Alkoholmetabolism

Question 1

Hur ser näringsutbytet ut av alkohol i cellen?

Answer 1

Vi kan endast få ut energi av det samt genomföra de novo lipogenes

Question 2

Hur många i Sverige har ett alkoholberoende?

Answer 2

446 000

Question 3

Hur många i Sverige är högkonsumenter av alkohol eller är i riskbruk?

Answer 3

Över en miljon

Question 4

Hur stor procentuell andel av män och kvinnor antas ha ett missbruk?

Answer 4

20 % av män och 13 % av kvinnor

Question 5

Vilken etanolkonsumption räknas som högkonsumption i Sverige?

Answer 5

• Män: >210 g etanol/vecka (>30 g/dygn)

* Kvinnor: >140g/vecka (>20g /dygn)

Question 6

Hur definieras ett standardglas?

Answer 6

12 g etanol

Question 7

Vad är riskbruk?

Answer 7

Personer som dricker mer än:
• 5 standardglas för män
• 4 standardglas för kvinnor

Question 8

Hur sker upptag och nedbrytningen av etanol (steg 1)?

Answer 8

Etanol kan gå in i celler utan transportörer genom diffusion på grund av att den har en fettlöslig och en vattenlöslig del. Därför går den över tarmslemhinnan och processas inte innan det når blodet. Sedan bryts det ner av alkoholdehydrogenaser (ADH) genom oxidation till acetaldehyd.

Question 9

Hur fungerar alkoholdehydrogenaser?

Answer 9

Enzymet finns i cellens cytosol och konverterar etanol till acetaldehyd genom en oxidationsprocess mha NAD+ som oxidationsmedel.

Question 10

Vilka är de två mest relevanta klasserna av alkoholdehydrogenaser och vad är speciellt med respektive?

Answer 10

• Klass I med typerna alfa, beta och gamma. Dessa har lågt K(m) , högt V(max) och kommer därför jobba så fort det kommer in etanol i cellen. Därmed är denna klass huvudenzymerna. De finns i lever, kolon och bakterier i normalfloran.
• Klass IV med my och zigma. dessa har ett högre K(m) men då de finns i magsäcken kommer de utsättas för höga koncentrationer alkohol och kommer därför fungera bra ändå.

Question 11

Varför är olika alelvarianter relevanta av olika ADH1?

Answer 11

Alla människor har olika alelvarianter som alla har olika lätt att bryta ner etanol. Vissa har också setts vara förknippade med alkoholism medan andra är negativt förknippade med det.

Question 12

Vad är nedbrytningstakten för etanol?

Answer 12

Ungefär 0,1g etanol/kg kroppsvikt/timme

Question 13

Vilken är “standardnedbrytningsvägen” av etanol?

Answer 13

Att oxideras med alkoholdehydrogenas.

Question 14

Vad är MEOS?

Answer 14

Mikrosomala etanoloxiderande systemet som är en alternativ väg att bryta ner etanol på. Det utgörs av olika cytokrom P450-enzymer. Det har ett mycket högre K(m) värde vilket innebär att personen måste ha intagit en högre mängd alkohol innan denna nedbrytningsväg aktiveras. Det finns framförallt i lever och tarmar.

Question 15

Varför är riskbruk så farligt?

Answer 15

Vid en högre alkoholkonsumption kommer MEOS att aktiveras. Detta system är inducerbart - vi får alltså fler enzymer och blir bättre på att skapa acetaldehyd men inte på att bryta ner denna, vilken är den farliga komponenten. Detta gör att vi kommer börja “tåla” alkohol bättre men vi skadas lika mycket fortfarande.

Question 16

Hur bryts acetaldehyd ner?

Answer 16

Acetaldehyd kommer att oxideras med NAD+ till acetat genom aldehyddehydrogenaser (ALDH)

Question 17

Vad händer om man har en särskild alelvariant av acetaldehyddehydrogenaset ALDH2?

Answer 17

Denna jobbar mycket långsamt vilket gör att vi kommer ackumulera acetaldehyd i cellerna då vi inte kan bryta ner det. Det leder till flush, blodtrycksfall, illamående, huvudverk, hjärtklappning, andnöd och kraftigt påverkat allmäntillstånd.

Question 18

Vad är antabus och vad vill man uppnå med det?

Answer 18

Det är ett läkemedel som kan användas av personer som ska sluta dricka. Den verkar som en irreversibel hämmare av ALDH2 vilket gör att den inte kan bryta ner acetaldehyd. Personen kommer då att må så dåligt att hen inte fortsätter dricka (förhoppningsvis)

Question 19

Hur bryts acetat ner i alkoholmetabolismen?

Answer 19

70 % av acetatet bildas i levern och kommer därifrån gå ut i blodet eftersom levern inte kan ta hand om det. Då kan det tas upp av muskler och hjärta för att användas som energisubstrat. Detta kommer att hämma upptaget av fettsyror från blodet i vävnaden med 75 % och även minska frisättning av fettsyror från fettväven med 50 %. Detta innebär dock att det blir kommer att frisättas med fettsyror än det tas upp, vilket kommer att öka mängden fria fettsyror i blodet. Dessa binds till albumin som transporterar det till levern.

I levern kommer det bildas så mycket NADH från oxideringen av etanol och acetaldehyd att dessa används istället för citronsyracykeln för att driva ETK - och citronsyracykeln kommer då att stanna av. Det acetat som blir kvar kommer istället att genomgå de novo lipogenes och bilda fettsyror. de pckas om till TAG som bildar VLDL (om de inte blir liggande i cytosolen). Härifrån går det ut till blodet vilket leder till ytterligare ökad blodfettsnivå.

Question 20

Vilka är de 4 vanligaste alkoholrelaterade skadorna?

Answer 20

• Magtarmproblem
• Fettlever
• Hepatit
• Levercirros

Question 21

Vilka orsaker finns till kroniska effekter av alkohol?

Answer 21

• Etanol
• NADH/NAD+-kvoten
• Acetaldehyd
• ROS

Question 22

På vilket sätt kommer etanol leda till kroniska alkoholrelaterade skador?

Answer 22

Etanol är cytotoxiskt. De övre delarna av magtarmkanalen (till och med jejunum) kommer utsättas för höga koncentrationer som ökar risken för att få skador. Om skador uppkommer så ger det två effekter:
•Nedbrytning och upptag av näringsämnen försämras, vilket kan leda till bland annat vitaminbrist
• Permeabiliteten i mag-tarmkanalen ökar vilket riskerar att medföra att endotoxiner från bakterier i tarmfloran när blodet, vilket kan orsaka hepatit

Dessutom påverkar det adrenalinutsöndringen som stimmulerar nedbrytningen av fettsyror från fettväv och ökar då fetthalten i blodet.

Question 23

På vilket sätt kommer NADH/NAD+-kvoten leda till kroniska alkoholrelaterade skador?

Answer 23

Det medför flera metabola effekter.
• Mer NADH från nedbrytning av etanol gör att citronsyracykeln kommer gå långsamt/stanna och betaoxidationen stannar upp
•Bildning av glycerol 3-fosfat från dihydroxyacetonfosfat stimuleras vilket i sin tur leder till syntes av TAG. Ökad mängd TAG i lever leder antingen till ökad utsöndring av VLDL till blodet som leder till hyperlipidemi eller att VLDL inte kan lämna levern och ger upphov till steatos (fettlever)
•Jämvikten mellan malat och oxaloacetat förskjuts mot malat så att citronsyracykeln står stilla. Den ökade mängden producerad acetyl-CoA bildar då istället ketonkroppar vilket kan leda till ketoacidos
•Jämvikten mellan laktat och pyruvat förskjuts mot laktat. Den ökade mängden laktat kan inte tas omhand i levern och riskerar då att orsaka acidos eller gikt.
• På grund av de tidigare nämnt förskjutna jämvikterna kommer inte glukoneogenesen kunna köras vilket kan leda till hypoglykemi.
•På grund av den störda jämvikten mellan NAD+ och NADH kommer inte tillräckligt NAD+ att finnas för att köra glykolysen som vanligt vilket kan leda till hyperglykemi om man kombinerar alkoholintag med mat.

Question 24

På vilket sätt kommer acetaldehyd leda till kroniska alkoholrelaterade skador?

Answer 24

Då MEOS aktiveras kommer mer acetaldehyd bildas, framförallt i lever och tarm. Detta kan dels påverka absorption av natrium och vatten vilket kan leda till diarré och kanske också ge minskat näringsupptag, dels har det en cancerogen effekt genom addukter som bildas.

Question 25

Vad är addukter och varför är de farliga?

Answer 25

Det är additionsprodukter som bildas när acetaldehyden reagerar med aminogrupper i proteiner, aminosyror eller kvävebaser. Först bildas en reversibel produkt och sedan en stabil addukt. De kommer att påverka hur proteiner beter sig. Om reaktionen sker med en kvävebas riskerar det att ge upphov till mutationer som kan ge cancer.

Question 26

Hur sker de farliga reaktionerna med addukter från alkoholmetabolismen?

Answer 26

• Reaktion med aminosyror leder till minskad mängd funktionella sådana i levern vilket leder till minskad proteinsyntes. Detta kan bland annat röra sig om koagulationsfaktorer vilket kan ökar risk för antingen blödning eller propp.
• Reaktion med alfatubulin som kommer att minska proteinsekretionen i levern.
• Uttransport av VLDL kan påverkas dels genom den minskade porteinproduktionen så att de proteiner som ska ingå inte finns, dels sekretionen så att vi inte får de faktorer som gör att vi kan frisätta dem. Mängden VLDL kommer att öka pga ökad NADH-produktion och om vi inte blir av med denna kommer vi att drabbas av steatos.
• Det kan binda till glutation så att skyddet mot ROS minskar

Question 27

Vad är CDT?

Answer 27

Det är ett protein som finns i blodet för att transportera järn. Om det är för mycket aldehyd i blodet bildas en variant med för lite kolhydrater, som annars sätts på i sekretionsvägar i levern. Detta är tydligt kopplat till alkoholintag och test på detta kan exempelvis göras om en person är dömd för rattfylleri och ska återta körkortet.

Question 28

Hur bildas ROS i alkoholmetabolismen?

Answer 28

Då MEOS induceras så ökar risken att ROS bildas i komplexet. Eftersom två väte måste doneras från NADPH för att kunna använda upp hela O2 som kommer in är risken väldigt stor att superoxid, som är en intermediär i processen, läcker ut. Dessutom kommer NADPH att förbrukas och då minska skyddet mot radikaler i övrigt. Det kan leda till:
• Lipidperoxidation
• Vatten läcker in så att enzymer från cytoplasman försvinner till ECF.
• Mitokondriemembranet skadas –> apoptos eller nekros
• Påverkar insöndringen av inflammatoriska cytokiner så att ytterligare skada kan ske

Question 29

Hur orsakas hepatit?

Answer 29

Endotoxiner eller inflammatoriska cytokiner som kommer in i levercellerna

Question 30

Vilka är mekanismerna bakom leverfibros?

Answer 30

Då olika proteiner bildas vid nedbrytning av alkohol kommer kupfferceller att aktiveras. De skickar ut substanser som aktiverar stelater, vilka i sin tur producerar extracellulär matrix i hepatocyterna - alltså bindvävsliknande strukturer - och fibros bildas i levern.

Question 31

Hur stor andel av högkonsumenter av alkohol utvecklar levercirros?

Answer 31

17-31% efter 10-12 år har utvecklat detta

Question 32

På vilket sätt kan alkohol påverka metanol- och glykolförgiftning?

Answer 32

Dessa ämnen bryts ner av ADH. Det är endast nedbrytningsprodukterna som är toxiska (formaldehyd, myrsyra respektive glykolaldehyd, glyoxal/glykolsyra). Enzymet har en högre affinitet för etnaol och fungerar därför som en kompetitiv hämmare vid ungefär 1 promille.

Question 33

Vad är den franska paradoxen?

Answer 33

Man såg en korrelation mellan låg dödlighet i hjärt-kärlsjukdomar med en hög vinkonsumption. Man har också sett att en liten mängd alkohol minskar dödligheten generellt. Problemet är dock att man inte kan se en säker mängd alkohol och gränsen för när det är en risk är flytande.