4. Autakoidy aminowe, peptydowe, purynowe. Migrena. Flashcards
1
Q
histamina
A
- amina z His (dekarboksylaza histydynowa)
- największe stęż. w: płucach, skórze, przewodzie pokarmowym
- gromadzona w ziarnistościach mastocytów i bazofili
- uwalniana:
1. w nadwrażliwości I gdy IgE łączy się z rec. o wysokim powinowactwie FceRI
2. podczas uszkodzenia komórek
3. przez uwalniacze histaminy (środki cieniujące z jodem, atropina, tubokuraryna, morfina) - rozkurcz naczyń i wzrost przepuszczalności
- skurcz mm. gładkich poza naczyniowymi
- pobudzanie wydzielania żołądkowego
- pobudzenie serca
- działanie na rec. bólowe (dlatego histamina = mediator i neuroprzekaźnik)
- pozytywna kontrola w testach skórnych
2
Q
betahistyna
A
- pobudza uwalnianie histaminy blokując autoreceptor H3
- agonista postsynaptycznych rec. cholinergicznych
- zawroty głowy, szumy uszne, utrata słuchu w ch. Meniere’a -> ułatwia krążenie w błędniku -> zmniejszenie objawów
3
Q
receptor H1
A
- Gq -> aktywacja PKC -> IP3, DAG
- śródbłonek, mm. gładkie, neurony OUN
- rozszerzenie naczyń i wzrost przepuszczalności-> spadek CTK
(wzrost wewn.kom. Ca2+ w śródbłonku -> aktywacja eNOS -> NO do kom. mm. gładkich -> aktywuje w cytoplazmie rozpuszczalną sGC -> wzrost cGMP -> aktywacja PKG -> aktywacja fosfatazy łańcuchów lekkich miozyny -> rozkurcz mm. gładkich - skurcz mm. gładkich oskrzeli i jelit
(wzrost IP3 -> wiąże się z rec. na ER -> Ca2+ do cytoplazmy -> Ca2+ + kalmodulina -> aktywacja kinazy łańcuchów lekkich miozyny -> ufosforylowana miozyna robi skurcz
4
Q
receptor H2
A
- Gs -> wzrost cAMP
- żołądek, serce
- wzrost wydzielania żołądkowego
- przyspieszenie akcji serca, wzmożenie siły skurczów
5
Q
receptor H3
A
- Gi
- rec. presynaptyczny
- pobudzenie hamuje uwalnianie histaminy z neuronów
6
Q
ketotyfen
A
- stabilizator błony komórkowej mastocytu
- bloker rec. H
- zapobieganie napadom astmy
- profilaktyka i leczenie alergicznego nieżytu nosa i spojówek
7
Q
azelastyna
A
jak ketotyfen:
- stabilizator błony komórkowej mastocytu
- bloker rec. H
- zapobieganie napadom astmy
- profilaktyka i leczenie alergicznego nieżytu nosa i spojówek
8
Q
kromoglikan sodu
A
- stabilizator błony komórkowej mastocytu
- z grupy kromonów
9
Q
nedokromil
A
jak kromoglikan sodu:
- stabilizator błony komórkowej mastocytu
- z grupy kromonów
10
Q
antagoniści H1 I generacji
A
- nieselektywne: hamują działanie histaminy w obwodowych i ośrodkowych H1, blokują też rec. cholinergiczne, adrenergiczne, serotoninowe
- objawy niepożądane:
cholinolityczne - spadek CTK, suchość w buzi, trudności z sikaniem, zaparcia, zab. widzenia, uczulenie na światło
i inne - osłabienie, senność, spadek koncentracji, nudności, wymioty - mają właśc. lipofilne -> przenikają do OUN -> wiążą H1 -> działanie sedatywne i upośledzenie aktywności psychofizycznej
- antazolina
- difenhydramina
- dimenhydrynat (hamuje wymioty)
- hydroksyzyna (działa uspokajająco)
- klemastyna
- ketotyfen
- prometazyna
11
Q
antagoniści H1 II generacji
A
- selektywnie hamują działanie histaminy w obwodowych H1
- brak działań niepożądanych, mogą być dla kierowców
- astemizol
- azelastyna
- cetyryzyna
- ebastyna
- feksofenadyna
- lewocetyryzyna
- lewokabastyna
- loratydyna
- mizolastyna
12
Q
wskazania dla antagonistów H1
A
- pokrzywka
- alergiczny nieżyt nosa
- alergiczne zap. spojówek
- obrzęk Quinckego
- alergie polekowe
- alergie po ukłuciach owadów
- świąd (hydroksyzyna)
- uspokajająco i nasennie (difenhydramina, hydroksyzyna, prometazyna)
- nudności i wymioty (dimenhydrynat, prometazyna, hydroksyzyna)
- nie w astmie, bo histamina odpowiada tylko za wczesną, słabszą fazę skurczu po zetknięciu z alergenem; w patogenezie ważniejsze jest późniejsze i silniejsze działanie bronchokonstrykcyjne leukotrienów cysteinylowych
13
Q
antagoniści H2
A
- leczenie wrzodów żołądka i 12nicy
14
Q
serotonina
A
- 5HT (z tryptofanu)
- w ścianie jelit 90% serotoniny mają kom. chromochłonne
- w OUN - neuroprzekaźnik (np. depresja)
- w płytkach krwi jedna z wielu substancji uwalnianych w czasie aktywacji, prowadzących do agregacji
15
Q
receptor 5HT1
A
- Gi -> spadek cAMP
- mózg
- niektóre naczynia
- zahamowanie przekaźnictw nerwowego i skurcz naczyń
16
Q
agoniści rec. 5HT1
A
5HT1A - buspiron - p-lękowy i inne
5HT1B/D - tryptany: sumatryptan, eletryptan, ryzatryptan, zolmitryptan, almotryptan, frowatryptan, naratryptan - hamują ostry napad migreny
5HT1 - alkaloidy sporyszu, też antagoniści 5HT2 - profilaktyka i leczenie migreny
17
Q
receptor 5HT2
A
- Gq -> aktywacja PKC -> IP3, DAG -> wzrost wewn.kom. Ca2+
- mózg
- mm. gładkie
- płytki krwi
- dno żołądka
- naczynia oponowe
- wzrost przekaźnictwa nerwowego i skurcz naczyń
18
Q
antagoniści rec. 5HT2
A
pizotyfen -
cyproheptadyna - profilaktyka migreny
metysergid -
alkaloidy sporyszu: ergotamina, dihydroergotamina
19
Q
receptor 5HT3
A
- jonotropowy!
- w ośrodku wymiotnym OUN (area postrema)
- nudności, wymioty
20
Q
antagoniści rec. 5HT3
A
selektywni - setrony - ondasetron, tropisetron, granisetron, palonosetron, dolasetron - silnie p-wymiotne, podczas chemioterapii onkologicznej i radioterapii
metoklopramid - też antagonista D2, wzmaga motorykę przewodu pokarmowego
21
Q
receptor 5HT4
A
- Gs -> wzrost cAMP
- OUN - pobudzenie czynności neuronów
- przewód pokarmowy - wzrost motoryki
- serce - tachykardia
22
Q
agonista 5HT4
A
cyzapryd - wzmaga motorykę przewodu pokarmowego
23
Q
teorie patogenezy migreny
A
- rec. 5HT1B/D
początkowo nadmierne uwalnianie serotoniny, potem w okresie bólowym znaczne zmniejszenie jej stężenia (zab. wydzielania lub działania 5HT też w teorii naczyniowej i zap. neurogennego)
5HT1B - w mm. gładkich wewn.czaszkowych naczyń
pobudzenie -> rozszerzone podczas napadu naczynia kurczą się
5HT1D - w presynaptycznych zakończeniach włókien nerwowych bólowych
regulują wydzielanie mediatorów bólowych i zapalnych
24
Q
leki do przerywania i łagodzenia napadów migreny
A
- tryptany - agoniści 5HT1B/D, selektywnie zwężają naczynia głowy i hamują zap. neurogenne; do przerywania ataku
sumatryptan, eletryptan, ryzatryptan, zolmitryptan, almotryptan, frowatryptan, naratryptan - alkaloidy sporyszu - nieswoiści agoniści 5HT1B/D; działają jak tryptany, ale mniej skutecznie
ergotamina, dihydroergotamina - NLPZ - hamują powstawanie prostaglandyn, które są mediatorami bólowymi i zapalnymi
kwas acetylosalicylowy, diklofenak, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, paracetamol - leki p-wymiotne
metoklopramid, tietylperazyna, domperydon, prochlorperazyna - leki uspokajające
hydroksyzyna, diazepam
25
leki do profilaktyki napadów migreny
1. antagoniści 5HT2
pizotyfen, metydergid, cyproheptadyna, iprazochrom
2. B-blokery bez wewn. aktywności sympatykomimetycznej
propranolol, metoprolol, atenolol, nadolol
3. leki p-padaczkowe
kwas walproinowy, karbamazepina
4. leki p-depresyjne - wybiórcze inhibitory wychwytu zwrotnego 5HT, trójcykliczne antydepresanty
wpływają na działanie 5HT w OUN
5. blokery kanałów Ca2+ - zapobiegają kurczeniu się naczyń
flunaryzyna, werapamil
26
działania niepożądane tryptanów
- przejściowe mrowienia
- uczucie zimna
- bóle, odczuwanie ciężaru, ucisku i ciasnoty w ciele (klp i szyja)
- uderzenia gorąca
- zamroczenia, zawroty głowy
- zmęczenie, senność
- zab. widzenia
- skoki CTK
- skurcz naczyń wieńcowych
27
bradykinina
- peptydowy h. tkankowy z 9 aa
- powstaje przez działanie znajdujących się w pocie, ślinie i wydzielinie gruczołów egzokrynnych proteaz serynowych (kalikrein) na a2-globuliny (kininogeny) osocza
- rozkładana przez kininazy (I, II)
- generowana w: zapalenie, uraz, oparzenie, wstrząs, r. alergiczna
- pobudzenie bólowe zakończeń nn. czuciowych
28
kininaza II
= konwertaza angiotensyny (ACE)
- hamowanie ACE -> wzrost bradykininy
(dodatkowe, korzystne, plejotropowe działanie ACE - aktywacja bradykininowego B2 w śródbłonku, produkcja czynników wazodylatacyjnych, p-płytkowych, fibrynolitycznych)
(typowy objaw uboczny - uporczywy, suchy kaszel - wzrost stężenia bradykininy, która drażni zakończenia nerwowe w błonie śluzowej oskrzeli)
29
aprotynina
- swoisty inhibitor proteaz serynowych
- unieczynnia plazminę -> hamowanie fibrynolizy
- blokuje kalikreinę -> hamuje układ kininotwórczy
- kiedyś: zapobiegała krwawieniom po operacjach
- dziś: wycofana, bo wzrost śmiertelności po użyciu
30
ekalantyd
- inhibitor kalikreiny -> hamuje powstawanie bradykininy
| - w ostrych napadach w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym Quinckego (niedobór inhibitora składowej C1 dopełniacza)
31
receptor bradykininowy B1
- białko G (nie do końca poznana droga transdukcji)
- syntetyzowany de novo w tkankach z zapaleniem
- wzrost wewn.kom. Ca2+ -> ostra lub przewlekła odp. zapalna tkanki
32
receptor bradykininowy B2
- białko Gq, Gi
- konstytutywnie w większości zdrowych tkanek
- wzrost wewn.kom. Ca2+ i spadek cAMP
- pobudzenie B2 na sródbłonku -> wzrost Ca2+ -> aktywacja eNOS
dodatkowo: uwalnianie prostacykliny, t-PA (wzrost właściwości hipotensyjnych inhibitorów ACE i protekcja śródbłonka)
- selektywny antagonista: ikatybant (ostre napady w dziedzicznym Quinckim)
33
angiotensyna
- angiotensyna I --ACE--> angiotensyna II
- peptyd
- bezpośredni silny skurcz naczyń (40x silniej niż NA) - przez stymulację rec. AT1 -> białko Gq -> PKC -> wzrost wewn.kom. Ca2+
- wzrost uwalniania NA z synapsy współczulnej
- wzrost produkcji aldosteronu w korze nadnerczy
- wzrost wydzielania ADH z przysadki
- pobudzenie ośrodka pragnienia
- remodeling serca i naczyń -> rozrost tk. łącznej
(AT II jednym z najważniejszych peptydowych czynników wzrostowych)
- działanie arytmogenne
0 hamowanie wydzielania reniny
- skurcz mm. gładkich naczyń doprowadzających krew do kłębuszków -> spadek GFR
- pobudzenie resorpcji zwrotnej Na+ w kanalikach
- przy niskim ciśnieniu perfuzyjnym nerek i zwężeniu tt. nerkowych -> obkurczenie bardziej tt. odproadzającej niż doprowadzającej -> poprawa GFR
korzystne w niedokrwionej nerce, bo utrzymuje stałą filtrację
niebezpiecznie dać inhibitory ACE, bo mogą znosić tę kompensację
- silne działanie prozapalne - znaczenie w patogenezie miażdżycy, niewydolności serca, nadciśnienia
- działanie promiażdżycowe (aterogenne):
stymulacja wytwarzania VCAM-1,
aktywacja błonowego enzymu naczyniowej oksydazy NADPH (wzrost prod. RFT!),
stymulacja komórkowych białek reg. proliferację,
działanie prozakrzepowe (wzrost PAI-1),
wzrost oksydatywnej mody2fikacji LDL,
wzrost ekspresji IL-6,
indukcja zap. naczyń
34
receptor AT1
- klasyczny
- m.in. białko Gq -> PKC
- działanie (wszystko co robi AT II)
35
receptor AT2
- mało w tk. dojrzałych, obecny w życiu płodowym
- efekt:
hipotensyjny
natriuretyczny
antyproliferacyjny
(przeciwne do AT1)
- wzrost wytwarzania NO, prostacykliny, bradykininy
- otwarcie kanałów K+
- hamowanie aktywności kanałów Ca2+ typu T
36
oś RAA
1. spadek CTK
2. spadek Na+ we krwi
3. pobudzenie rec. B1 aparatu przykłębuszkowego
- -> wydzielanie reniny (enzym proteolityczny) --> odszczepia dekapeptyd AT1 od angiotensynogenu osocza --> pod wpływem ACE (karboksydaza dipeptydowa) AT1 przechodzi w AT2 --> pobudza korę nadnerczy do produkcji aldosteronu --> w komórkach kanalika zbiorczego nasila Na+/K+ ATPazę --> wzrost Na+ w osoczu, spadek K+ w osoczu (wychwyt zwrotny Na+ z moczu do krwi, wyrzut K+ z krwi do moczu)
oprócz AT2 powstają też AT(1-9) i AT(1-7)
AT(1-7) - przeciwstawna do AT2; działa na rec. metabotropowy Mas; rośnie w osoczu 10x po podaniu inhibitorów ACE - zabiera część dobrego działania tych leków;
ACE2 - homolog ACE; odszczepia tylko jeden aminokwas z peptydów i bierze udział w tworzeniu AT(1-7) z AT2 i AT(1-9) z AT1
37
NEP - obojętna endopeptydaza
- główny enzym rozkładający ANP i BNP (NEZYRYTYD - rekombinowany BNP) i CNP
- hamowanie NEP (przez KANDOKSATRYL) jest spoko: bo wzrost ANP i niespoko: bo hamuje powstawanie AT(1-7)
- wprowadza się leki równocześnie blokujące NEP i ACE - inhibitory wazopeptydowe np. OMAPATRYLAT
38
punkty blokowania osi RAA
1. B-blokery - hamują uwalnianie reniny z aparatu przykłębuszkowego
2. inhibitory reniny - ALISKIREN
3. inhibitory ACE
4. blokery rec. AT1
5. antagoniści aldosteronu
6. antagoniści NEP
39
podział inhibitorów ACE ze względu na farmakokinetykę
bezpośrednio działające i prekursory leków
40
ihbitory ACE bezpośrednio działające
kaptopryl
alacepryl
moweltypryl
41
inhibitory ACE prekursory leków
```
(prodrugs)
- działają dopieropo przemianie w organizmie w postać aktywnego metabolitu np. enalapryl -> enalaprylat
- najczęściej używane
- benazepryl
chinapryl
cylazapryl
enalapryl
fozynopryl
peryndopryl
ramipryl
trandolapryl
```
42
podział inhibitorów ACE ze względu na powinowactwo do krążącej i tkankowej ACE
osoczowe i tkankowe
43
inhibitory ACE osoczowe
- hamują głównie krążącą frakcję ACE
- wskazania: nadciśnienie, niewydolność serca
- kaptopryl
enalapryl
cylazapryl
benazepryl
44
inhibitory ACE tkankowe
- wysoce lipofilne
- zdolność penetracji tkankowej
- hamuje tkankową ACE
- wskazania: ch. niedokrwienna serca, zapobieganie powikłaniom cukrzycy, powikłaniom zatorowo - zakrzepowym i niedokrwiennym udarom mózgu
- chinapryl
fozynopryl
peryndopryl
ramipryl
trandolapryl
45
wskazania dla inhibitorów ACE
1. nadciśnienie tętnicze
- obok leków moczopędnych, B-adrenolitycznych, antagonistów Ca2+ sa lekami pierwszego rzutu w monoterapii nadciśnienia
- istotny składnik leczenia skojarzonego w nadciśnieniu ciężkim
- ostrożnie gdy: upośledzenie funkcji nerek, niedobór Na+
2. przewlekła niewydolność krążenia
- obniżenie afterload
- PNK -> wzrost katecholamin -> start RAA spadek częstości występowania arytmii komorowych u pacjentów z niewydolnością krążenia
3. leczenie zawału serca
- inhibitory ACE juz od 1. doby w ostrym zawale (gdy brak p-wskazań)
- przy wypisie: inhibitor ACE + kwas acetylosalicylowy + B-bloker + statyna
- przeciwdziała pozawałowemu remodelingowi, który prowadzi do wtórnej niewydolności
4. nefropatia cukrzycowa
- spadek albuminurii
- spadek ciśnienia wewn.nerkowego
- poprawa GFR
- poprawa tolerancji węglowodanów
- duże znaczenie w terapii tego schorzenia
5. stabilna ch. wieńcowa
- inhibitory ACE -> lek stabilizujący blaszkę miażdżycową
- w stabilnej chorobie niedokrwiennej serca
46
inhibitory ACE a śródbłonek
działają na niego korzystnie (niezwiązane z bezpośrednim działaniem farmakologicznym) -> działanie plejotropowe
wynika ze zwiększenia stęż. bradykininy, która działając na B2 (bradykininowe) w śródbłonku powoduje stymulację NO przez kom. sródbłonka
47
p-wskazania dla inhibitorów ACE
- obustronne zwężenie tt. nerkowej lub tętnicy do jedynej nerki
- autoimmunologiczne ch. nerek (zwłaszcza papierosy)
- ciężka niewydolność nerek
- neutropenia
- ciąża
48
działanie niepożądane dla inhibitorów ACE
- duży spadek CTK po pierwszej dawce
- suchy kaszel (wzrost bradykininy w oskrzelach)
- obrzęk Quinckego
- zab. smaku
- pokrzywka alergiczna
- neutropenia
- hiperkaliemia
- proteinuria
- niewydolność nerek
- teratogennie na płód
49
zasady dawkowania inhibitorów ACE
- określić wydolność nerek i stan gospodarki wodno - elektrolitowej, CTK
- zacząć od małej dawki i zwiększać
- nie łączyć z solami K+, lekami moczopędnymi oszczędzającymi K+
- badać stężenie i klirens kreatyniny, zwłaszcza u osób z chorymi nerkami
50
blokery rec. AT1
```
SARTANY:
losartan
walsartan
irbesartan
eprosartan
telmisartan
kandesartan
olmesartan
```
- bloker AT1 + inhibitor ACE -> choroby nerek z białkomoczem
- blokery skuteczne też w: zapobieganiu migotania P, udarom niedokrwiennym mózgu, hamowaniu dylatacji aorty w z. Marfana
51
sartany w zespole metabolicznym
- zmniejszenie insulinooporności
- niektóre są agonistami PPAR-y, co powoduje zwiększenie insulinowrażliwości
- neutralny wpływ na przemianę węglowodanową i lipidową
- zmniejszają częstość nowych cukrzyc
- nefroprotekcja: zmniejszają mikroalbuminurię u chorych z cukrzycą 2
52
porównanie inhibitorów ACE i antagonistów rec. AT
1. aktywność reninowa osocza: oba podnoszą
2. aktywacja rec. AT1: bloker bardzo obniża, inhibitor trochę obniża
3. aktywacja rec. AT2: bloker aktywuje, inhibitor hamuje
4. stężenie AT II w surowicy: blokery podnoszą, inhibitory obniżają
5. stężenie bradykininy: blokery bez wpływu, inhibitory podnoszą
6. stężenie AT(1-7): oba podnoszą
7. stężenie aldosteronu i ADH: oba obniżają
53
cerebroprotekcyjne działanie blokerów rec. AT
- hamowanie rec. AT1 -> zmniejszenie wazokonstrykcji dużych naczyń mózgowych i ograniczenie procesu zapalnego związanego z uszkodzeniem niedokrwienno - reperfuzyjnym
- zwiększenie AT II -> pobudzenie rec. AT2, których liczba dodatkowo ulega up-regulation
- blokada rec. AT1 -> wazodylatacja naczyń mózgowych
54
endoteliny
- 3x peptyd śródbłonkowy, różnią się położeniem aminokwasu
- silnie, długotrwale kurczy naczynia
- udział peptydów i ich rec. w chorobie niedokrwiennej serca, nadciśnieniu płucnym, niewydolności serca
55
antagoniści rec. endotelinowych
bozentan
sytaksentan
ambryzentan
- nadciśnienie płucne
56
rec. ETA
- mm. gładkie naczyń
- pośredniczy w kurczeniu naczyń
- IP3, DAG
57
rec. ETB
- śródbłonek
- pośredniczy w działaniu wazodylatcyjnym stymulując eNOS
- mm. gładkie - wazokonstrykcja łożyska płucnego, wieńcowego, krezkowego
58
autakoidy purynowe
adenozyna, ADP, ATP
59
adenozyna
- receptory A1 -> pobudzenie -> spadek cAMP
- receptory A2 -> pobudzenie -> wzrost cAMP
- aminofilina (należy do metyloksantyn) blokuje A1 -> wzrost cAMP, oraz jest inhibitorem fosfodiesterazy (rozkłada cAMP)
- lek antyarytmiczny
60
dipirydamol
- blokuje transporter adenozyny -> wzrost adenozyny przy receptorach w naczyniach
- inhibitor fosfodiesterazy -> wzrost cAMP w płytkach
- w chorobach krążenia mózgowego
61
receptory dla ADP i ATP
- jonotropowe P2X
| - metabotropowe P2Y
62
receptory dla ADP na płytkach
P2Y1 -> Gq -> aktywacja PKC -> wzrpst śród.kom. Ca2+
P2Y12 (też w mózgu) -> Gi -> hamowanie cyklazy adenylanowej (tu działają tienopirydyny: tiklopidyna i klopidogrel)
centralna rola w generacji zakrzepu!
ADP silnie indukuje agregację płytek: początkowo P2Y1, potem wzmocnienie przez P2Y12
63
działanie tienopirydyn
- przedłużają czas krwawienia
- hamują agregację płytek (selektywne i nieodwracalne wiązanie się z rec. P2Y12 i uposledzenie aktywacji kompleksu glikoproteina (GP) IIb/IIIa - receptora fibrynogenu)
- opóźniają obkurczanie się zakrzepu
- pełne działanie po czasie - właściwym lekiem jest metabolit wątrobowy, a działanie utrzymuje się wiele dni po zaprzestaniu przyjmowania
64
tiklopidyna
- tienopirydyna
- działa po 3-5 dniach
- może powodować neutropenię
- najcięższe powikłanie: zakrzepowa plamica małopłytkowa (z. Moschowitza, TTP)
65
klopidogrel
- tienopirydyna
| - działa po kilku godzinach
66
prasugrel
- tienopirydyna III gen.
| - lepsza farmakokinetyka od klopidogrelu
67
elinogrel
- tienopirydyna, podobny do klopidogrelu
| - pierwszy dosutny i dożylny (nagłe stany kardiologiczne w pracowniach hemodynamicznych)
68
kangrelor
- analog ATP, inhibitor P2Y12
- krótko działa
- dożylnie
69
tykagrelor
- doustny
- działa bezpośrednio na P2Y12, nie wymaga aktywacji w wątrobie
- odwracalny antagonista P2Y12
- działa szybciej i skuteczniej hamując płytki niż klopidogrel
