7. Neuromodulatory i neuromediatory w CSN. Narkotyczne leki p-bólowe. Zarys farmakoterapii bólu. Flashcards
1
Q
neureksyna
A
sprzężenie kanałów wapniowych z pęcherzykami neuronalnymi
2
Q
białka pęcherzykowe
A
synaptobrewina
synaptotagmina
SNAP-25
3
Q
białko presynaptycznej bł. kom.
A
syntaksyna
4
Q
a-latrotoksyna
A
wiąże się do neureksyny
toksyna czarnej wdowy (Letrodectus mactans)
5
Q
hydrolizują synaptobrewinę
A
tetanospazmina (z laseczki tężca)
botulinotoksyna (z laseczki jadu kiełbasianego)
6
Q
rec. GABA A
A
- najważniejszy
- kanał dla Cl- aktywowany ligandem
- 5 podjednostek (2xa, 2xB, 1xy) (N i C koniec są na zewnątrz, N większy), pozasynaptycznie też podjednostki: d, e, t, pi
- na stykach a i B przyłącza GABA
- przyłącza też:
neurosteroidy (pregnenolon, dehydroepiandosteron) -> zwiększają siłę działania GABA
pochodne siarczanowe neurosteroidów -> hamują GABA A
7
Q
kanały jonowe aktywowane ligandem
A
GABA A
rec. nikotynowy (fizjologicznie Ach)
rec. glicynowy
5HT3A
8
Q
oleamid
A
amid kwasu tłuszczowego
indukuje sen
aktywuje GABA A
9
Q
GABA B
A
- metabotropowy
- presynaptycznie i postsynaptycznie w rdzeniu kręgowym
- aktywacja presyn. -> zmniejszenie dalszego uwalniania GABA
- aktywacja postsyn. -> zahamowanie przez białka G cyklazy adenylanowej, otwarcie kanałów K+ (GIRK), zamknięcie kanałów Ca2+
- agonista: baklofen - rozluźnia mm. szkieletowe
10
Q
kanały GIRK
A
- kanały K+ regulowane przez białka G, spełniające funkcję prostownika dokomórkowego
- umożliwiają dużo łatwiejszy przepływ jonów K+ do wnętrza komórki niż ich wypływ
- Mg2+ blokuje przepływ jonów przez światło kanału
- regulowane elektrochemicznym gradientem K+ - różnicą między potencjałem błonowym a potencjałem równowagi K+
11
Q
GABA C
A
- jonotropowy
- ma też podjednostki sigma
- w siatkówce oka
12
Q
co przyłącza się do GABA A
A
- benzodiazepiny
- antagonista BDP - flumazenil
- barbiturany
- GKS
- pikrotoksyna
- furosemid
- penicylina
- alkohol
13
Q
substancje modulujące transmisję GABA - robią drgawki
A
stosowane eksperymentalnie u zwierząt, do oceny skuteczności leków
- hamujące syntezę GABA: ALLYLOGLICYNA (inhibitor dekarboksylazy Glu), IZONIAZYD (lek p-gruźliczy, inhibitor kinazy pirydoksalowej)
- hamujące uwalnianie GABA i Gly: toksyna tężca
- kompetytywni antagoniści GABA A: BIKUKULINA, GABAZYNA
- niekompetytywny antagonista GABA A: PIKROTOKSYNA (bloker kanału Cl-)
14
Q
leki hamujące drgawki
A
- inhibitor wychwytu GABA: TIAGABINA (inhibitor transportera dla GABA, GAT1)
- inhibitor rozkładu GABA (przez transaminazę GABA): WIGABATRYNA
- agoniści GABA A: GABOKSADOL, MUSCYMOL (nieużywany bo psychozy), BDP, barbiturany
15
Q
baklofen
A
- agonista GABA B
- rozluźnia mm. szkieletowe
- w spastyczności pourazowej
16
Q
glicyna
A
- w rdzeniu kręgowym
- 2 receptory: wrażliwy i niewrażliwy na strychninę
17
Q
receptor Gly wrażliwy na strychninę
A
- pobudzenie -> Cl- do komórki -> hiperpolaryzacja błony i zmniejszenie jej wrażliwości na pobudzenie przez pot. czynn.
- efekt podobny do pobudzenia GABA A
18
Q
receptor Gly niewrażliwy na strychninę
A
- współdziała z NMDA - jest jego obligatoryjnym współagonistą
- Gly może działać współpobudzająco do Glu
19
Q
B-alanina
A
- aa hamujący
- ma miejsca wiążące na GABA A, C, rec. Gly, białku GAT ( wychwyt GABA przez glej)
20
Q
tauryna
A
- aa hamujący
- działanie neuroprotekcyjne - zapobiega apoptozie neuronów poddanych nadmiernemu pobudzeniu przez Glu
- hiperpolaryzacja neuronów - otwiera kanały Cl- w móżdżku i hipokampie przez rec. taurynowe
21
Q
rec. jonotropowe dla Glu
A
NMDA - pobudzane wybiórczo przez N-metylo-D-asparaginian; 5 podtypów; konstytutywnie zablokowane Mg2+;
AMPA - pobudzane wybiórczo przez kwas a-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowy (;D) 4 podtypy
rec. kainowe - pobudzane przez kwas kainowy z wodorostów morskich, stosowany w Japonii jako lek p-pasożytniczy; 5 podtypów
22
Q
działanie receptorów jonotropowych dla Glu
A
+NMDA -> Ca2+ do komórki, K+ z komórki
+AMPA/rec. kainowych -> Na+ do komórki, K+ z komórki -> usunięcie Mg2+ z NMDA -> Glu może pobudzić NMDA
aktywacja tych receptorów sprzyja depolaryzacji i aktywacji przez potencjał czynnościowy!
23
Q
rec. metabotropowe dla Glu
A
- 8 podtypów
- mGlu1 i mGlu5 aktywują PLC -> wzrost stęż. IP3 i DAG, Ca2+ -> efekt pobudzający
- reszta -> spadek cAMP -> efekt hamujący
24
Q
rola rec. dla Glu
A
- tworzenie pamięci i utrwalanie informacji (long-term potentiation
- toksyczność z nadmiernego pobudzenia (NMDA)
25
rec. muskarynowe
- dla Ach w OUN
- M1/3/5 -> +PLC -> IP3, DAG, Ca2+ - rola pobudzająca - świadomość i pamięć
- M2/4 -> spadek cAMP - hamują wydzielanie neuroprzekaźników
26
rec. nikotynowe
- dla Ach w OUN
- zwiększają przepuszczalność dla Na+ i Ca2+ -> pobudzają wydzielanie neuroprzekaźników, odpowiadają za uzależnienie od nikotyny
27
rola neuronów cholinergicznych
pamięć i świadomość
regulacja snu, nastroju, działania neuronów motorycznych
zab. przewodnictwa cholinergicznego - Alzheimer, Parkinson
28
rec. dopaminowe
1. rodzina D1/5 - funkcje pobudzające, stymulują cyklazę adenylową i PKA
2. rodzina D2/3/4 - funkcje hamujące, np. zmniejszają dalsze uwalnianie D, hamują cyklazę adenylową i przepływ Ca2+, a stymulują przepływ K+
29
działanie dopaminy
- kontrola uczuć i emocji (u. limbiczny)
- wpływ na funkcję neuronów motorycznych (istota czarna)
- hamowanie uwalniania PRL (szlak guzowo - lejkowy)
zab. szlaku D - schizofrenia, Parkinson, hiperprolaktynemia
30
rec. dla NA
- postsynaptyczne a1 - +PLC -> stymulacja jąder u. autonomicznego w pniu mózgu
- presynaptyczne a2 - hamowanie uwalniana NA
(hamowanie cyklazy adenylowej, pobudzenie wypływu K+ i zmniejszenie dopływu Ca2+)
- B1/2 w OUN - +cyklazy adenylowej i PKA -> stymulacja neuronów w korze mózgu, u. limbicznym i jądrze półleżącym
zab, stymulacji NA - ch. afektywna dwubiegunowa
hamowanie NA w OUN - leczenie NT
w NA ingerują amfetamina i kokaina
31
rec. dla 5HT
1. rodzina - 5HT1A/1B/1D/1E/1F
2. rodzina - 5HT2A/2B/2C
3. rodzina - 5HT3A/3AB - kanał jonowy aktywowany ligandem; przepływ Na+ i K+ z depolaryzacją błony; funkcja pobudzająca;
pozostałe rodziny - 5HT4, 5HT5A, 5HT6, 5HT7
oprócz 3. rodziny - metabotropowe, związane z białkami G:
1 i 5 -> hamowanie cyklazy adenylowej
5HT1D -> rec. presynnaptyczny, pobudzenie zmniejsza dalszy wyrzut 5HT
4, 6, 7-> pobudzenie cyklazy adenylowej
2 -> pobudzenie PLC
leki powiązane z 5HT lub jej receptorami: depresja, stany lękowe, nudności, wymioty, IBS, migrena
32
receptory dla adenozyny
grupa P1: A1/2A/2B/3
metabotropowe
A1: hamowanie cyklazy adenylowej i pobudzenie PLC
A2A: pobudzenie cyklazy adenylowej
33
rola adenozyny
neuroMODULATOR
| neuroprotekcja - zapobiega toksyczności z nadmiernego pobudzenia
34
rec. P2
- dla ADP, ATP, UTP
- jonotropowe: P2X (7 podtypów) - wzrost przepływu Ca2+
- metabotropowe: P2Y
podrodzina P2Y1 (P2Y1/2/4/6/11)
podrodzina P2Y12 (P2Y12/13/14)
P2Y12 hamuje cyklazę adenylową, reszta pobudza PLC
- głownie działa ATP
- UTP jak ADP na P2Y2/4
- UDP na P2Y6
- ADP na P2Y12/13
35
funkcje nukletydów w OUN
- współtransmitery z GABA, Glu
- neuroprotekcja jak adenozyna
- ból neuropatyczny i migrenowy
- mediator interakcji neuron - astrocyt
36
NO
- jest w systemie nerwowym meduzy
- uczenie się, pamięć, plastyczność synaps, regulacja odżywiania, snu, zachowań sprzyjających reprodukcji, neurogeneza, różnicowanie rozwoju neuronów
- w OUN 3 syntazy, dominuje neuronalna
- wywołuje 'chmurę pobudzenia'
- stymuluje cyklazę guanylową rozpuszczalną (jest ona receptorem NO)
37
CO
- HO1 - oksydaza hemowa indukowalna; NO ją indukuje, a jej wysoka ekspresja hamuje produkcję NO
- HO2 - oksydaza hemowa konstytutywna
- rozkładają hem do Fe, biliwerdyny, CO
- neuroprotekcyjny, p-zapalny
38
neuropeptydy
- współmediatory
- rodzina neuropeptydów opioidów (enkefaliny, dynorfiny, proopiomelanokortyny)
- rodzina neuropeptydów kalcytoninowych
- rodzina neuropeptydów kininowych i tensynowych
- rodzina cerebelin
- rodzina neuropeptydów tłuszczowych (leptyna, wisfatyna, adiponektyna, rezystyna)
39
kannabinoidy
- tetrahydrokannabinol - w konopiach siewnych (Cannabis sativa); pobudza rec. CB1 (w OUN) i CB2 (na kom. u. immunologicznego) -> hamuje cyklazę adenylową
- endogenne: anandamid, 2-arachidonyloglicerol
- leki: nabilon, dronabinol
- analgetyczne, p-wymiotne
40
opium
- Teofrast III w p.n.e
- arabowie - do opanowania biegunki
- ma 40 alkaloidów:
pochodne fenantrenu (morfina, kodeina)
pochodne izochinoliny (papaweryna)
41
endogenne opioidy
B-endorfina - z POMC
dynorfina
met-enkefalina, leu-enkefalina
42
klasyczne rec. opioidowe
mi - najważniejsze
delta - najmniej ważne
kappa - trochę ważne
opioidy rożnie się wiążą np. dynorfiny lubią k
sigma - strukturalnie niepodobny; halucynogenne działanie niektórych wiążących się do niego opioidów
połączone z białkami G -> podjednostka Gai hamuję cyklazę adenylową + podjednostka GBy hamuje wejście Ca2+ do wnętrza komórki i aktywuje wypływ K+
m.in. w zakończeniach presynaptycznych aferentnych nn. czuciowych w rogach tylnych rdzenia kręgowego
43
czyści, pełni agoniści rec. opioidowych
```
morfina
oksykodon
dihydrokodeina
petydyna
fentanyl
sufentanyl
alfentanyl
remifentanyl
metadon
loperamid
```
44
działanie czystych, pełnych agonistów rec. opioidowych na OUN
- p-bólowo
- euforyzująco (czasem dysforia - genetycznie)
- p-kaszlowo
- zwężenie źrenicy (nie ma tolerancji! objaw u nieprzytomnych zatrutych opiatami)
- depresja o. oddechowego
- uspokajająco i nasennie
45
działanie czystych, pełnych agonistów rec. opioidowych na serce/naczynia
- rozszerzenie naczyń, też wieńcowych, bo uwolnienie histaminy
- spadek CTK
- spadek zapotrzebowania serca na tlen (dobre w zawale, ale uwaga na niedociśnienie)
46
działanie czystych, pełnych agonistów rec. opioidowych na żołądek/jelita/wątrobę
- nudności, wymioty (podrażnienie dna komory IV)
- zaparcia (wzrost nap. mm. gładkich jelit)
- wzrost nap. zwieracza bańki wątrobowo - trzustkowej i ciśnienia żółci w pęcherzyku
47
działanie czystych, pełnych agonistów rec. opioidowych na sikanie i u. rozrodczy
- retencja moczu, bo wzrost napięcia zwieraczy dróg moczowych
- przedłużenie porodu
48
działanie czystych, pełnych agonistów rec. opioidowych na hormony
- zahamowanie wydzielania LH (STOP owulacja, spadek płodności)
- stymulacja wydzielania ADH i PRL
49
działanie czystych, pełnych agonistów rec. opioidowych na u. immunologiczny
STOP NK
50
działanie czystych, pełnych agonistów rec. opioidowych na skórę
zaczerwienienie
świąd
wysypka
(bo wyrzut histaminy z mastocytów)
51
morfina
- naturalny alkaloid opium - wyciąg z maku lekarskiego (Papaver somniferum)
- ulega glukuronidacji -> powstaje czynny metabolit - 6-glukuronian, silniejszy i o dłuższej aktywności niż morfina
- doustnie, parenteralnie i plastry
- lek z wyboru w urazach, zawałach, nowotworach
- niemodyfikowana co 4h, w preparatach o powolnym uwalnianiu co 12h
52
heroina
diacetylomorfina - niepolarna pochodna, szybciej przenika BBB
narkotyk, w niektórych krajach jako lek
53
dihydrokodeina i oksykodon
- opioidy półsyntetyczne
- dihydrokodeina - silnie p-bólowe
- oksykodon - słabiej p-bólowe (metabolit oksynorfon 10x silniejszy); podawany z NLPZ lub paracetamolem;
54
petydyna
- opioid syntetyczny
- ma komponentę cholinolityczną
- NIE jest p-kaszlowy, słabiej kurczy mm. gładkie
- bezpieczniejszy w porodzie (nie hamuje macicy, ale depresja oddechowa u noworodka) i schorzeniach dróg żółciowych
- rzadziej zaparcia
- nie daje skurczu źrenicy (w zatruciu - rozszerzenie)
- metabolit - toksyczna norpetydyna -> nie stosować długo ani nie powtarzać dawek
- krócej niz morfina, więc w ostrych bólach
55
fentanyl, sufentanyl, alfentanyl, remifentanyl
- dożylnie podczas operacji
- fentanyl - też w plastrach, 100x silniej od morfiny; dużo -> sztywność mięśni
- remifentanyl- turboszybko, turbokrótko (rozkładany przez esterazy)
- nie ma nudności
56
metadon
- długo działa
| - raz dziennie u uzależnionych od opioidów (heroina też) i z bólami przewlekłymi
57
czyści agoniści częściowi rec. opioidowych
- kodeina - metabolizuje do morfiny; p-kaszlowy
- hydrokodon - p-kaszlowy
- dekstropropoksyfen - najsłabszy
umiarkowane bóle, z NLPZ lub paracetamolem
58
mieszani agoniści/antagoniści rec. opioidowych
buprenorfina
butorfanol
nalbufina
pentazocyna
w uzależnieniu od morfiny
59
buprenorfina
- częściowy agonista rec. mi - wolno od nich dysocjuje, więc dłużej p-bólowo
- antagonista rec. kappa
- bóle średnie i silne (operacje, nowotwory) i uzależnienie od morfiny
- do 8 h
- znosi fentanyl
- i.v. znosi morfinę
60
butorfanol, nalbufina
- agoniści rec. kappa
- antagoniści rec. mi
- analgezja przy mniejszej skłonności do uzależnienia lub wywołania niewydolności oddechowej
- butorfanol - spray do noska; na żądanie
61
pentazocyna
- agonista rec. kappa i sigma -> objawy psychozomimetyczne
- 7% siły morfiny
- z NLPZ lub paracetamolem
- nie w nowotworach
- wzrost CTK
62
dekstrometorfan
- agnista rec. opioidowych
- antagonista NMDA
- p-kaszlowy
- NIE p-bólowy
- wyrzut histaminy
63
difenoksylat, loperamid
- silnie na rec. opioidowe w mm. gładkich jelit
| - p-biegunkowy
64
tramadol
- agonista rec. opioidowych
- bloker wychwytu zwrotnego NA i 5HT
- średnio nasilone bóle przewlekłe
65
antagoniści rec. opioidowych
nalokson
naltrekson
alwimopan
zatrucie opioidami lub uzależnienie
66
nalokson
- krótko
| - parenteralnie w zatruciu - trzeba powtórzyć dawkę, żeby nie było towarzyszącej zatruciu niewydolności oddechowej
67
naltrekson
- długo
- doustnie lub raz na miesiąc w zastrzyku
- u alkoholików zmniejsza chęć picia
68
alwimopan
- działa tylko obwodowo, nie przechodzi BBB
- pooperacyjna niedrożność porażenna jelit
- w zaparciach wywołanych opioidami
69
inne leki stosowane p-bólowo
antydepresanty
p-padaczkowe
antagoniści NMDA
agoniści a2
