7.Cushing y Addison Flashcards
Fisiologia Glandula adrenal
-Control de la homeostasis
Dividida en:
- Medula adrenal: Productora de Noradrenalina y Adrenalina
-Corteza adrenal: Capa mas externa que se diferencia en 3 zonas: Zona glomerulosa productora de aldosterona, Zona fasciculada productora de glucocorticoides y zona reticularis productora de androgenos
Eje hipotalamo - hipofisis
-Elementos estresores y el ritmo circadiano determinan que a nivel del nucleo paraventricular se produzca secrecion de CRH que estimula la secrecion de ACTH a nivel de la hipofisis que estimula la sintesis de cortisol y androgenos a nivel de la adrenal.
-Hipotalamo: secreta CRH
-ACTH : Producto de la POMC, existe la a-MCH y la b-MCH que son hormonas estimulantes de melanocitos, en especial la a-MCH que puede estimular y favorecer la hiperpigmentacion.
-Glándula adrenal para producir corticoides, principalmente cortisol
ACTH:
-Llega a la glandula adrenal a activar el receptor dependiente de proteina G, aumenta el AMPc dentro de la celula. Lo cual aumenta la actividad de la colesterol esterasa y disminucion de la actividad de la sintetasa de colesterol (auemtna la disponibilidad de colesterol para poder sintetizar hormonas tiroideas)
-Tambiena umetna la produccion de pregnenolona , proteina STAR, transcripcion de genes del receptor LDL y todos los involucrados en la esteroidogenesis, mantiene el tamaño y funcionalidad de la corteza adrenal (importante para evitar la atrofia de la flandula y la produccion inadecuada de cortisol).
Efectos geneticos inducidos por Cortisol
*Pueden inducir o reprimir genes
-Reprimen: Interferon-y, COX2, NOSi –> Antinflamatorio
-Metabolismo: Induce genes hiperglicemiantes como :
-Nivel oseo: Reprime la colagenasa y osteocalcina y aumenta el receptor de calcitonina y FA favoreciendo la disminucion de masa osea en caso de que se encuentre en exceso
-El exceso de glucocorticoides estimula ENaC correspondiente al canal transportador de sodio normalmente estimulado por aldosterona, favoreciendo la reabsorcion de sodio.
-Endocrino: Induce genes de receptores de peptidos natriureticos, receptor de GHRH y reprime el gen de la prolactina, el ge la POMC disminuyendo el feedback negativo de la ACTH.
-Desarrollo y crecimiento: Disminuye la expresion de fibrolactina, factores de crecimiento nervioso, quinasas dependientes de ciclina, etc. Por eso el retraso del crecimiento es uno de los signos de cushin en niños. Por otro lado estimula la sintesis de surfactante. (administrar en parto prematuro para maduracion pulmonar)
-Metabolismo: Exceso de GC lleva a IR periferica, redistribucion del tejido adiposo favoreciendo al obesidad visceral, la retencion de agua y sal lo que lleva a HTA, disminuye la formacion de masa osea pudiendo generar osteoporosis.
-SNC : Depresion, psicosis, alteracion de memoria
-Sistema inmunologico: Induce genes como receptor para celulas T, y represion de la expresion de genes –> se usan como antiinflamatorios
-Metabolico: Aumenta el PRRA gamma lo que favorece la diferenciacion de los adipocitos y aumetna la grasa especialemente a nivel abdominal.
-Nivel oseo: Disminuye la resorcion osea? generando potencialemnte osteoporosis
-Activa los receptores de mineralocorticoides y favorece la reabsorcion de NA+
-Crecimiento y desarrollo: Aumenta el surfactante-
GC
-Su produccion se da como el ciclo circadiano con un peak al despertar en la mañana, una pequeña elevacion en la tarde y una disminucion en la noche. Cuando se altera esto se llama perdida del ciclo circadiano del cortisol -_> Sd. de cushig. Por eso es importante administrarlos de manera similar a la secresion fisiologica.
-Vida media de 70-120 min
-Mas del 90% del cortisol circulante esta unido a CBG
-Metabolizado principalmente en el higado
-La 11b-Hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 es clave en la regulacion de su accion. ( cortisona –> cortisol)
-11b- HSD2: cortisol –> cortisona –> permite que el cortisol no active el recepetor de aldosterona a nivel renal –> menos reabsorcion de sodio y agua. Pero en el hipercortisolismo esta enzima puede saturarse y no lograrlo, favoreciendo la HTA.
Sd. de Cushing
Etiologias:
-Puede ser ACTH dependiente o independiente
ACTH DEPENDIENTE
-Mas comun
-Se eleva por aumento de la produccion a nivel hipofisis o por produccion ectopica
-Origen pituitario: 85% de los caoss
-Origen ectopico: 15% pudiendo ser por carcinoma de celilas pequeñas a nivel pulmonar , tumores GI, etc.
ACTH INDEPENDIENTE
-Glandula adrenal desarrolla autonomismo y genera cortisol constantemente manteniendo el feedback negativo en el eje HHA y por ende disminuyendo las concentraciones de ACTH.
-Puede ser por adenoma adrenal
Sd de cushin ACTH dependiente
-Enf de cushing
Por adenoma pituitario
-Origen monoclonal (85-90%) : o sea que solo produce ACTH y no otras hormonas hipofisiarias , 90% son microadenomas
-Hay incremento de la secrecion de ACTH
-Resistencia relativa a la inhibicion por feedback, o sea que a pesar de producir muchas ACTH, si se administra dexametasona se puede llegar a frenar la produccion de ACTH y por lo tanto de cortisol.
Por ACTH ectopica
-Tu no pituitarios secretores de ACTH
-Hay concentraciones de ACTH y cortisol extremadamente altas.
-Es un cuadro clinico de progresion rapida a diferencia de la enf de cushin
-Usualmente NO responde al feedback negativo por GC
-La mayoria de estos tumores se encuentran a nivel toracico, los pulmonares son los mas frecuentes
Sd de cushing ACTH independiente
Etiologia:
-Adenoma y carcinoma adrenal
-Hiperplasia macronodular ACTH independiente
-Hiperplasia adrenal hiperpigmentada primaria
Adenoma y carcinoma
-10-15% Adenoma
-5% carcinomas
-En niños 65% de los casos de cushing ( 50% carcinomas)
-El carcinoma puede secretar otros esteroides dando un Sd de cushing aosciado a hiperandrogenismo
Hiperplasia macronodular ACTH independiente
-Nodulos > 1cm de diametro no pigmentados
-Hay expresion aberrante de distintos receptores a nivel de la glandula adrenal
-Desarrollo de hiperplasia en años
-Relacionado con el Sd de cushing subclinico ( hallazgos incidentales, clinica muy leve)
Hiperplasia adrenal hiperpigmentada primaria
-Nodulos < 1cm de diametro pigmentados
-Mutacion de la subunidad de PKA
-Mas comun en adolescencia y adultez primaria
-Generalmetne aparecen como parte de otras patologias
Otras causas de hipercortisolismo no asociadas a Sd de cushing
-NO son Sd. de cushing pero tienen hallazgos clinicos de cushing (aumento de peso, alteraciones psiquiatricas) que se denominan PSEUDOCUSHING:
-Embarazo
-Depresion y otras condiciones psiquiatricas
-Alcoholismo
-Resistencia a GC
-Obesidad morbida (obesidad central o SOP)
-DM mal controlada
En ausencia de hallazgos de cushing:
-Estres fisico (hospitalizacion, cirugia, dolor)
-Desnutricion, anorexia nerviosa
-Ejercicio cronico intenso
-Amenorrea hipotalamica
-Exceso de CBG
-Retrovirales
Clinica Sd de cushing
-Depende de la severidad y del tiempo de exposicion del hipercortisolismo
Sintomas:
-Ganancia de peso 91%
-Hirsutismo 91%
-Irregularidad menstrual 84%
-Disfuncion psiquiatrica 62%
-Dolor lumbar 43%
-Debilidad muscular 29%
-Fracturas 19%
-Caida del cabello 13%
Signos
-Obesidad 97%
-Pletora facial 94%
-Fascies de luna 88%
-HTA 74%
-Equimosis 62%
-Estrias rojo-vinosas 56%
-Debilidad muscular 56%
-Edema de tobillo 50%
-Pigmentacion 4%
Otros hallazgos:
-Diabetes 50%
-Osteoporosis 50%
-Litiasis renal 15%
Hay 4 sintomas proncipales
-Hematomas con facilidad
-Facie pletorica o de luna llena
-Estrias violaceas de mas de 1 cm a nivel abdominal o EEII (muslos)
-Miopatia proximal (disminucion de masa muscular proximal en extremidades)
*siempre ante estos hallazgos hay que hacer pesquisa de cushing
Anormalidades en examenes de laboratorio en Cushing
-Incremento de leucocitos con una disminucion de linfocitos, eosinofilos, monocitos y basofilos
-Elevacion en la concentracion de glucosa e insulina
-Hipokalemia
-Elevacion principalmente de cortisol
-Elevacion de enzimas hepaticas
-Hipercalciuria en algunos pacientes
Enfermedad de Cushing
-Hipersecrecion de cortisol
-Signos: Obesidad, amenorrea (ausencia de menstruacion) e hipertricosis (aumento del vello)
-Se refiere a las manifestaciones clinicas inducidas por la exposicion cronica a un exceso de GC.
-Mas frecuente en mujeres
-Aumento importante de la morbimortalidad: Principalmente por causas cardiovasculares (HTA, etc. ) e infecciosas (Inmunosupresion). Al tto. disminuye un poco.
Sd. de Cushing exogeno (iatrogenico)
-Es el mas comun
-Lo mas comun es que sea por administracion exogena via oral, pero tambien peude se rinhalado o intraarticulares.
Acromegalia
es un trastorno hormonal que se padece cuando la glándula pituitaria produce gran cantidad de hormona de crecimiento durante la edad adulta. Cuando tienes un nivel muy elevado de la hormona de crecimiento, los huesos aumentan de tamaño
Dx de Cushing
-Datos de la historia clinica
-Si un paciente presenta una rapida progresion de los sintomas hay que sospechar de una produccion extopoda ce ACTH o de un Cushing ACTH dependiente.
-Evaluar:
.Progresion y severidad de los sintomas
.Sintomas reproductivos
.Sintomas psiquiatricos
.Otras condiciones que pueden producir pseudocushing
¿A quien evaluar?
-Px con hallazgos inusuales para su edad ( ej: osteoporosis o HTA en adultos jovenes)
-Pacientes con caracteristicas multiples y progresivas, especialmente las mas predictivas de sd de cushing ( facie pletorica, miopatia proximal, estrias > 1cm, formacion de hematomas con facilidad)
-Niños con disminucion de percentil de talla o incremento de peso
-Pacientes con incedentaloma adrenal compatible con adenoma
Conducta
1)Es importante considerar derivar a endocrinologia
2)Descartar cushing exogeno.
3)Sospechar cushing endogeno ( por manifestaciones clinicas y parametros bioquimicos)
4)Consultar a endocrinologo para evaluar si es dependiente o independiente de ACTH
3 PRUEBAS BASICAS
-Cortisol urinairo en orina de 24h: Debe tener 3 veces el valor del limite superior al normal
-Cortisol salival nocturno (2 dias consecutivos): Identifica alteracion del ciclo circadiano, se confirma dx con la alteracion en 1 de los dias.
-Test de Nugent (+ usado) : Prueba de supresion con 1mg de Dexametasona alrededor de las 23.00hrs. Lo normal es que por feedback negativo disminuya la concentracion de ACTH. si despeus de 8 hr la concentracion de ACTH esta menor o igual a 1.8 ug/dl o 50nmol/L se descarta el Cushing. Se puede alterar la prueba por algunas drogas que alteren el metabolismo de dexametasona, estrogenos o el embarazo ya que mide el cortisol libre y el unido a proteinas. Se deben obtener 2 pruebas alteradas para confirmar el diagnostico
Entonces:
-2 Pruebas alteradas continuar con estudio etiologico
-2 Pruebas normales descartan cushing
-Pruebas no concordantes reevaluar en 3 a 6 meses.
Una vez confirmado el hipercortisolismo pedir niveles de ACTH en plasma:
-Disminuida: Es hipercortisolismo ACTH independiente –> <5pg/ml (puede ser por tumor adrenal, hay que hacer imagen como TC o RM para ver las glandulas adrenales)
*Algunos laboratorios la definen como <10
-ACTH elevada: >20g/ml Hipercortisolismo ACTH dependiente (puede ser por adenoma corticotropo–> enf de cushing o sindrome de ACTH ectopica, se debe hace una RM de silla turca con galodinio como primera imagen buscando adenomas > 6mm , si es negativo hacer un TC torax y abdomen en busca de tumores secretores que son mas frecuentes en ACTH > 100pg/ml), si es <6mm lo mas probable es que sea accidentaloma asique se debe hacer una IPSS para evaluar concentraciones ACTH en senos petrosos y que estas son mayores a las concentraciones plasmaticas, si es positivo es Enf de cushing, si es negativo buscar la produccion ectopica.
*ACTH entre 5 y 20, son concentraciones dudosas por lo que se debe hacer una prueba de estimulacion de CRH (o tambien con vasopresina) y medir acth/cortisol plasmatico , si tiene un aumento de 35-50% de acth o 20% sobre el nivel basal de cortisol –> confirma enf de cushin (tumor hipofisiario)
–> si no varia la ACTH y solo cambia el cortisol, se confirma hipercortisolismo ACTH independiente (tumor adrenal)
*Relacion de ACTH: SPI (Senos venosos petrosos inferiores)
TTO. Sd de Cushing /Enf de cushing
-TTO. de primera linea es cirugia (transesfenoidal) y control anual.
-Las metas de tratamiento son eliminar la causa primaria (cirugia de extraccion de la tumoracion) y alcanzar remision asi como eliminar signos, sintomas y comorbilidades y mejorar la calidad de vida.
Terapia medica ( si no hay remision post cirugia)
-Analogos de somatostatina
-Inhibidores de la esteroidogenesis
-Bloqueadores de receptores de GC
*Lo que mas se usa es el Ketoconazol 400-1200mg/dia, vigilando funcion hepatica ( bloquea diferentes enzimas)
-En casos muy severos puede ser una adrenalectomia bilateral.
