5. Autakoidy gazowe i lipidowe Flashcards
1
Q
NO
A
- syntetyzowany w prawie wszystkich tkankach
- rola regulatorowa w ukł. sercowo - naczyniowym i immunologicznym
- łatwo dyfunduje przez błonę
- ma nieparzyście e- walencyjnych -> mają trwały moment magnetyczny (odpowiada to obecności jednego niesparowanego e- -> NO jest wolnym rodnikiem
- powstaje z L-Arg pod wpływem syntazy NO
- przenoszony przez Hgb z hemem( 10tys.x większe powinowactwo do hemu niż O2) lub odwracalnie do Cys grup siarczkowych -> S-nitrozoHgb - przetwarzanie procesów z NO np. regulacja ciśnienia krwi
- NO + O2- = ONOO-
- ciągła synteza NO w śródbłonku utrzymuje równowagę krew/ściana naczyń, tętnice są zawsze w stanie częściowej relaksacji (zaburzenie tego sprzyja nadciśnieniu i miażdżycy)
2
Q
choroby z niedoborem NO
A
nadciśnienie tętnicze rzucawka okołoporodowa nadciśnienie płucne miażdżyca zab. erekcji
3
Q
choroby z nadmiarem NO
A
wstrząs endotoksyczny (reakcja na LPS bakteryjny, powoduje spadek CTK) padaczka pourazowe uszkodzenie OUN degeneracja siatkówki RZS
4
Q
czego potrzebuje syntaza NO
A
L-Arg + O2
kofaktory: NADPH, FAD, BH4, (FMN)
5
Q
nNOS (NOS1)
A
- neuronalna syntaza
- enzym konstytutywny (obecny stale)
- w neuronach
- produkuje mało NO
- aktywowana przez wzrost śródkom. Ca2+
- neurotransmiter w OUN
- obecna w neuronach nitrergicznych, które m.in. unerwiają ciała jamiste
6
Q
iNOS (NOS2)
A
- indukowalna syntaza
- powstaje de novo w sytuacji pobudzenia
- w makrofagach, mm. gładkich
- produkuje dużo NO
- ekspresja iNOS indukowana przez cytokiny (TNFa, IL-1) i endotoksyny bakteryjne (LPS)
- bierze udział w zapaleniu
7
Q
eNOS (NOS3)
A
- endotelialna syntaza
- enzym konstytutywny
- w śródbłonku naczyń
- produkuje mało NO
- aktywowana przez wzrost śródkom. Ca2+
rola w regulacji napięcia naczyń - aktywacja uzależniona od interakcji z białkami:
1. kaweolina 1 - składnik kaweoli bł. kom. komórek śródbłonka; łącząc się z eNOS, hamuje ją
2. kalmodulina - pod wpływem Ca2+ odszczepia od kaweoliny 1 eNOS i umożliwia jej aktywację - endogenny, kompetytywny inhibitor: ADMA - asymetryczna dimetyloarginina - czynnik ryzyka miażdżycy
- mediatory organizmu łączące się ze swoistymi rec. na śródbłonku (bradykinina, Ach, histamina, 5HT, trombina, subst. P) -> wzrost Ca2+ -> aktywacja eNOS
- shear stress - siła ścinająca w wyniku naprężenia stycznego naczynia aktywuje eNOS
(statyny p-działają dysfunkcji śródbłonka:
hamują prenylację kaweoliny 1 -> pozbawiają ją kotwicy hydrofobowej, która trzyma ją w błonie kom.
eNOS odszczepia się od kaweoliny 1 -> wzrost prod. NO w śródbłonku)
8
Q
mechanizm rozkurczu naczyń pod wpływem NO
A
- NO dyfunduje przez błony do wnętrza komórek
- aktywuje cytozolową cyklazę guanylową (hemoproteina) przez utworzenie z Fe3+ szóstego wiązania koordynacyjnego -> wzrost cGMP (wtórny przekaźnik) -> regulacja wielu procesów np.. rozkurcz mm. gładkich naczyń
9
Q
co powoduje wzrost cGMP w mm. gładkim
A
- aktywacja PKG
- stymulacja fosfatazy łańcuchów lekkich miozyny, co wywołuje ich depolaryzację
- hamowanie mobilizacji Ca2+ z ER przez blokadę receptorów dla IP3
- aktywacja transportu Ca2+ na zewnątrz komórki
10
Q
nitrogliceryna
A
- należy do nitratów (azotanów)
- redukcja azotu (biotransformacja leku), w wyniku której powstaje S-nitrozotiol - dawca NO,pobudza CG
azotan –> NO2- –GSH (glutation)–> S-nitrozotiol
11
Q
molsydomina
A
- bezpośredni donor NO
- zapobieganie bólom wieńcowym podczas przerwy w podawaniu azotanów (zapobieganie wystąpienia tolerancji)
- prolek -> enzymatyczne odszczepienie reszty etoksykarbonylowej -> SIN-1 (3-morfolinosydnonimina -> nieenzymatyczne otworzenie pierścienia SIN-1 -> SIN-1A -> odszczepienie NO
(nie trzeba enzymów - reduktaz ani kofaktorów)
12
Q
nitroprusydek sodu
A
- bezpośredni donor NO
- szybkie obniżenie CTK w przełomie nadciśnieniowym
- rozkłada się na świetle
13
Q
działania niepożądane nitroprusydku sodu
A
nudności
wymioty
kurcze mięśni
zatrucie cyjankami i tiocyjankami (rodankami)
14
Q
działanie inhibitorów PDE5
A
- ciała jamiste są unerwione przez neurony nitrergiczne, które na końcach uwalniają NO
- NO powoduje rozkurcz mm. gładkich naczyń
- PDE - fosfodiesterazy rozkładające cGMP, głównie PDE typ 5
15
Q
inhibitory PDE5
A
syldenafil (Viagra)
tadalafil
wardenafil
stosowane też w nadciśnieniu płucnym
16
Q
stosowanie NO
A
- wziewnie w nadciśnieniu płucnym, zwłaszcza u dzieci
- wziewnie w ARDS
17
Q
arginina
A
- substrat NO
- chromanie przestankowe nóg
- objawy rzucawki okołoporodowej
18
Q
czynniki p-krzepliwe produkowane przez śródbłonek
A
- PGI2
- NO
- t-PA - tkankowy aktywator plazminogenu
- ADPaza (CD39)
- TFPI - inhibitor ścieżki krzepnięcia aktywowanej przez czynnik tkankowy
- trombomodulina - punkt uchwytu dla trombiny, zamieniająca ją z silnie prozakrzepowej w p-zakrzepową, aktywującą białko C
w przypadku dysfunkcji śródbłonka produkcja wyżej wymienionych czynników ulega osłabieniu
19
Q
tlenek węgla (CO)
A
- powstaje z rozkładu hemu, z którego powstaje biliwerdyna i CO, a uwalniane jest Fe2+ (pod wpływem oksygenazy hemowej)
- w połączeniu z hemem moduluje aktywność np. cyklooksygenaz, NOS, katalazy, CG
- w połączeniu z resztami histydyny niektórych białek np. w kanałach potasowych BKCa
20
Q
oksygenaza hemowa
A
HO1:
- aktywniejsza izoforma
- fizjologicznie w większych ilościach w tkankach i narządach zaangażowanych w tworzenie i usuwanie RBC (śledziona, układ siateczkowo - śródbłonkowy wątroby, szpik)
- enzym indukowalny - indukcja w kom. jądrzastych w odpowiedzi na bodźce uszkadzające: RFT, cytokiny prozapalne, endotoksyna bakteryjna, bodźce fizyczne = stres komórkowy
HO2:
- enzym konstytutywny - stale obecny i aktywny
- aktywność 3x mniejsza niż HO1
- najwięcej w jądrach, mózgu (neurony i glej), wątrobie, ścianie jelit i naczyń (w śródbłonku i mm. gładkich)
- degradacja hemu (wolny hem jest toksyczny)
- wytwarzanie czynnych produktów reakcji - bilirubiny (silny antyoksydant) i CO
21
Q
funkcje konstytutywnego wytwarzania CO
A
- najważniejsze w OUN i ObUN, ukł. rozrodczym, ścianie naczyń
- drugi najważniejszy neuroprzekaźnik gazowy
- regulacja funkcji osi podwzgórze-przysadka
- kontrola rytmu dobowego
- przewodzenie bólu
- termoregulacja
- uczenie się
- zapamiętywanie
- bierze udział w neurotransmisji: ejakulacja, regulacja perystaltyki
- stymulacja CG - rozkurcz naczyń mm. gładkich
22
Q
funkcje indukowalnego szlaku wytwarzania CO
A
- indukowany stresem komórkowym
- produkty: Fe2+ (wychwytywane przez ferrytynę), bilirubina (zmiatacz RFT), CO (hamuje wytwarzanie prozapalnych cytokin, moduluje aktywność enzymów zapalnych, reguluje funkcje kom. zapalnych, mm. gładkich, tk. łącznej)
- produkty mają odwrócić skutki stresu komórkowego i chronić przed następnym uszkodzeniem
- podstawowy komórkowy mechanizm obronny
- substancje naśladujące to np. induktory HO1, zw. uwalniające CO - CORM, mogą być potencjalnie p-zapalne, p-miazdżycowe, cytoprotekcyjne
23
Q
H2S
A
-powstaje w wyniku działania: B-syntazy cystationiny (w mózgu, robi H2S z Cys), y-liazy cystationiny (w krążeniu, substrat: Cys)
- ukł. nerwowy: neuromodulator, wzmaga transmisję zależną od receptorów NMDA, bierze udział w uczeniu się, plastyczności
- neuroprotekcyjnie: wzrost aktywności dysmutazy ponadtlenkowej (SOD), w komórkach: wzrost stężenia zredukowanego GSH
- ukł. krążenia: rozkurcz mm. gładkich naczyń (otwiera ATPzależne kanały K+ i wzmaga działanie NO)
24
Q
autakoidy lipidowe
A
- działają przez pobudzanie rec. wewn. i zewn. komórkowych
- nie są gromadzone w komórkach - wytwarzane ex tempore
- wytwarzane z lipidów błon komórkowych (otoczki jądrowej i ER gładkiej) i lipidów lipoprotein krwi
- regulują procesy fizjologiczne i patologiczne, dlatego leki mają wiele objawów niepożądanych
25
Q
powstawanie PAF (czynnik aktywujący płytki)
A
- synteza konstytutywna: małe ilości, reakcje podobne do szlaku syntezy lecytyny (tzw. szlak de novo, obecny w OUN i nerkach)
- większe ilości: w czasie zapalenia, w wyniku odłączenia od fosfolipidu błonowego (acylo-PAF - fosfolipid eterowy) kw. tłuszczowego z pozycji 2. przez PLA2 -> szlak remodelingu błon lipidowych
- powstały lizo-PAF, jest acetylowany przez acetylotransferazę do PAF
(gdy w pozycji 2. był kw. arachidonowy - sprzęgnięcie z eikozanoidami) - jest kilka odmian PLA2
- aktywacja PLA2: bodźce zapalne: biologiczne (LPS, cytokiny prozapalne, chemiczne: szok osmotyczny, duża zmiana pH, mechaniczne, termiczne
- PAF jest syntetyzowany w: PLT, kom. zapalne (makro, neutro, eozyno, masto), śródbłonek, neurony
26
Q
własności PAF
A
- silny - działa w stężeniach 10^-11M
- receptor PAF -> białko Gq -> IP3, DAG
- receptor jest w: kom. ukł. immunologicznego, PLT, mm. gładkich, śródbłonku, nabłonku oskrzeli, i przewodu pokarmowego, neuronach
27
Q
działanie PAF
A
- aktywacja i nasilanie agregacji PLT
- pobudzenie kom. zapalnych (makro, neutro), nasilanie chemotaksji WBC
- rozkurcz mm. gładkich, pobudzenie zapalne śródbłonka, zwiększenie przepuszczalności w mikrokrążeniu
- skurcz mm. gładkich, aktywacja zapalna nabłonka oskrzeli
- skurcz mm. gładkich przewodu pokarmowego, aktywacja zapalna nabłonka jelit
- skurcz macicy
- neurotransmisja w OUN (wzmacnianie neurotransmisji zależnej od aa. pobudzających)
28
Q
antagoniści rec. dla PAF
A
apafant
bepafant
leksypafant
- potencjalnie p-astmatyczne i do leczenia zapalnej ch. j. grubego
- badania: leksypafant w OZT
- rec. PAF jest też hamowany przez gingkolidy z gingko biloba
29
Q
GKS a PAF
A
GKS blokują PLA2 - przez indukcję białka: lipokortyny
30
Q
PAF - inne leki
A
-badania: inhibitory acetylotransferazy PAF, inhibitory PLA2 (darapladib - p-miażdżycowy, stabilizuje baszkę miażdżycową; monoalid - łuszczyca)
31
Q
eikozanoidy
A
produkty przemian kwasu arachidonowego
powstające enzymatycznie, wskutek działania:
- syntaz prostaglandyny H (COX) - prostanoidy (prostaglandny, prostacyklina, tromboksany)
- lipooksygenaz - leukotrieny, lipoksyny (mogą też powstawać przy udziale COX), hepoksyliny, niektóre kwasy hydroksyeikozatetraenowe (HETEs)
- hydrosylaz (niektóre HETE) i epoksygenaz cyt. P450 (np. kwasy epoksyeikozatrienowe EETs)
powstające nieenzymatycznie: izoprostany
32
Q
wytwarzanie eikozanoidów
A
- kwas arachidonowy jest odszczepiany z fosfolipidów błon przez PLA2
- transcellularny metabolizm eikozanoidów - w szlaku prostaglandyny H i lipooksygenaz; gdy komórka nie ma enzymów do wytworzenia danego produktu, to podaje prekursor do sąsiada, który go ma np. neutro daje LTA4 dla płytek żeby zrobiły sobie lipoksyny, płytka daje PGH2 dla śródbłonka, żeby zrobił sobie prostacykliny;
często występuje przy metabolizmie leukotrienów
33
Q
synteza prostaglandyny H
A
kwas arachidonowy -> zamknięcie 5-członowego pierścienia i utworzenie mostka z O2 (COX) -> PGG2 -> dwuelektronowa redukcja do cyklicznego nadtlenku (PX - peroksydaza) -> PGH2
PGHS = COX + PX
PGH2 -> izomerazy przekształcają w końcowe produkty
izomerazy: TXAS, PGES, PGFS, PGDS (powstaje PGD2, a z niej PGJ2 i deoksyPGJ2), PGIS
w większości tkanek powstają wszytskie produkty, ale może też dominować jeden np. TXA w PLT, PGI w śródbłonku dużych naczyń
34
Q
PGHS1 (COX1)
A
- enzym konstytutywny, możliwy wzrost ekspresji pod wpływem cytokin lub endotoksyn
- wytwarza mniejsze, ściśle regulowane porcje eikozanoidów
- aktywność zależy od stężenia cytoplazmatycznego Ca2+
- reakcja wymaga obecności nadtlenków lipidów
- NO może aktywować enzym
- niedobór hemu i CO mogą hamować enzym
- GKS nie hamują indukcji, ew. mogą pośrednio hamować aktywność COX1 przez indukcję lipokortyny i hamowanie PLA2)
- jest w większości tkanek, szczególnie istotny w śluzówce żołądka i płytkach krwi
- preferencyjnie hamują go: kwas acetylosalicylowy, indometacyna
35
Q
PGHS2 (COX2)
A
- enzym indukowalny, pojawia się w odpowiedzi na cytokiny, endotoksynę, czynniki prozapalne
- w niektórych tkankach i narządach (nerki, śródbłonek, mózg, nabłonek oskrzeli, jądra) może występować konstytutywnie
- wytwarza ciągle, dużo eikozanoidów
- aktywność nie zależy od cytoplazmatycznego Ca2+
- reakcja w mniejszym stopniu niż COX1 zależy od nadtlenków lipidów
- NO może aktywować enzym
- niedobór hemu i CO mogą hamować enzym
- GKS hamują indukcję enzymu
- jest we wszystkich kom. jądrzastych biorących udział w zapaleniu (makrofagi, fibroblasty, chondrocyty, synowiocyty)
- indukowany przez hormony w jajnikach
- selektywne inhibitory: rofekoksyb, waldekoksyb, etorykoksyb, lumirakoksyb
