AINS

Question 1

Dans quelle partie du corps les AINS font effet?

Answer 1

En périphérie

Question 2

Quels sont les 3 types de médicaments ayant un effet central sur la douleur (autre que opioide et cannabinoide)? Expliquer brièvement leurs effets

Answer 2

1) Antidépresseurs analgésiques: Inhibent la transmission entre les neurones de 1er et 2ème ordre de la voie spino-thalamique via une action sur NA. Utile dans la polyneuropathie diabétique
2) Anticonvulsivants analgésiques (lyrica, neurontin): Inhibent la transmission entre les neurones de 1er et 2ème ordre de la voie spino-thalamique en bloquant les canaux Ca2+ présynaptiques. Inhibe la libération de glutamate
3) Acétaminophène: Mécanisme incertain

Question 3

De manière très générale, comment les AINS fonctionnent?

Answer 3

Ils inhibent les cyclooxygénases de type 1 et 2 (COX1 et COX2)

Question 4

Les coxibs inhibent quel type de COX?

Answer 4

COX2, ils ont été inventés pour être spécifique au type 2

Question 5

Expliquer la synthèse des prostaglandines

Answer 5

Dans les phospholipides des membranes, on retrouve de l’acide arachidonique qui sous l’action de la cyclooxygénase (type 1 ou 2) va se transformer en prostaglandines précurseurs. Dans chaque tissu, on retrouve des enzymes spécifiques qui transforment ces prostaglandines précurseurs en prostaglandines spécifiques.
Ces différentes prostaglandines ont des rôles variables.

Question 6

Quelles sont les principales prostaglandines spécifiques, leur effet?

Answer 6

Prostanoides (effet non indiqué)
Prostacycline (vasodilatateur et anti-agrégant)
Thromboxane A2 (vasoconstricteur et agrégant plaquettaire)
Prostaglandine D2 (pro-inflammatoire)
Prostaglandine E2(gastroprotecteur, pro-nociceptif)
Prostaglandine F2 (effet non indiqué)

Question 7

Quelles sont les PG issues de COX1, quelles sont les fonctions de COX1 en tenant compte des PG qui en sont issus?

Answer 7

PGE2: Effet gastroprotecteur en inhibant la production d’acide gastrique et pro-nociceptif
Prostacycline et TXA2: L’équilibre de ces 2 PG a un rôle important dans la régulation cardiovasculaire car l’un est une vasodilatateur et antiagrégant plaquettaire alors que TXA2 fait le contraire.

Homéostasie par équilibre TXA2/prostacycline

Question 8

Qu’est-ce qui différencie COX1 et COX2 dans leur activation?

Answer 8

COX1 est une expression constitutive, c’est à dire que COX1 est exprimé en permanence, ça fait partie de la fonction de base de l’organisme.

COX2 en revanche est une expression inductive, c’est à dire qu’elle a besoin d’une induction/stimulus pour se mettre en branle

Question 9

Quels sont les effets de l’aspirine et des AINS traditionnels? Dose requise pour avoir ces effets

Answer 9

Anti-inflammatoire: Gramme(s) par jour
Analgésique: centaines de mg par jour.
Antipyrétiques: centaines de mg par jour
Antiagrégant plaquettaire (ASA): dizaines de mg suffisent (environ 80mg pour un adulte)

Question 10

Mécanisme d’action de l’ASA?

Answer 10

Inhibe COX1 pendant toute la durée de vie la plaquette (environ 8-11jrs). L’effet est permanent car la plaquette n’a pas de noyau et ne peut pas remplacer le récepteur bloqué par l’ASA. Or, la liaison est irréversible donc aucun moyen de s’en sortir!

Question 11

Pourquoi ASA est un antiagrégant plaquettaire si inhibe COX1 et que COX1 est responsable de la production, oui de TXA2, mais aussi de prostacycline qui est en soi un antiagrégant?

Answer 11

Parce que l’effet de l’ASA est concentré au niveau des plaquettes et les prostacyclines sont produites au niveau de l’endothélium vasculaire

Question 12

Principale différence entre ASA et AINS classiques?

Answer 12

ASA bloque COX de façon irréversible alors que les AINS ont un effet réversible.

Question 13

Quels sont les rôles des PG dans l’inflammation?

Answer 13

Amènent une vasodilatation, une augmentation de la perméabilité vasculaire et une sensibilisation (hyperalgie) via PGE2 qui sensibilise les nocicepteurs autour de la zone lésée

Question 14

Quels sont les inducteurs de COX2?

Answer 14

TNF alpha
IL-1
Bref des cytokines qui activent COX2, augmentant la réponse inflammatoire et nociceptive

Question 15

Pourquoi les coxibs ont été créés pour cibler spécifiquement COX2?

Answer 15

Parce que COX1 a des fonctions de protection, entre autre au niveau GI et de l’homéostasie cardiovasculaire. Le but était donc de créer un médicament diminuant la douleur sans inhiber les fonctions protectrices de COX1

Question 16

V ou F: L’utilisation de coxibs et AINS est recommandé dans le traitement de l’arthrose?

Answer 16

Vrai

Question 17

On divise les différents AINS selon leur affinité avec COX1 ou COX2

Answer 17

:) voir p.12

Question 18

Nommer les 2 principaux coxibs inventés en 1999?

Answer 18

1) Celecoxib (celebrex)

2) rofecoxib

Question 19

Pourquoi le rofecoxib a été retiré du marché?

Answer 19

Parce qu’il est EXTRÊMEMENT sélectif pour COX2 (1000x plus). Or, chez les personnes âgés ou souffrant de maladies chroniques, COX2 a un effet dans l’homéostasie cardiovasculaire en produisant des prostacyclines (aide à l’équilibre). En inhibant COX2 ++, cela amenant l’équilibre en faveur de TXA2, favorisant l’agrégation plaquettaire et de nombreux cas de thrombo-embolies (avc, IM) ont été répertoriés.

Question 20

Ainsi, l’hypothèse que l’inhibition de COX-2 serait sélective pour les tissus lésés (dans les plus vulnérables le système musculo-squelettique) s’est montrée erronée, en particulier dans les populations les plus vulnérables. (en rapport du rofecoxib)

Answer 20

:)

Question 21

Parmi les AINS traditionnels
i) certains présentent une sélectivité égale pour COX-1 et -2 (par exemple: le salicylate – Myoflex® )
i) d’autres sont modérément sélectifs pour COX-1 (ibuprofène par un facteur de 3x) ou très sélectifs pour COX-1(kétorolac)
ii) le diclofénac (Voltaren®) est quant à lui modérément sélectif pour COX-2 (par un facteur de 5x)
• En ce qui concerne les coxibs
i) le celecoxib est aussi modérément sélectif pour COX-2 (par un facteur de 5-10x)
ii) toutefois, le rofecoxib (Vioxx™) est hautement sélectif pour COX-2 (par un facteur de plus de 1,000x) – retiré du marché en 2002

Answer 21

:)

Question 22

Effets indésirables des AINS en général?

Answer 22

Hypertenseur, augmente le risque d’évènement cardiovasculaire graves à dose élevées
Augmente le risque d’insuffisance rénale (en présence de problème rénal ,cardiaque, ou hépatique)
Augmente le risque d’hémorragie si combiné avec warfarin (augmente l’INR)
Irritant gastrique, ulcères
Peut exacerber l’asthme

Question 23

V ou F: Les AINS présentent une relation dose-risque dépendant?

Answer 23

Vrai

Question 24

À partir de quelle dose l’ibuprofène présente un risque?

Answer 24

À partir de 1800-2400mg/jour, avant des doses supérieures étaient acceptées, mais plus mtn car au-delà de cette dose, les risques cardiovasculaires deviennent important

Question 25

Aussi: les AINS traditionnels peuvent exercer des effets néfastes sur la pression artérielle et l’oedème périphérique chez les sujets vulnérables. Ces effets résulteraient d’effets rénaux menant à la rétention de sodium et d’eau, ainsi que de l’inhibition de prostaglandines vasodilatatrices

Answer 25

:)

Question 26

COX-2 (expression inductible dans un contexte pathologique) cause une exacerbation de la douleur – elle est donc à bloquer

Answer 26

:)