5. Autakoidy gazowe i lipidowe Flashcards
1
Q
NO
A
- syntetyzowany w prawie wszystkich tkankach
- rola regulatorowa w ukł. sercowo - naczyniowym i immunologicznym
- łatwo dyfunduje przez błonę
- ma nieparzyście e- walencyjnych -> mają trwały moment magnetyczny (odpowiada to obecności jednego niesparowanego e- -> NO jest wolnym rodnikiem
- powstaje z L-Arg pod wpływem syntazy NO
- przenoszony przez Hgb z hemem( 10tys.x większe powinowactwo do hemu niż O2) lub odwracalnie do Cys grup siarczkowych -> S-nitrozoHgb - przetwarzanie procesów z NO np. regulacja ciśnienia krwi
- NO + O2- = ONOO-
- ciągła synteza NO w śródbłonku utrzymuje równowagę krew/ściana naczyń, tętnice są zawsze w stanie częściowej relaksacji (zaburzenie tego sprzyja nadciśnieniu i miażdżycy)
2
Q
choroby z niedoborem NO
A
nadciśnienie tętnicze rzucawka okołoporodowa nadciśnienie płucne miażdżyca zab. erekcji
3
Q
choroby z nadmiarem NO
A
wstrząs endotoksyczny (reakcja na LPS bakteryjny, powoduje spadek CTK) padaczka pourazowe uszkodzenie OUN degeneracja siatkówki RZS
4
Q
czego potrzebuje syntaza NO
A
L-Arg + O2
kofaktory: NADPH, FAD, BH4, (FMN)
5
Q
nNOS (NOS1)
A
- neuronalna syntaza
- enzym konstytutywny (obecny stale)
- w neuronach
- produkuje mało NO
- aktywowana przez wzrost śródkom. Ca2+
- neurotransmiter w OUN
- obecna w neuronach nitrergicznych, które m.in. unerwiają ciała jamiste
6
Q
iNOS (NOS2)
A
- indukowalna syntaza
- powstaje de novo w sytuacji pobudzenia
- w makrofagach, mm. gładkich
- produkuje dużo NO
- ekspresja iNOS indukowana przez cytokiny (TNFa, IL-1) i endotoksyny bakteryjne (LPS)
- bierze udział w zapaleniu
7
Q
eNOS (NOS3)
A
- endotelialna syntaza
- enzym konstytutywny
- w śródbłonku naczyń
- produkuje mało NO
- aktywowana przez wzrost śródkom. Ca2+
rola w regulacji napięcia naczyń - aktywacja uzależniona od interakcji z białkami:
1. kaweolina 1 - składnik kaweoli bł. kom. komórek śródbłonka; łącząc się z eNOS, hamuje ją
2. kalmodulina - pod wpływem Ca2+ odszczepia od kaweoliny 1 eNOS i umożliwia jej aktywację - endogenny, kompetytywny inhibitor: ADMA - asymetryczna dimetyloarginina - czynnik ryzyka miażdżycy
- mediatory organizmu łączące się ze swoistymi rec. na śródbłonku (bradykinina, Ach, histamina, 5HT, trombina, subst. P) -> wzrost Ca2+ -> aktywacja eNOS
- shear stress - siła ścinająca w wyniku naprężenia stycznego naczynia aktywuje eNOS
(statyny p-działają dysfunkcji śródbłonka:
hamują prenylację kaweoliny 1 -> pozbawiają ją kotwicy hydrofobowej, która trzyma ją w błonie kom.
eNOS odszczepia się od kaweoliny 1 -> wzrost prod. NO w śródbłonku)
8
Q
mechanizm rozkurczu naczyń pod wpływem NO
A
- NO dyfunduje przez błony do wnętrza komórek
- aktywuje cytozolową cyklazę guanylową (hemoproteina) przez utworzenie z Fe3+ szóstego wiązania koordynacyjnego -> wzrost cGMP (wtórny przekaźnik) -> regulacja wielu procesów np.. rozkurcz mm. gładkich naczyń
9
Q
co powoduje wzrost cGMP w mm. gładkim
A
- aktywacja PKG
- stymulacja fosfatazy łańcuchów lekkich miozyny, co wywołuje ich depolaryzację
- hamowanie mobilizacji Ca2+ z ER przez blokadę receptorów dla IP3
- aktywacja transportu Ca2+ na zewnątrz komórki
10
Q
nitrogliceryna
A
- należy do nitratów (azotanów)
- redukcja azotu (biotransformacja leku), w wyniku której powstaje S-nitrozotiol - dawca NO,pobudza CG
azotan –> NO2- –GSH (glutation)–> S-nitrozotiol
11
Q
molsydomina
A
- bezpośredni donor NO
- zapobieganie bólom wieńcowym podczas przerwy w podawaniu azotanów (zapobieganie wystąpienia tolerancji)
- prolek -> enzymatyczne odszczepienie reszty etoksykarbonylowej -> SIN-1 (3-morfolinosydnonimina -> nieenzymatyczne otworzenie pierścienia SIN-1 -> SIN-1A -> odszczepienie NO
(nie trzeba enzymów - reduktaz ani kofaktorów)
12
Q
nitroprusydek sodu
A
- bezpośredni donor NO
- szybkie obniżenie CTK w przełomie nadciśnieniowym
- rozkłada się na świetle
13
Q
działania niepożądane nitroprusydku sodu
A
nudności
wymioty
kurcze mięśni
zatrucie cyjankami i tiocyjankami (rodankami)
14
Q
działanie inhibitorów PDE5
A
- ciała jamiste są unerwione przez neurony nitrergiczne, które na końcach uwalniają NO
- NO powoduje rozkurcz mm. gładkich naczyń
- PDE - fosfodiesterazy rozkładające cGMP, głównie PDE typ 5
15
Q
inhibitory PDE5
A
syldenafil (Viagra)
tadalafil
wardenafil
stosowane też w nadciśnieniu płucnym
16
Q
stosowanie NO
A
- wziewnie w nadciśnieniu płucnym, zwłaszcza u dzieci
- wziewnie w ARDS
17
Q
arginina
A
- substrat NO
- chromanie przestankowe nóg
- objawy rzucawki okołoporodowej
18
Q
czynniki p-krzepliwe produkowane przez śródbłonek
A
- PGI2
- NO
- t-PA - tkankowy aktywator plazminogenu
- ADPaza (CD39)
- TFPI - inhibitor ścieżki krzepnięcia aktywowanej przez czynnik tkankowy
- trombomodulina - punkt uchwytu dla trombiny, zamieniająca ją z silnie prozakrzepowej w p-zakrzepową, aktywującą białko C
w przypadku dysfunkcji śródbłonka produkcja wyżej wymienionych czynników ulega osłabieniu
19
Q
tlenek węgla (CO)
A
- powstaje z rozkładu hemu, z którego powstaje biliwerdyna i CO, a uwalniane jest Fe2+ (pod wpływem oksygenazy hemowej)
- w połączeniu z hemem moduluje aktywność np. cyklooksygenaz, NOS, katalazy, CG
- w połączeniu z resztami histydyny niektórych białek np. w kanałach potasowych BKCa
20
Q
oksygenaza hemowa
A
HO1:
- aktywniejsza izoforma
- fizjologicznie w większych ilościach w tkankach i narządach zaangażowanych w tworzenie i usuwanie RBC (śledziona, układ siateczkowo - śródbłonkowy wątroby, szpik)
- enzym indukowalny - indukcja w kom. jądrzastych w odpowiedzi na bodźce uszkadzające: RFT, cytokiny prozapalne, endotoksyna bakteryjna, bodźce fizyczne = stres komórkowy
HO2:
- enzym konstytutywny - stale obecny i aktywny
- aktywność 3x mniejsza niż HO1
- najwięcej w jądrach, mózgu (neurony i glej), wątrobie, ścianie jelit i naczyń (w śródbłonku i mm. gładkich)
- degradacja hemu (wolny hem jest toksyczny)
- wytwarzanie czynnych produktów reakcji - bilirubiny (silny antyoksydant) i CO
21
Q
funkcje konstytutywnego wytwarzania CO
A
- najważniejsze w OUN i ObUN, ukł. rozrodczym, ścianie naczyń
- drugi najważniejszy neuroprzekaźnik gazowy
- regulacja funkcji osi podwzgórze-przysadka
- kontrola rytmu dobowego
- przewodzenie bólu
- termoregulacja
- uczenie się
- zapamiętywanie
- bierze udział w neurotransmisji: ejakulacja, regulacja perystaltyki
- stymulacja CG - rozkurcz naczyń mm. gładkich
22
Q
funkcje indukowalnego szlaku wytwarzania CO
A
- indukowany stresem komórkowym
- produkty: Fe2+ (wychwytywane przez ferrytynę), bilirubina (zmiatacz RFT), CO (hamuje wytwarzanie prozapalnych cytokin, moduluje aktywność enzymów zapalnych, reguluje funkcje kom. zapalnych, mm. gładkich, tk. łącznej)
- produkty mają odwrócić skutki stresu komórkowego i chronić przed następnym uszkodzeniem
- podstawowy komórkowy mechanizm obronny
- substancje naśladujące to np. induktory HO1, zw. uwalniające CO - CORM, mogą być potencjalnie p-zapalne, p-miazdżycowe, cytoprotekcyjne
23
Q
H2S
A
-powstaje w wyniku działania: B-syntazy cystationiny (w mózgu, robi H2S z Cys), y-liazy cystationiny (w krążeniu, substrat: Cys)
- ukł. nerwowy: neuromodulator, wzmaga transmisję zależną od receptorów NMDA, bierze udział w uczeniu się, plastyczności
- neuroprotekcyjnie: wzrost aktywności dysmutazy ponadtlenkowej (SOD), w komórkach: wzrost stężenia zredukowanego GSH
- ukł. krążenia: rozkurcz mm. gładkich naczyń (otwiera ATPzależne kanały K+ i wzmaga działanie NO)
24
Q
autakoidy lipidowe
A
- działają przez pobudzanie rec. wewn. i zewn. komórkowych
- nie są gromadzone w komórkach - wytwarzane ex tempore
- wytwarzane z lipidów błon komórkowych (otoczki jądrowej i ER gładkiej) i lipidów lipoprotein krwi
- regulują procesy fizjologiczne i patologiczne, dlatego leki mają wiele objawów niepożądanych
25
powstawanie PAF (czynnik aktywujący płytki)
- synteza konstytutywna: małe ilości, reakcje podobne do szlaku syntezy lecytyny (tzw. szlak de novo, obecny w OUN i nerkach)
- większe ilości: w czasie zapalenia, w wyniku odłączenia od fosfolipidu błonowego (acylo-PAF - fosfolipid eterowy) kw. tłuszczowego z pozycji 2. przez PLA2 -> szlak remodelingu błon lipidowych
- powstały lizo-PAF, jest acetylowany przez acetylotransferazę do PAF
(gdy w pozycji 2. był kw. arachidonowy - sprzęgnięcie z eikozanoidami)
- jest kilka odmian PLA2
- aktywacja PLA2: bodźce zapalne: biologiczne (LPS, cytokiny prozapalne, chemiczne: szok osmotyczny, duża zmiana pH, mechaniczne, termiczne
- PAF jest syntetyzowany w: PLT, kom. zapalne (makro, neutro, eozyno, masto), śródbłonek, neurony
26
własności PAF
- silny - działa w stężeniach 10^-11M
- receptor PAF -> białko Gq -> IP3, DAG
- receptor jest w: kom. ukł. immunologicznego, PLT, mm. gładkich, śródbłonku, nabłonku oskrzeli, i przewodu pokarmowego, neuronach
27
działanie PAF
- aktywacja i nasilanie agregacji PLT
- pobudzenie kom. zapalnych (makro, neutro), nasilanie chemotaksji WBC
- rozkurcz mm. gładkich, pobudzenie zapalne śródbłonka, zwiększenie przepuszczalności w mikrokrążeniu
- skurcz mm. gładkich, aktywacja zapalna nabłonka oskrzeli
- skurcz mm. gładkich przewodu pokarmowego, aktywacja zapalna nabłonka jelit
- skurcz macicy
- neurotransmisja w OUN (wzmacnianie neurotransmisji zależnej od aa. pobudzających)
28
antagoniści rec. dla PAF
apafant
bepafant
leksypafant
- potencjalnie p-astmatyczne i do leczenia zapalnej ch. j. grubego
- badania: leksypafant w OZT
- rec. PAF jest też hamowany przez gingkolidy z gingko biloba
29
GKS a PAF
GKS blokują PLA2 - przez indukcję białka: lipokortyny
30
PAF - inne leki
-badania: inhibitory acetylotransferazy PAF, inhibitory PLA2 (darapladib - p-miażdżycowy, stabilizuje baszkę miażdżycową; monoalid - łuszczyca)
31
eikozanoidy
produkty przemian kwasu arachidonowego
powstające enzymatycznie, wskutek działania:
- syntaz prostaglandyny H (COX) - prostanoidy (prostaglandny, prostacyklina, tromboksany)
- lipooksygenaz - leukotrieny, lipoksyny (mogą też powstawać przy udziale COX), hepoksyliny, niektóre kwasy hydroksyeikozatetraenowe (HETEs)
- hydrosylaz (niektóre HETE) i epoksygenaz cyt. P450 (np. kwasy epoksyeikozatrienowe EETs)
powstające nieenzymatycznie: izoprostany
32
wytwarzanie eikozanoidów
- kwas arachidonowy jest odszczepiany z fosfolipidów błon przez PLA2
- transcellularny metabolizm eikozanoidów - w szlaku prostaglandyny H i lipooksygenaz; gdy komórka nie ma enzymów do wytworzenia danego produktu, to podaje prekursor do sąsiada, który go ma np. neutro daje LTA4 dla płytek żeby zrobiły sobie lipoksyny, płytka daje PGH2 dla śródbłonka, żeby zrobił sobie prostacykliny;
często występuje przy metabolizmie leukotrienów
33
synteza prostaglandyny H
kwas arachidonowy -> zamknięcie 5-członowego pierścienia i utworzenie mostka z O2 (COX) -> PGG2 -> dwuelektronowa redukcja do cyklicznego nadtlenku (PX - peroksydaza) -> PGH2
PGHS = COX + PX
PGH2 -> izomerazy przekształcają w końcowe produkty
izomerazy: TXAS, PGES, PGFS, PGDS (powstaje PGD2, a z niej PGJ2 i deoksyPGJ2), PGIS
w większości tkanek powstają wszytskie produkty, ale może też dominować jeden np. TXA w PLT, PGI w śródbłonku dużych naczyń
34
PGHS1 (COX1)
- enzym konstytutywny, możliwy wzrost ekspresji pod wpływem cytokin lub endotoksyn
- wytwarza mniejsze, ściśle regulowane porcje eikozanoidów
- aktywność zależy od stężenia cytoplazmatycznego Ca2+
- reakcja wymaga obecności nadtlenków lipidów
- NO może aktywować enzym
- niedobór hemu i CO mogą hamować enzym
- GKS nie hamują indukcji, ew. mogą pośrednio hamować aktywność COX1 przez indukcję lipokortyny i hamowanie PLA2)
- jest w większości tkanek, szczególnie istotny w śluzówce żołądka i płytkach krwi
- preferencyjnie hamują go: kwas acetylosalicylowy, indometacyna
35
PGHS2 (COX2)
- enzym indukowalny, pojawia się w odpowiedzi na cytokiny, endotoksynę, czynniki prozapalne
- w niektórych tkankach i narządach (nerki, śródbłonek, mózg, nabłonek oskrzeli, jądra) może występować konstytutywnie
- wytwarza ciągle, dużo eikozanoidów
- aktywność nie zależy od cytoplazmatycznego Ca2+
- reakcja w mniejszym stopniu niż COX1 zależy od nadtlenków lipidów
- NO może aktywować enzym
- niedobór hemu i CO mogą hamować enzym
- GKS hamują indukcję enzymu
- jest we wszystkich kom. jądrzastych biorących udział w zapaleniu (makrofagi, fibroblasty, chondrocyty, synowiocyty)
- indukowany przez hormony w jajnikach
- selektywne inhibitory: rofekoksyb, waldekoksyb, etorykoksyb, lumirakoksyb
36
COX3
- zwana 'mózgową', nie jest kodowana przez odrębny gen, ale powstaje z transkryptu dla COX1, z zostawionym 1. intronem
- nieistotna klinicznie
37
funkcjonowanie COX1 i COX2
- przyjmuje się, że fizjologicznie źródłem prostaglandyn i prostacykliny jest COX1, stąd zahamowanie ich w błonie śluzowej żołądka i płytkach powoduje występowanie typowych działań niepożądanych NLPZów - wrzody, zab. czynności płytek
- hamowanie COX2 odpowiada za efekt p-zapalny NLPZ, dlatego są selektywne inhibitory COX2, które są bezpieczne dla przewodu pokarmowego i płytek
- jest to uproszczony obraz, bo np. w nerkach są obie COX, a ich produkty regulują przepływ krwi, filtrację, kanalikowy transport Na+ i K+, stąd seletywne inhibitory COX2 mogą zmniejszyć filtrację, powodować retencję Na+ i H2O, sprzyjać nadciśnieniu i zakrzepicy
38
co powstaje w szlaku lipooksygenaz
HETE (12LOX, 15LOX)
leukotrieny
lipoksyny (12LOX/15LOX)
hepoksyliny (12LOX)
39
synteza leukotrienów
kwas arachidonowy (głównie z otoczki jądrowej) -> 5LOX + białko FLAP do aktywacji (FLAP aktywowane jest wzrostem Ca2+) -> niestabilny LTA4 -> przechodzi w LTB4 (przy udziale hydrolazy LTA4) lub LTC4 (po dołączeniu reszty glutationu) -> na zewnątrz komórki LTC4 przechodzi pod wpływem peptydaz w LTD4 (glutamylotranspeptydaza) i LTE4 (dipeptydaza)
40
charakterystyka leukotrienów
- C4, D4, E4 - leukotrieny cysteinylowe lub sulfido/peptydylo leukotrieny -> oddziałują przez swoiste rceptory CysLT1-2
- LTB4 -> reeptor BLT1-2 - chemokina
- w zależności od enzymów, w różnych komórkach powstaje różny produkt końcowy:
eozyno, masto - C4
neutro, mono, makro - B4
- często metabolizm transcellularny - gdy komórka ma 5LOX, ale nie ma dalszych enzymów, to daje LTA4 dla innych np.
B4 - limfocyty, RBC, nabłonek oskrzeli
C4 - PLT, śródbłonek
41
LTA4, a lipoksyny
- może być metabolizowany głównie w PLT przez 12LOX i 15LOX do lipoksyn LXA4 i LXB4 - związków silnie p-zapalnym i immunomodulującym
- kwas acetylosalicylowy acetylując COX2 nie hamuje go całkowicie -> acetyloCOX2 konwertuje arachidonian do związków o podobnej budowie i działaniu do lipoksyn: 15epiLXA4, 15epiLXB4 (bardziej odporne na rozkład, dłużej działają) - ATL (aspirin triggered lipoxins)
duże znaczenie w kom. z dużą ilością COX2 (kom. zapalne, śródbłonek)
COX1 tak nie robi
42
szlak epoksygenaz
- monooksygenazy cyt P450
- występuje w większości komórek
- EET i DHET mogą wchodzić w skład fosfolipidów błonowych - magazyn tych związków w błonie
- EET i DHET - regulacja funkcji nerek
- EET - działanie p-zapalne
- gdy są w śródbłonku mogą otwierać zlokalizowany w mm. gładkich naczyń kanał potasowy Ca2+ activated, często utożsamiane z ERDF - śródbłonkowym czynnikiem hiperpolaryzującym
- rozkład EET - hydrolazy epoksydowe
- AUDA - inhibitor EET -> p-zapalny
43
izoprostany
- stereoizomery prostaglandyn
- tworzone są nieenzymatycznie - NLPZ nie wpływają na ich wytwarzanie
- kwas arachidonowy -> peroksydacja przez RFT, nasila się gdy stres oksydacyjny
- kurczą naczynia, nasilają tworzenie się zmian miażdżycowych, mogą pobudzać rec. dla TXA4
44
działanie eikozanoidów
- ze względu na szybki rozkład działają para i autokrynnie
- działanie fizjologiczne i patologiczne zachodzi za pośrednictwem swoistych receptorów
- wiele eikozanoidów może pobudzać kilka receptorów np. rec TP jest pobudzany przez TXA2, izoprostany, PGH2; dużo PGE2 może pobudzać rec IP
45
PGD2
rec. DP1 -> wzrost cAMP
- nasilenie alergii w oskrzelach (chemotaksja eozyno)
- rozkurcz mm. gładkich
- hamowanie agregacji płytek
- udział w śnie w OUN
rec. DP2 -> wzrost Ca2+
- hamowanie pobudzenia zapalnego komórek układu immunologicznego i alergii w oskrzelach
46
PGE2
rec. EP1 -> IP3
- nasilenie karcynogenezy w j. grubym
rec. EP2 -> wzrost cAMP
- regulacja filtracji kłębuszkowej, resorpcji zwrotnej i przepływu nerkowego
- rozkurcz mm. gładkich naczyń i oskrzeli
- udział w owulacji i zapłodnieniu
- hamowanie produkcji leukotrienów w eozyno
rec. EP3 -> spadek/wzrost cAMP, IP3
- termoregulacja w podwzgórzu
- wzrost przepuszczalności naczyń mikrokrążenia
- hamowanie wydzielania soku żołądkowego
- nasilanie wytwarzania śluzu i HCO3- w żołądku
- skurcz mm. podłużnych przewodu pokarmowego
- nasilenie transportu elektrolitów do światła jelita
rec. EP4 -> wzrost cAMP
- utrzymanie drożności przewodu tętniczego Botalla
- przyrost masy kostnej- nasilenie karcynogenezy i hamowanie zapalenia w j. grubym
- rozkurcz mm. okrężnych przewodu pokarmowego
47
PGF2a
rec. FP A,B -> IP3
| - skurcz macicy i naczyń
48
TXA2
rec. TP a,B -> IP3, spadek cAMP
- agregacja płytek
- skurcz naczyń, też nerkowych
- nasilenie aterogenezy
- skurcz oskrzeli
- nasilenie resorpcji zwrotnej wody
- skurcz macicy
- dojrzewanie tymocytów
49
PGI2
rec. IP -> wzrost cAMP
- hamowanie agregacji płytek
- rozkurcz naczyn
- hamowanie adhezji komórek zapalnych do śródbłonka
- hamowanie aterogenezy
- regulacja nerek: nasilenie filtracji, działanie natriuretyczne
- rozkurcz oskrzeli
- nasilenie transportu elektrolitów do światła jelita
50
PGJ2 i deoksyPGJ2
rec. PPARy, DP2
| - p-zapalnie - hamowanie indukcji cytokin prozapalnych
51
LTB4
rec. BLT1, BLT2 - > rózne białka G
- duże nasilenie chemotaksji neutro, eozyno i mono i ich pobudzanie zapalne
- hiperalgezja
52
LTD4
(też C4 i E40
rec. CysLT1 -> IP3
- skurcz oskrzeli, nasilenie pobudzenia zapalnego komórek układu immunologicznego
- hamowanie zapalenia i włóknienia w płucach
53
LTC4
(też D4 i E4)
rec. CysLT2 -> IP3
- skurcz oskrzeli
- nasilenie zapalenia i włóknienia w płucach
54
działanie eikozanoidów na ukł. sercowo - naczyniowy
- PGD2/E2/I2 - rozkurcz naczyń
- TXA2 - skurcz naczyń
- PGI2 z COX2 w śródbłonku - zapobiega adhezji PLT i WBC - p-miażdzycowo
- TXA2 - nasila aterogenezę
równowaga między PGI2 i TXA2 główny czynnik determinujący funkcje ściany większych tętnic
- mikrokrążenie: hamowanie adhezji, zapobieganie pobudzenia kom. zapalnych - PGE2, NO
- zapalenie: PGE2/I2/D2 - rozszerzają tętniczki mikrokrążenia, nasilają działanie innych wazoaktywnych autakoidów (histaminy, bradykininy) -> przekrwienie, miejscowo zaczerwienienie
- prostaglandyny potęgują działanie bradykininy i histaminy na przepuszczalność śródbłonka w postkapilarnych żyłkach i nasilają obrzęk
- prostaglandyny z COX2 utrzymują drożność Botalla
55
działanie eikozanoidów na nerki
- prostaglandyny, HETE, EET - podstawowe regulatory nerek
- PGI2/E2 - nasilają wydzielanie reniny, zwiększają filtrację, mają właściwości natriuretyczne (działanie diuretyków pętlowych zależy w dużej mierze od nerkowych prostaglandyn i może być zniesione przez NLPZ)
- TXA2 - kurczy naczynia nerkowe, efekt podobny do ADH
56
działanie eikozanoidów na płytki
- TXA2 z płytek z COX1 - nasila agregację i ich aktywację (10% TXA2 jest z mono z COX2)
- PGI2 - silnie hamuje agregację
57
działanie eikozanoidów na przewód pokarmowy
- PGE2/I2 - hamują wydzielanie soku żołądkowego, zwiększają przepływ krwi przez ścianę żołądka, pobudzają perystaltykę, rozkurczają zwieracze, wzrost wydzielania wody i elektrolitów do światła jelit (nadmiar prostaglandyn - zapalenie, rakowiak - biegunka)
- TXA2 - wrzody żołądka
- PGE2/I2, TXA2 z COX2 - w j. grubym karcynogeneza, zwłaszcza u pacjentów z polipowatością (stymulują prfliferację, hamują apoptozę, nasilają angiogenezę)
- LTB4 - wzmaga zapalenie w j. grubym przez bycie chemokiną dla WBC
58
działanie eikozanoidów na układ rozrodczy
- PGF2a - silnie kurczy ciężarną macicę (słabiej TXA2, PGE2), przy braku ciąży PGE2 rozkurcza macicę
- PGF2a - zanik corpus luteum
- prostaglandyny z COX2 - owulacja, zagnieżdżanie jaja
- prostaglandyny w nasieniu obniżają żywotność plemników
- PGE1 - rozszerza mm. gładkie - we wstrzyknięciach do ciał jamistych w leczeniu dysfunkcji erekcji
59
działanie eikozanoidów na OUN
- PGE2 z COX2 - gorączka w podwzgórzu
- PGD2 - podana do komór mózgu, wywołuje sen przez wtórne uwolnienie adenozyny
- prostaglandyny z obu COX - ośrodkowa sensytyzacja na ból
60
działanie eikozanoidów na ObUN
- PGE2/I2, LTB4 - 'uczulanie' - obniżanie progu pobudzenia obwodowych zakończeń bólowych
- prostaglandyny - przewodzenie bólu w rogach tylnych rdzenia i sensytyzacja przewodzenia na tym poziomie
61
działanie eikozanoidów na układ oddechowy
- LTC4/D4/E4 - leukotrieny cysteinylowe - najsilniejsze znane substancje kurczące oskrzela (kurcząca oskrzela SRSA to mieszanina tych trzech)
- PGD2 - główna prostaglandyna masto - alergie w płucach
- PGE2/I2 - rozkurczają oskrzela
62
działanie eikozanoidów na kości i mięśnie
- PGE2 - nasila tworzenie i resorpcję kości (delecja DP4 u myszy - osteoporoza)
- prostaglandyny biorą udział w osteoporozie związanej z menopauzą (NLPZ mogłyby pomóc)
- prostaglandyny - proliferacja miocytów (NLPZ mogą upośledzać gojenie się uszkodzeń mięśni
63
działanie eikozanoidów na układ immunologiczny
- leukotrieny - chemoatraktanty dla neutro, mono, eozyno; w większych stężeniach stymulują eozyno do degranulacji
- prostaglandyny - hamują proliferację i pobudzenie limofcytów (ale duża różnorodność w zależności od subpopulacji komórek)
- lipoksyny hamują aktywność zapalną limfocytów, NK, neutro, eozyno, ale stymulują mono i makro
64
działanie eikozanoidów na układ hormonalny
- PGE2 - wydzielanie hormonów z przedniego płata przysadki
- LTC4/D4 - uwalnianie z podwzgórza GnRH i LH z przysadki
- 12HETE - pobudza wydzielanie aldosteronu z kory nadnerczy (bezpośrednio i przez angiotensynę II)
65
działanie eikozanoidów na oko
- PGE2/F2a z obu COX - obniżają ciśnienie śródgałkowe (prawdopodobnie zwiększają odpływ cieczy z przedniej komory)
66
porównanie PGI2 i TXA2
PGI2
- źródło: śródbłonek (COX2)
- hamuje agregację płytek
- rozkurcza mm. gładkie naczyń
- małe dawki kwasu acetylosalicylowego: nieznaczne i przejściowe zahamowanie produkcji: kwas hamuje słabiej COX2 niż COX1
- śródbłonek szybko robi nowe COX2
- hamuje miażdżycę
- stymuluje fibrynolizę i wydzielanie NO
TXA2
- źródło: płytki (COX1)
- pobudza agregację płytek
- skurcza mm. gładkie naczyń
- małe dawki kwasu acetylosalicylowego: silne i trwałe zahamowanie produkcji: kwas jest preferencyjnym, nieodwracalnym inhibitorem COX1, płytki nie mają jądra i nie mogą robić nowego COX1 w dużej ilości, mogą troszeczkę z mRNA)
67
eikozanoidy w rezolucji zapalenia
lipoksyny
| PGJ2
68
substraty dla COX2
kwas arachidonowy
wieloNNKT (kwas eikozapentaeonowy - EPA, dokozaheksaenowy - DHA): z EPA - resolwina E1, z DHA - resolwina D1, neuroprotektyna D1 -> p-zapalne, sprzyjają gojeniu
69
sfingolipidy
ceramidy - prozapalne
1-fosforan sfingozyny (S1P) - p-zapalny
S1P chroni serce i płuca we wstrząsie septycznym i wirusowym zapaleniu serca, nerki w zapaleniach
agonista rec. dla S1P - hamuje w miążdżycę
U ZWIERZĄT!
70
inne pochodne kwasu arachidonowego
```
anandamid
2-arachidonyloglicerol
O-arachidonyloetanolamina
N-arachidonylodopamina
arachidonylo-L-Ser
```
endogenne ligandy dla rec. kannabinoidowych CB1 i CB2 w OUN, na obwodzie i ukł. immunologicznym
71
dronabinol, nabilon
agoniści rec. kannabinoidowych
| p-wymiotne przy chemioterapii
72
lewonantrodol
agonista rec. kannabinoidowego
| w badaniach
73
antagoniści CB1
rimonabant - leczenie otyłości, ale wycofany, bo deprecha
| taranabant - oba zmniejszają łaknienie
74
agoniści CB2
deksanabinol
kwas ajulemowy
neuroprotekcja
p-zapalne
75
hydrolaza amidów kwasów tłuszczowych FAAH
- rozkład endogennych kannabinoidów
- inhibitory: neuroprotekcja, p-bólowe, wspomagające leczenie uzależnień, nadciśnienie, zespół metaboliczny, miażdżyca
BADANIA!
76
eikozanoidy w położnictwie
dinoproston (PGE2) - jednorazowo, doszyjkowo w żelu w celu indukcji porodu i w przypadku konieczności opróżnienia macicy po obumarciu płodu i w zaśniadzie groniastym (ostatnie nie w PL)
dinoprost (PGF2a) - dowodniowo w obumarciu płodu lub aborcji w II trymestrze
mizoprostol (analog PGE1) - doustnie często z antyprogestagenem mifeprystonem - aborcja do 20 tygodnia
karboprost - aborcja do 20 tygodnia
analogi prostaglandyn - ograniczenie krwawienia po porodzie
77
eikozanoidy w neonatologii
alprostadyl - szczególne wady serca i naczyń, do utrzymania drożności Botalla do czasu operacji;
78
eikozanoidy w kardiologii
epoprostenol (PGI2) i analogi: treprostynil, beraprost - rozszerzają łożysko plucne - nadciśnienie płucne
dawniej: PGI2 i analogi dożylnie w terapii zaawansowanej miażdżycy nóg (teraz rzadko, bo angiologia inwazyjna)
analogi PGI2 - polepszają właności reologiczne krwi, ograniczają hemolizę i agregację płytek w krążeniu pozaustrojowym (hemodializa, kardiochirurgia)
79
eikozanoidy w gastroenterologii
mizoprostol (analog PGE1) - zapobieganie wrzodom zołądka i 12nicy w terapii NLPZ
80
eikozanoidy w okulistyce
latanoprost, bimatoprost, trawoprost, unoproston (analogi PGF2a) - miejscowo w jaksrze
81
eikozanoidy w urologii
alprostadyl (PGE1) - wstrzyknięcia do ciał jamistych w dysfunkcji erekcji; wypierane przez inhibitory fosfodiesterazy 5
82
PGE1 leki
alprostadyl
analogi: enizo/geme/limaprost, mizoprostol, ornoprostyl
83
PGE2 leki
dinoproston
analogi: arba/en/trimprostyl, metenoprost, suloproston
84
PGF2a leki
dinoprost
analogi: karbo/latano/bimato/trawoprost, klo/fluprostenol
85
PGI2 leki
epoprostenol
analogi: bera/iloprost, treprostynil, ciprosten
86
NLPZ a eikozanoidy
- NLPZ - hamuje powstawanie prostaglandyn i tromboksanów w zapaleniu; p-bólowe, p-zapalne (RZS), p-gorączkowe
- kwas acetylosalicylowy - małe dawki (75-300 mg/dobę) - p-płytkowy we wtórnej i pierwotnej prewencji incydentów wieńcowych
87
GKS a eikozanoidy
GKS -> lipokortyna -> hamowanie PLA2 ->brak arachidonianu
jeden z wielu mechanizmów immunosupresyjnych GKS
88
synteza leukotrienów - leki
- inhibitory 5LOX (zyleuton, genleuton) lub FLAP - blokują syntezę leukotrienów
- zyleuton - astma, krótko działa i dużo interakcji; nieużywany, bo są blokery rec. leukotrienów cysteinylowych
- zafir/monte/cyna/pran-lukast - antagoniści rec. dla leukotrienów cysteinylowych - astma, alergiczny nieżyt nosa
- kwas 5aminosalicylowy (5ASA) - mesalazyna - inhibitor 5LOX; zapalenie j. grubego;
89
badania nad lekami - eikozanoidy
- inhibitory FLAP i antagoniści LTB4 - miażdżyca, zap. j. grubego
- inhibitory syntazy PGE2 - alternatywa inhibitorów COX2 - wzrost naczyniowego PGI2, bezpieczne dla żołądka
- hamowanie syntazy TXA2 - ozagrel, pirmagrel, furegrelat; blokery rec. TP - domitroban, ramatroban, seratrodast; działające podwójnie: rydogrel -> p-płytkowe
- antagoniści EP4 - p-bólowo i p-zapalnie w stawach
- osteoarthritis - hamowanie COX i 5LOX - likofelon (blokuje też syntezę PGE2)
