Agranulocytose aiguë médicamenteuse - Pr Luyckx

Question 1

Nommez les différents grades de neutropénie selon la concentration sanguine en PNN (ou Numération absolu de neutrophiles (NAN))

Answer 1

• Simple neutropénie : 1 G/L < PNN < 1,5 G/L
• Neutropénie sévère (grave) : 0,5 G/L < PNN < 1G/L
• Agranulocytose : PNN < 0,5 G/L ❗️→ risque majeur de faire une infection
• Aplasie : PNN = 0 → risque très élevé de faire une infection très sévère (mortel)
Rq : Le risque infectieux augmente avec la diminution du nombre de PNN

Question 2

Signes biologiques d’une agranulocytose

Answer 2

• Hémogramme❗️
  • Agranulocytose = PNN < 0,5 G/L
  • Thrombopénie modérée (pas en dessous de 100 – 150 G/L)
  • Très légère anémie normo-chrome

-Hémoculture
L’hémoculture sera positive dans seulement 20% des cas ( BG - , staphylocoque …).
En effet, comme c’est une infection sévère, il y a souvent une association d’ATB et si c’est efficace, ça va éradiquer
le germe et l’hémoculture sera négative

• Myélogramme
  Atteinte médullaire (centrale): moelle anormale
  – Soit hypoplasie ou aplasie de la lignée myélocytaire. Qui devraient produire les PNN. →
  syndrome de gravité +++ Plus long pour revenir à un taux de polynucléaire normal.
  – Soit blocage de la maturation de la lignée myélocytaire (guérison plus rapide si arrêt du médicament❗️). Qui va se traduire ensuite par une diminution dans le sang circulant

Atteinte périphérique: moelle normale. Avant d’incriminer un médicament, il faut écarter des pathologies comme: les leucémie, les infections virales (grippe, hépatite, rubéole, rougeole, CMV, mononucléose…). Il faut donc réaliser des sérologies

Question 3

En quoi l’arrêt du médicament peut influencer le développement d’une agranulocytose?

Answer 3

• en cas d’arrêt rapide du médicament, il y a régression en 1 à 4 semaines et on va traiter les infections par des
  ATB. Le temps de régression va dépendre de la T1/2 du médicament
• Retard dans l’arrêt du médicament, il y a un risque important de décès (10 – 15 % de décès) principalement
  pour les sujets âgés, ou en cas de retard dans le traitement anti-infectieux

Question 4

Mécanisme de l’agranulocytose médicamenteuse A type immunologique (hypersensibilité de type II cytotoxique causant une leucopénie allergique) + signes cliniques

Answer 4

Liaison du médicament ou du métabolite avec le PNN ou le myélocyte médullaire
↓
Formation d’AC (IgG ou IgM) anti PNN-Med ou myélocyte-med
↓
Phase de sensibilisation (très rapide)
↓
2eme exposition au médicament
↓
Liaison de l’AC au complexe PNN – med ou myélocyte-med
↓
Atteinte périphérique : leuco-agglutination et lyse des PNN ( +compléments)
Et atteinte centrale (avec les AC) avec destruction des myélocytes ❗️très grave

• fièvre importante du à ce mécanisme et aussi au déclenchement de l’infection
• Rash-cutané
• Hyper-éosinophilie : augmentation jusque 5 – 6% (norme 1 – 2%)

Question 5

Donnez un exemple de médicament responsable d’agranulocytose d’origine immunologique

Answer 5

: noramidopyrine ou métamizole (indiqué pour les douleurs viscérales)
• La noramidopyrine est un médicament utilisé dans les douleurs viscérales de faible ou moyenne intensité. C’est un analgésique non opioïde
• Le risque d’agranulocytose avec ce médicament est connu depuis 1936. Mais à l’époque on ne savait pas bien la fréquence réelle : 0,1% à 1% ?.
• Face à cet effet indésirable, il y a eu le retrait de l’amidopyrine puis de la noramidopyrine dans de nombreux pays mais pas spécialement en France. En France, on a la mention « médicamentant à éviter chez le sujet ayant des ATCD d’agranulocytose dues ou non à la noramidopyrine » « contient de la noramidopyrine ». Malgré cette mention, il y a eu de nombreux accidents d’agranulocytose quand même. Donc, il y a une dizaine d’année, le médicament a été retiré du marché.
• Depuis, une nouvelle spécialité a été mise sur le marché : NOLOTIL Inj mais avec beaucoup de précautions : Réservé Hospitalier, à condition de demande d’ATU (il faut envoyer un dossier au niveau de la HAS en précisant pourquoi on veut donner ce produit à ce patient, les échecs aux autres traitement antalgiques : syndrome douloureux rebelle aux autres traitements). Il faudra surveiller les signes d’agranulocytose (angine ulcéro-nécrotique, fièvre…), et faire des NFS régulières.

Question 6

Qu’est-ce qu’une agranulocytose d’origine toxique + médicaments en cause

Answer 6

On aura une toxicité directe sur les lignées médullaires (myélocytes et pré-myélocytes) et toxicité possible aussi sur les autres lignées de la moelle (pancytopénie)
Mécanisme cytotoxique :
• anticancéreux alkylants (dérivés du platine qui altèrent l’ADN),
• inhibiteurs de topo-isomérases (antracyclines notamment dans les cancers du sein),
• anti-métabolites (5-FU, antipyrimidines),
• anti-microtubulaires (alcaloides de la pervenche, dérivés de l’if , taxols… ) …
L’atteinte est dose dépendante et donc arrive au bout de plusieurs cures. Elle sera réversible si on arrête le traitement.
On va faire une NFS avant chaque cure.
• En cas de diminution des PNN, on diminuera les doses.
• Si il y a déjà une neutropénie importante, on va arrêter la chimio et reprendre 1 – 2 semaines plus tard
Il est aussi possible de donner un traitement par le GCSF en dehors de la cure (sinon, il y a un risque de diminution de l’efficacité de la cure de chimiothérapie). Ils ne vont pas être utilisables dans tous les cancers (exemple : cancers hémato). On va les utiliser pour les cancers solides (du sein… )
• Filgrastime NEUPOGEN (1/j jusqu’à maitrise de la neutropénie)
• Lénograstime GRANUCYTE (1/j jusque maitrise de la neutropénie)
• Pegfilgrastime NEULASTA (1/14j le lendemain de la cure, le produit va s’éliminer beaucoup moins rapidement)

Question 7

Exemple de médicament en cause dans une agranulocytose d’origine mixte et le mécanisme

Answer 7

la clozapine (dibenzodiazépine)

Clozapine (LEPONEX) → N-oxyde clozapine non toxique
↓
ou se métabolise en Norclozapine
↓
Accumulation de CLZ et NorCLZ dans le PNN
↓
Métabolisation par la myéloperoxydase du PNN
↓
métabolites radicalaires
↓ ↓
1. Mécanisme immunologique 
AC anti PNN-métabolite = lyse des PNN 

2. Mécanisme non-immunologique (toxique)
   production de radicaux libres de O2 = cytotoxicité, activation NADPH oxydase → production de O2, H2O2,HOCl (toxiques pour les PNN)

La Clozapine peut se métaboliser en N-oxyde clozapine non toxique ou en Norclozapine qui peut s’accumuler au niveau du PNN. Ensuite, il peut y avoir une métabolisation par la myélopéroxydase du PNN, ce qui entraine la formation de métabolites radicalaires, soit avec une fabrication d’anticorps contre le complexe PNN-métabolite, suivi d’une cytotoxicité et d’une lyse des PNN, soit par activation de la NADPH oxydase, suivi de la formation de radicaux libres d’oxygène (O2) toxiques pour le PNN.

Cependant, logiquement, ces radicaux libres de l’O2 sont pris en charge par des dérivés réducteurs comme glutathion, vitamine C, méthionine qui détoxifient. Donc la plupart du temps, il n’y a pas de toxicité chez les patients. Mais en cas de déficit de ces dérivés réducteurs, il peut survenir une agranulocytose.

Question 8

Fréquence des Contrôle NFS avec la clozapine en début de traitement

Answer 8

Il se fait toutes les semaines pendant les 18 premières semaines, puis tous les mois. En effet, l’agranulocytose est plus fréquente les 18 premières semaines.
La délivrance doit se faire pour 7 jours les 18 premières semaines puis pour 1 mois ensuite si la NFS est correcte (résultats sur ordonnance ou sur le carnet)

*AU québec : Une surveillance hématologique est requise chaque semaine pour les 6 premiers mois
de traitement, puis aux 2 semaines pour les 6 mois suivants, puis mensuellement

Question 9

Quels valeurs de GB et NA nécessitent un arrêt de la clozapine ? (code rouge)

Answer 9

• Arrêt de clozapine et surveillance accrue si on a :
- 1 G/L < leucocytes < 3 G/L
et/ou
- 0,5 G/L < PNN < 1,5 G/L
• Arrêt de clozapine et transfert en hématologie si on a :
- leucocytes < 1G/L
et/ou
- PNN < 0,5 G/L
(possibilité d’hospitalisation en chambre stérile pour éviter les infections).

• AU québec :
• Globules blancs (GB) < 2,0
• Neutrophiles absolus (NA) < 1,5

Question 10

Quels valeurs de GB et NA nécessitent de faire une FSC 2 fois par semaine avec la clozapine ? (code jaune)

Answer 10

NFS 2 fois par semaine si on a :
- 3G/L < leucocytes < 3,5G/L 
et/ou 
- 1,5G/L < PNN < 2G/L. 
La délivrance reste possible mais une surveillance plus rapprochée des problèmes cliniques éventuels et de la NFS est demandée.

*petite différence, nous c’est :
- 2,0 < GB < 3,5
- 1,5 < NA < 2,0
- baisse unique ou cumulative du nb de leucocytes > 3,0 et la valeur tombe à < 4 au cours des quatres
dernières semaines
- baisse unique ou cumulative du nb de neutrophiles > 1,5 et la valeur tombe à < 2,5 au cours des
quatres dernières semaines
- présence de symptômes
pseudogrippaux ou fébriles.

Question 11

Médicaments fréquemment impliqués dans les agranulocytoses

Answer 11

• Clozapine (LEPONEX) : antipsychotique
• Anticonvulsivant : carbamazépine (TEGRETOL)
• Antithyroidiens : carbimazole (NEO MERCAZOLE), benzylthiouracile (BASDENE), propylthiouracile (PROPYLEX) (mais moins de problème avec ce dernier)
• Traitement de la PAR (polyarthrite rhumatoïde) : d pénicillamine (TROLOVOL)
• Traitement de la PAR et psoriasis : méthotrexate (cytotoxique)
• Traitement de la maladie de Crohn, RCH : sulfasalazine (SALAZOPYRINE)
• Antiagrégant : ticlopidine (TICLID), très efficace mais aujourd’hui, le clopidogrel par exemple n’a plus cette toxicité hématologique.
• Cytotoxiques anticancéreux….