cognitiva del paziente non viene migliorata; dopo numerosi studi questo farmaco è stato comunque approvato dall’FDA con varie limitazioni, ma non ancora dall’EMA (bocciato dal comitato scientifico dell’EMA il mese scorso) che ritiene i dati degli studi non sufficienti per approvarlo.
PARTICOLARITA’ DELLE TERAPIE E DELLA RICERCA IN NEUROLOGIA,
Questo per sottolineare come per queste patologie ancora di fatto incurabili un farmaco può essere approvato anche solo alla luce di un minimo effetto (anche il Riluzolo e Edaravone per la SLA non hanno pressoché effetto, migliorano di pochi mesi l’aspettativa di vita e solo in popolazioni selezionate); la vera selezione avviene dopo l’approvazione del farmaco, quando si osserva l’efficacia di questo a lungo termine.
