6 - Sclérose en plaque Flashcards
Qu’est-ce qui indique qu’un patient est + ou - proche de la forme progressive de la SEP?
Le nb de lésion corticales.
Si on a 8 lésions corticales, en 5 ans le patient se retrouve en forme progressive.
Si aucune lésion : pas de forme progressive avant 15 ans
Quels sont les types de lésion de SEP?
- lésion typique (matière blanche)
- lésion cortico-sous-corticale (matière blanche+grise)
- lésion purement corticale (matière grise)
Vrai ou faux :
un diagnostic précoce de la SEP est une bonne chose car les traitements peuvent retarder l’arrivée de la forme progressive.
Vrai et faux.
C’est vrai que les traitements (en 20 ans il y a 20 de trouvés) aident à retarder la forme progressive.
Mais les diagnostic très jeune (aussi tôt que chez l’enfant de 8 ans) sont aussi des formes de maladie très sévère.
Quel est l’âge moyen de diagnostic de la SEP?
Quelles sont les populations les + touchées?
Age moyen = 26 ans.
2.7 à 3.1 femmes touchées pour 1 homme.
Surreprésentation de la SEP en Amérique du nord et pays du nord de l’Europe
Canada : plus grande prévalence au monde 1 malade SEP pour 385 canadien
Quelles sont les caractéristiques physiologique de la SEP (observables par coloration)
- démyélinisation autour des vaisseaux
- infiltrat mononuclée autour des microvaisseaux
- lame basale brisée
De quoi est composé l’infiltrat de la SEP?
- LT CD4
- LT CD8
- Macrophage
- Cellules dendritiques
Vrai ou faux :
les patients n’ont généralement pas de symptômes de la SEP avant leur diagnostic
Vrai et faux.
Avec un questionnement on arrive à déceler des symptôme jusqu’à 10 ans avant le diagnostic.
Des symptômes transitoires qui ont été négligés avant le diagnostic.
Le diagnostic se fait alors vers 26-30 ans des suites d’un trouble non négligeable (ex atteinte du nerf optique provoquant une cécité temporaire)
Pourquoi a-t-on aujourd’hui plus de diagnostic de SEP qu’avant ?
Pas parce que il y a plus de malade mais ajd on a de meilleurs test diagnostic et aussi MRI
Quels sont les principaux facteurs de risque environnementaux de la SEP?
- tabagisme
- séropositif à la mononucléose (EBV) (chez 90% des patients SEP)
- niveau faible de vitamine D
- obésité à l’adolescence
- faible exposition au soleil / travail de nuit
- toxiques
En quoi l’obésité est un facteur de risque de la SEP?
Car c’est un état d’inflammation chronique
Quels sont les effets de la migration sur le risque de développer une SEP?
Si on vient d’un pays à faible risque de SEP (ex Colombie, Afrique du sud) et qu’on part vivre dans un pays à haut risque (ex Canada) avant 15 ans, on prend le risque du pays d’accueil. Et inversement
Quels sont les facteurs de risque génétiques de la SEP?
- Jumeau MZ : 30%
- Jumeau dizygote - 3-5%
- 1 parent 2%
- 2 parents atteints 6%
Il y a de nbx polymorphismes associés à la SEP
En quoi la myéline offre un gain d’espace conséquent au cerveau?
Sans myéline à fonction égale des neurones, le cerveau devrait être 20x plus gros.
Quels sont les marqueurs cellulaires des oligodendrocytes?
- MBP
- GalC
- O4
Quelles sont les principales composantes de la myéline dans le SNC?
Quel est le pb dans la SEP?
- MBP ( Myéline basic protein)
- MOG (Myelin oligodendrocyte glycoprotein)
- MAG (Myelin associated glycoprotein)
- PLP ( Myelin proteolipid protein)
Dans la SEP ce sont les principales protéines ciblées par CD4 et CD8
Quels sont les rôles des astrocytes?
- Recapture de nt
- équilibre ionique
- dans le dvpt : migration des neurones
- barrière hémo-encéphalique
- formation synapses
- lien entre neurone et endothélium cérébral
Quels sont les marqueurs cellulaires des astrocytes?
- GFAP
- Aquaporine
- S-100
Qu’est-ce que le réseau astrocytaire?
Le fait que les astrocytes sont interconnectés.
Cela constituerait un système de transmission non-synaptique qui se superposerait au système neuronal pour jouer un rôle majeur dans la modulation des activités neuronales
D’où proviennent les microglies?
- origine hématopoïétique, lignée myéloïde
viennent du sac vitellin
En quoi les microglies sont des cellules résidentes immunitaire du SNC?
Cela signifie qu’il n’y en a pas à l’extérieur du SNC et qu’elles sont présentent même en absence d’infection
Comment agissent les microglies?
- rôle de phagocytose
- surveillance du parenchyme cérébral
Quels sont les marqueurs cellulaires des microglies?
- TLR
- Mac-1
- Iba-1
- CD68
-CD11c
Que sont les sphéroïdes axonaux?
Des signes de dommages aux axones, c’est pas juste un pb de myéline.
Quels sont les 2 principales composantes cellulaires de la BBB?
Péricytes et astrocytes.
Sans ça, pas de barrière
Quelles sont les caractéristiques de la BBB?
- lames basales fusionnées
- 2 lames basales au SNC ( 1 seule en périphérie)
- présence de jonction serrées
- peu de transcytose
- pompes d’extrusions
- transporteurs spécifiques à certains métabolites
- peu d’expression de molécules d’adhésion des leukocytes
Qu’est-ce que l’expérience d’Evan’s? qu’est-ce que cela a montré
Injection d’un colorant bleu (Evan’s Blue) dans un organisme. Tous les organes sont colorés sauf le cerveau : montre qu’il y a une barrière différente entre la circulation périphérique et la circulation du SNC
Qu’est-ce que l’espace de Virchow-Robin?
Aussi appelé espace périvasculaire.
Espace rempli de LCR entre les vaisseaux entrant dans le cerveau.
Se situe entre leur paroi et l’intima pia (couche avasculaire de la pie-mère)
Des quoi sont composées les lames basales de la BBB?
lame endothéliale : laminine alpha4 et alpha5
lame parenchymateuse : laminine alpha1 et alpha2
Quelles sont les principales cellules de l’immunité (hors SNC)
- Lymphocytes
- Monocytes/ Macrophages / Cellules dendritiques
- Granulocytes
- Mastocytes
Quelles sont implications des lymphocyte B en SEP?
5 rôles :
- production cytokines
- production enzymes lytiques
- présentation Ag aux LT
- favorise polarisation des LT
- transformation en plastocytes et production Ac
Où sont situés les LB en SEP?
Jamais dans les lésions?
LB dans les méninges, et structures lymphoides tertiaires
Qu’est-ce qu’une structure lymphoïde tertiaire?
Un ganglion autonome qui ne répond qu’à lui même.
Un agrégat de LB, généralement aux alentours d’une tumeur
Donnez les caractéristiques des monocytes
- circulent dans le sang
- vie de 8h
- se différencient en macrophage ou cellules dendritique en entrant ds un tissu
Dans quels cas les cellules immunitaires sont dites “résidentes”?
En situation homéostatique (hors infection/pathologie)
Ex :
- macrophages alvéolaires pulmonaires
- histiocytes des tissus conjonctifs
- cellules de Kupffer du foie
- microglies du SNC
Quelles sont les caractéristiques des cellules dendritiques et macrophages?
- phagocytaires
- expriment MHC Classe I et II (présente au CD4 et CD8)
- expriment molécules de co-stimulation
- activés par interféron gamma
Vrai ou faux :
Les cellules dendritiques et macrophages ne se situent que dans les lésions actives de la SEP
Faux,
on en trouve dans les lésions actives (ds espaces périvasculaire) mais aussi dans les structures lymphoides tertiaires et les méninges
Quels sont les rôles des macrophages et Cell. Dendr. en SEP?
- production cytokines pour activation lymphocytes et astrocytes
- production enzymes de dégradation des espaces extracellulaires et lames basales périvasculaires
- phagocytose de la myéline et axones
- présentation d’Ag aux LT
- favoriser polarisation des LT
Qu’est-ce que les enzymes lytiques des LB induit en SEP?
Elles vont dégrader la lame basale
Qu’est-ce que le RcT et de quoi est-il composé?
RcT récepteur cellules T
Composés de 2 chaines alpha et beta ou gamma et delta (+rare)
C’est un complexe trimoléculaire.
La partie variable du complexe reconnait l’AG présenté par un CMH
Quelles sont les 3 (4) phases de l’activation lymphocytaire
- l’activation
- la prolifération ( phase d’expansion)
- différenciation (polarisation)
- involution (retour à la normale)
Quelles sont les trois signaux nécessaires à l’activation des LT?
- reconnaissance d’un ag non-soi présenté par un CMH au niveau d’un RcT
- co-stimulation (pour survie et prolifération)
- engagement des récepteurs de cytokines (différenciation en effecteurs)
En quoi une cellule LT helper peut-elle se différencier?
- TH2, TH1, TH17, Treg
Que sont Granzyme et perforine? Quel est leur effet?
Des enzymes lytiques produites par les LT qui dégradent la gaine de myéline.
Quels sont les rôles des LT en SEP?
- production de cytokines (activation macrophages, CDendr, microglies, astrocytes)
- prod. enzymes lytiques
- prod enzymes pour dégrader les espaces extracellulaires et lames basales périvasculaires
- réprimer inflammation en produisant IL10 et TGFBeta (T regs)
Vrai ou faux :
On retrouve une quantité conséquente de LT dans les structures lymphoides tertiaires
faux, on en trouve assez peu.
les LT CD4 et CD8 sont principalement dans l’espace périvasculaires des lésions actives
Qu’est-ce que le mimétisme moléculaire et mimétisme structural?
Concept immunologique expliquant le dvpt d’une réponse autoimmune contre un ag du soi
En quoi est-ce que le mimétisme moléculaire est extrêmement rare?
Car il implique des similarité entre des structures tertiaire ou quaternaire plutôt qu’une structure d’aa linéraire.
C’est donc plutôt complexe d’où la rareté du phénomène
Qu’est-ce que le TMEV? expliquez le fonctionnement de la pathologie
Theiler murin encephalomyelitis virus.
Un virus très dangereux chez les souris.
Un a-c reconnaissant deux peptides en surface du virus est formé mais reconnait aussi la même séquence de la PLP. = mimétisme moléculaire
Qu’est-ce que l’ADEM?
Encephalomyélite disséminée aigue,
une maladie démyélinisante
Qu’est-ce que l’essaimage antigénique?
Concept immunologique expliquant la récurrence des symptômes, explique la nature cyclique des lésions en SEP et le passage en forme progressive
Quels sont les 3 choses faites en autopsie chez les patients atteint de SNP
- histologie/ immunohistologie classique
- Séquençage ARN de cellules d’une lésion
- cytométrie de flux d’une lésion
Comment se présente une lésion pré-active en SEP?
- infiltration de cellules immunitaires
- pas de démyélinisation
Quelles sont les différentes type d’activité des lésions en SEP?
- préactive
- active
- chronique active
- chronique inactive
Quels sont les limites du séquençage ARN vs cytométrie?
Séquençage : non biaisé mais on ne connait pas le contenu protéique
cytométrie : biaisé car on ne peux choisir que 25 fluorochromes spécifiques à la fois. Mais on a le contenu protéique
Par quoi se caractérise une lésion chronique active?
- gliose réactionnelle au centre
- anneau externe
Qu’est-ce qu’une gliose?
prolifération de cellules gliales
Comment peut-on caractériser les lésions en SEP?
- par le niveau d’activité
- par la localisation de la lésion ou de l’infiltrat (matière blanche, grise, structures lymphoides tertiaires des méninges)
que signifie EAE?
Experimental autoimmune encephalomyelitis.
Obtenu par deux méthodes :
Immunisation active ;
on injecte des ag de la myéline dans une souris,
L’animal devient malade
Transfert adoptif :
On injecte dans un sujet les lymphocytes de la rate de l’animal malade
Quels sont les différents stades d’EAE?
Score 0
- queue légèrement au dessus du sol
- queue autour du doigt du manipulaire pour se stabilisr
- queue utilisée pour comme appui pour se redresser
- déambulation normale
Score 1
- Floppy tail
Score 2
- paralysie
- difficulté à marcher
- respiration rapide
- perte de poids
Score 4
- paralysie des membres postérieurs
- perte du contrôle urinaire
- incapacité à s’alimenter
En quoi l’EAE n’est pas un parfait modèle de la SEP?
EAE : plutôt moelle épinière alors que SEP concerne tout le SNC
- principalement CD4 vs CD4,CD8 et complément
- induit par immunisation vs spontané
- monophasique vs multiphasique
- infiltration méningée vs périvasculaire
- dépend bcp de l’evnt (microbiote) vs influence evnt débattue
Quelles sont les principales zones touchées par la SEP?
- nerf optique (premier gros symptôme )
- subst blanche hémisphères, cervelet, tronc et moelle épinière
- matière grise corticale, thalamus, NGC
Vrai ou faux ;
Les lésions de SEP concernant la moelle épinière se font principalement au niveau de sa substance blanche
Vrai, il n’y a généralement pas d’atteinte de la matière grise de la moelle en SEP
Donnez un exemple d’observation IRM typique de la SEP
Lésions périvasculaires en flammèche ovoïde
Qu’est-ce qu’une manifestation paroxystique?
Période d’une maladie dans laquelle les symptômes atteignent le maximum de leur intensité.
Contrairement aux autres symptômes de la SEP, ceux-ci n’ont pas besoin de durer 24-48h pour être considérés comme tel
Comment évoluent les symptômes en SEP?
- min 24-48h
- installés en max 10-14 jours
- récupération complète ou partielle dans les semaines/mois qui suivent
(dans le cas de la phase cyclique)
Comment évoluent les symptômes en SEP progressive?
Se fait de manière graduelle sans pouvoir donner une date de début précise.
La rémission est moins grande
Quel est le symptôme le plus fréquent des SEP?
Fatigue organique et intolérance à la chaleur dans 80% des cas.
Quels sont les principaux symptômes SEP et leur fréquence
- fatigue/intolérance chaleur 80%
- paresthésie >= 1 membre 70%
- urgence urinaire 60%
- parésie >= 1 membre 50%
- névrite optique 40%
- déséquilibre à la marche 15%
- diplopie 10%
- vertige 5%
Qu’est-ce que la diplopie?
vision double due à une dysfonction des muscles oculomoteurs ou anomalie de leurs nerfs moteurs
Quel est le signe spécifique à la SEP témoignant d’une atteinte du tronc
ophtalmoplégie internucléaire.
Selon si l’atteinte est droite, gauche ou bilatérale,
l’oeil du sujet ne peut dépasser la ligne médiane.
Il y a également présence d’un nystagmus vers le haut.
C’est ce qui va causer la diplopie
De quel type sont les traitements en SEP?
Tous des immunomodulateurs ou suppresseurs.
Plus ils sont efficaces et plus ils sont toxiques :(
Expliquez l’essaimage des antigènes dans le cadre de la SEP
Il y a d’abord des dommages à la myéline primaire provoqué par une phagocytose de MPB, MOG, PLP, MOPG.
Les CPA les ayant phagocytés retournent dans la lumière de la lame basale. Les ganglions lymphatiques traversent à nouveau la lame pour faire des dommages secondaires à la myéline et aux axones. Cette fois en ciblant NH-F et MAP-2.
Le cycle continue.
Cela explique l’aspect cyclique en poussées de la maladie.
Qu’est-ce que MAP-2 et NH-F
Microtubule-associated protein-2 et Neurofilament H, les deux cibles de dommages secondaires à la myéline et axones par phagocytose dans le cadre de l’essaimage des a.g
Quelles sont les deux stades de la SEP?
Forme cyclique (ou rémittente) c’est 90% des patients.
Après 10-15 ans de maladie, il y a 50% des patients qui restent en forme cyclique et 50% qui passent en forme progressive.
Quelles sont les cellules cibles vs effectrices dans la SEP?
Cibles :
-oligodendrocytes
- Neurones
effectrices :
- LT
- LB
- cellules dendritiques
- macrophage
- microglies
- astrocytes
