Allgemeine Toxikologie Flashcards
Was besagt die toxikologische Grundregel von Paracelsus?
“Dosis sola facit venenum” => “Die Dosis macht das Gift”
Es gibt keine toxische Substanz, sondern nur toxische Dosierungen von Substanzen.
Daraus lässt sich ableiten dass die Toxizität überwiegend Funktion der Dosis, weniger der chemischen Struktur ist.
Welche Probleme gibt es in der toxikologischen Risikokommunikation?
- Fortschritte der Umweltanalytik
- Nachweisgrenzen sinken
- mehr Rückstände werden gefunden - Quantitative Zusammenhänge unbekannt/ignoriert
- keine Berücksichtigung der Dosisabhängigkeit
- Nachweisgrenzen meist zu gering für toxische Wirkung - Subjektive Risikowahrnehmung
- “natürliche” Inhaltsstoffe erscheinen tendenziell unbedenklich
Welche Mechanismen der toxikologischen Toleranzentwicklung gibt es?
Allg: Bei Re-Exposition sinkt die Toxitität
- Hemmung der substanzspezifischen Giftung
- Induktion der substanzspezifischen Entgiftung
Was versteht man unter interaktioneller Toxizität (Beispiel)?
Toxizität hängt von Co-Exposition ab 3 Arten: - additiv = linearer Zusammenhang - überadditiv = exponentieller Anstieg - subadditiv = Wirkungsreduzierung Bsp: Nikotin und Alkohol wirken zusammen überadditiv auf Tetrachlorkohlenstoff-abbau durch CYP2E1 zu radikalen (Enzyminduktion)
Welche Einteilungsmöglichkeiten toxischer Substanzen kennen Sie?
- nach Schadwirkung (Wirkmechanismus, klinische Wirkung, toxisches Potential, CMR-Toxizität)
- nach Herkunft oder Verwendung
- nach physikalisch-chemischen Eigenschaften (Strukturabhängige Toxizität)
- nach Zielorgan
- nach Zeitabhängigkeit
Was versteht man unter „Toxikokinetik“ und welches Modell liegt dem zugrunde?
“Was macht der Körper mit dem Gift” - zeitlicher Verlauf der Giftkonzentration im Körper
- LADME-Modell (= Liberation-Absorption-Distribution-Metabolismus-Exkretion)
Was versteht man unter „Toxikodynamik“ und was sind relevante Kenngrößen?
“Was macht das Gift mit dem Körper?” - Verhalten des Toxins am Wirkort
Kenngrößen:
- Lipophilie (mit steigender Lipophilie von Umweltchemikalien steigen (meist) auch die Anreicherung in Organismen und akute Toxizität)
- Rezeptortheorie (biologische Wirkung folgt aus Wirkstoff-Rezeptor Interaktion - Agonist/Antagonist)
- Rezeptor-unabhängige Wirkung (Reaktion mit Zellstrukturen)
- Bedeutung der Konzentration am Wirkort
- Konzentrationsgifte (oberhalb reversible Bindung an Zielstruktur)
- Kumulationsgifte (oberhalb irreversible Bindung an Zielstruktur)
Wie sieht das LADME-Modell aus?
Welche Bedeutung besitzen Plasmaproteine für toxikologische Zusammenhänge?
hydrophile Substanzen sind im Blut gelöst - lipophile Substanzen sind an Plasmaproteine gebunden (hydrophilie der Xenobiotika steigt) -> die biologisch-toxische Wirkung wird nur durch den freien Anteil im Blut induziert -> Nur freier Anteil kann Blutgefäße verlassen
Bsp: Albumine & Globuline
Wie wirkt sich die Lipophilie einer Chemikalie auf die biologische Toxizität aus?
Die Lipophilie beeinflusst: - Resorption- und Zellmembranpassage - HWZ im Blut - Speicherung im Fettgewebe Mit steigender Lipophilie von Umweltchemikalien steigen (meist) auch die Anreicherung in Organismen und akute Toxizität
Welche Beispiele für Konzentrations- und Kumulationsgifte kennen Sie?
Konzentrationsgifte (Giftwirkung allein dosisabhängig): organische Chlorverbindungen (PCB)
Kumulationsgifte (Giftwirkung dosis- und expositionsabhängig): Insektizide
Wie lassen sich die Dosis-Wirkungs-Beziehungen typischer Umweltgifte charakterisieren?
Am Individuum mit EC50 (= Konzentration , bei der halbmaximaler Effekt auftritt)
Da die Empfindlichkeit einzelner Individuen unterschiedlich ist, geht man an Populationen nach der LC50 (= Konzentration, bei der 50% der Individuen tot ist)
Was sind toxikodynamische Besonderheiten kanzerogener Substanzen (Summationsgifte)?
Sie wirken irreversibel
- Schwellenwert (wirkungsfreie Dosis) kann “fehlen”
- unklare Dosis-Wirkungs-Beziehung im Niedrigstdosisbereich
- linearer Kurvenverlauf bis zum Nullpunkt wird angenommen
Welche rezeptorunabhängigen Mechanismen der Toxikodynamik kennen Sie?
= Reaktionen mit Zellstrukturen
- Zerstörung der Zellmembran
- Einlagerung in die Zellmembran
- DNA-Interkalation
Was besagt die Haber‘sche Regel für Kumulationsgifte?
W = c * t = const.
Giftwirkung ist Produkt aus Konzentration und Einwirkzeit -> gleiche Wirkung bei kurzfristig hohen Dosen oder langfristig niedrigen Dosen
Wie unterscheiden sich die verschiedenen Kennziffern der Toxizität?
- LD50 = mittlere letale Dosis (Dosis, bei der 50% der Versuchstiere sterben)
- LC50 = mediane letale Konzentration (bei Umweltgiften)
- ED50 = mittlere effektive Dosis (Dosis, bei der halbmaximaler Effekt auftritt)
- EC50 = mittlere effektive Konzentration (50% der Versuchstiere zeigen Effekt)
- NOEL = no observed effect level (höchste Dosis/Konzentration ohne irgendeinen Effekt)
- NOAEL = no observed adverse effect level (höchste Dosis/Konzentration ohne schädlichen Effekt)
- LOEL = lowest observed effect level (Schwellendosis für messbare Wirkung)
Anhand welcher Daten erfolgt die Zuordnung zu Toxizitätskategorien?
ATE (Schätzwert akuter Toxizität) ist Grundlage der Toxizitätskategorie einer Substanz.
ATE = LD50 bzw. LC50. oder abgeleitet aus anderen Werten
- Ermittlung relevanter Daten
- Humandaten (Fallberichte, epidemiolog. Studien, Unfalldatenbanken)
- Ergebnisse aus (Q)SAR-Modellen, Stoffgruppen- und Analogiekonzept
- LD50- bzw. LC50-Werte - Bewertung der Daten
- viele Ungewissheiten bei Humandaten und Modellen (Expertenurteil)
- LD50- bzw. LC50-Werte können direkt übernommen werden - Einstufung der Substanz gem. ermittelter ATE-Werte
Wie sind die Grenzwerte in Verbraucher- und Arbeitsschutz charakterisiert?
Verbraucherschutz:
- ETD = erlaubte Tagesdosis (Menge an Lebensmittelzusatzstoffen/Pestiziden/Arzneimitteln, die bei lebenslanger täglicher Einnahme als gesundheitlich unbedenklich gilt)
- TTD - tolerierbare Tagesdosis (Menge von ungewollten Kontaminanten in Lebensmitteln, die bei lebenslanger täglicher Einnahme als gesundheitlich unbedenklich gilt)
Arbeitsschutz:
- AGW = Arbeitsplatzgrenzwert (Konzentration eines Stoffes in der Luft am Arbeitsplatz, bei der eine Gesundheitsschädigung bei dauerhafter Exposition nicht zu erwarten ist)
- BGW = biologischer Grenzwert (Konzentration eines Stoffes und seiner Metaboliten im Blut, bei der eine Gesundheitsschädigung bei dauerhafter Exposition nicht zu erwarten ist)
Welche Wirkungsarten und Toxizitätskategorien gibt es bei chronischer Toxizität?
- Direkte Effekte (Beeinträchtigen Wachstum, Entwicklung, Verhalten, Reproduktion)
- Sekundäreffekte (Verhaltensänderung, sekundär letal)
- Indirekte Effekte (Habitatveränderung, Verlust von Beute/erhöhte Kompetition)
Was sind häufige Arten abiotischer und biotischer Transformationen?
Transformationsprozesse sind entscheidend für die Persistenz von Chemikalien
Abiotisch:
- Photolyse (direkt und indirekt)
- Hydrolyse
- Oxidation/Reduktion
Biotisch:
- Phase-I- und -II-Reaktionen
- Alkylierung
- Dechlorierung
- Mineralisierung
Welche Reaktionen werden bei der Biotransformation durch CYP-Enzyme katalysiert?
Phase-I-Reaktionen
CYP = Cytochrom-P450-Enzyme in Mitochondrien, ER (Einführung/Freisetzung funktioneller Gruppen, Hydrophilie steigt)
Wodurch sind Phase-I- und Phase-II-Reaktionen gekennzeichnet?
Phase-I-Reaktionen:
- Ziel: lipophile Xenobiotika => hydrophile Xenobiotika (dann unmetabolisierte Elimination)
- CYP-Enzyme
- Einführung/Freisetzung funktioneller Gruppen
Phase-II-Reaktionen:
- Konjugationsreaktion der Phase-I-Metaboliten
- Glucuronidierung durch UDP-Glucuronosyl-Transferase (UGT)
- meist werden verschiedene Metabolite gleichzeitig gebildet
Weshalb ist die Übertragbarkeit tiertoxikologischer Daten auf den Menschen schwierig?
- Qualitativer Aspekt: Tritt der Tierversuch beobachtete Effekt überhaupt im Menschen auf?
- Quantitativer Aspekt: Tritt der im Tierversuch beobachtete Effekt im Menschen in gleichem Dosisbereich auf?
- Diskonkordante Ergebnisse: Die Ergebnisse welcher Spezies kommen Menschen am nächsten?
- Aspekt der vollständigen Erkennung: kein Effekt beim Tierversuch = sicher auch kein Effekt beim Menschen?
Welche Schwermetalle spielen in der Umweltchemie eine besondere Rolle?
Hg - Quecksilber (Fisch) As - Arsen (Fisch) Pb - Blei (Hülsenfrüchte) Cd - Cadmium (Leinsamen) Sn - Zinn (Fisch) Metallorganische Produkte der Biomethylierung von Schwermetalle sind toxischer als die anorganischen Metalle an sich
Wie erfolgt in höheren Organismen die Metabolisierung von Metallen?
biotische Umwandlung durch Biomethylierung
- Transmethylierung durch Transmethylasen
- biologische Methylüberträger z.B. Methylcobalamin, S-Adenosyl-Methionin
Als Evolutionärer Schutzmechanismus: Induktion von Metallothionein (zweiwertige Kationen werden abgefangen) -> komplexierung verhindert Metabolisierung zu noch toxischeren Produkten
Was sind mögliche Schadwirkungen von Schwemetallen?
- Schädigung von Proteinstrukturen
- direkte Neurotoxizität
- Schädigung von Immunzellen
- kompetitive Effektive mit essenziellen Mikronährstoffen
- Organ-spezifische Toxität
Hauptparameter der Kritikalität von Chamikalien
- Toxizität: kritisch - toxische Effekte bei sehr niedrigen Dosierungen
- Persistenz in der Umwelt: kritisch - lange Persistenz
- Bioakkumulation: kritisch - hohes Potential zur Bioakkumulation und Anreicherung in der Nahrungskette
Definition Toxikologie
= Lehre von Giftstoffen, Giftwirkungen und Therapie der Vergiftung
- Toxikokinetik: “Was macht der Körper mit dem Gift?” - zeitlicher Verlauf der Gift-Konzentration im Körper
- Toxikodynamik: “Was macht das Gift mit dem Körper?” - Molekularer Wirkmechanismus der Schadwirkung
Definition Toxine
= biogene, nicht vermehrungsfähige Substanzen mit Giftwirkung
Stoffwechselprodukte von Bakterien, Pilzen, Pflanzen und Tieren
TTC-Konzept
Problem der extrem gesunkenen technischen Nachweisgrenze
= Threshold of Toxicological Concern (TTC): Konzept der ersten Abschätzung, ob für eine bestimmte Substanz überhaupt eine umfassende Risikobewertung erforderlich ist
-> vergleich mit der bekannten Toxikologie strukturanaloger Substanzen
