361 Hepatite Toxica e Medicamentosa Flashcards
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta) V ou F? Raramente, ou nunca, ocorrem sequelas nos sobreviventes de overdose por paracetamol
V
Ps:
- Podem estar presentes anticorpos
- GCT e imunossupressores podem ser necessarios
- Pode evoluir para cirrose
- Fibrose pulmonar intersticial com tosse cronica e dispneia podem surgir
- Achados semelhantes têm sido observados com Minociclina (trat acne em adolescentes), Hidralazina e Metildopa
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta) Qual o efeito da toma de acetaminofeno em doentes com hepC, doença hepatica nao-alcoolica e cirroticos?
- HepC: associada a risco aumentado de lesao hepatica aguda em doentes internados por overdose de paracetamol
- Doença hepatica nao-alcoolica: nas doses recomendadas é bem tolerado
- Cirroticos: NAO associado a descompensaçao hepatica
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) Padroes especificos hepatoxicidade: Esteatose, colestase? (1)
Nutriçao parenteral
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Idiossincrasica mista (hepatocelular e colestase) V ou F? Amoxi-clav causa sindrome mmuito especifico de lesao hepatica mista ou principalmente hepatocelular; periodo de latencia muito longo (lesao hepatica pode manifestar-se apenas no momento da suspensao ou mesmo apos a mesma)
F - Mista ou principalmente COLESTATICA
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta e Idiossincrasica) Toxicidade por valproato de sodio é mais comum em pessoas com …
Deficiencia enzimas mitocondriais
Ps: Recentemente a toxicidade do valproato sodio foi associada a:
- Haplotipos HLA (DR4 e B 1502)
- Mutaçoes na DNA polimerase gama 1 mitocondrial
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Toxicidade mitocondrial, Idiossincrasica, esteatose, hepatocelular, colestase, mista) HAART: Qual é o principal tipo de lesao?
HEPATOCELULAR mas tb colestatica
- uso prolongado (mais de 6 meses) de inibidores da transcriptase reversa esta associado a lesao mitocondrial, esteatose e acidose lactica
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) Padroes especificos hepatoxicidade: Toxicidade mitocondrial, idiossincrasica, esteatose, hepatocelular, colestase, mista? (1)
HAART
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta) V ou F? Acetaminofeno é a causa mais prevalente de insuficiencia hepatica aguda no mundo ocidental
V
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta e Idiossincrasica) V ou F? Valproato Sodio é uma hepatotoxina direta
F - NAO é uma hepatotoxina direta, mas SIM o seu metabolito, ACIDO 4-PENTENOICO
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta) Acetaminofeno: N-acetilcisteina (mais comum iv mas tb pode ser oral) fornece grupos sulfidrilo para repleçao glutatiao e deve ser iniciado nas primeiras ..h; pode ser eficaz ate…(tempo)
- Iniciar nas primeiras 8h
- Pode ser eficaz ate 24-36h (administraçao acima de 36h tem valor duvidoso)
Ps: A administraçao rotineira reduziu substancialmente a ocorrencia de hepatotoxicidade
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta) Qual a causa de hepatoxicidade do acetaminofeno?
NECROSE CENTRO-LOBULAR relacionada com a dose
- ingestoes pontuais (tentativas de suicidio), overdoses nao-intencionais por uso continuo (febre ou dores), combinaçoes opioides-paracetamol (particularmente perigoso por habituaçao ao opioide)
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta e Idiossincrasica) O que pode melhorar a toxicidade por valproato de sodio uma vez que este depleta essa cena?
Carnitina EV
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Colestase Idiossincrasica) Qual é o efeito adverso mais importante da Eritromicina?
Reacçao colestatica (rara)
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Idiossincrasica) V ou F? A nitrofurantoínas pode causar hepatite aguda potencialmente fatal ou, mais frequentemente, hepatite cronica de gravidade variavel e indistinguivel de hepatite cronica auto-imune (histologia semelhante)
V - atençao, mais frequentemente hep CRONICA
Ps: pode refletir o uso frequente deste ATB no tratamento de cistites recorrentes na mulher
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) Reaçoes idiossincrasicas: Manifestaçoes EXTRA-HEPATICAS de hipersensibilidade em ..% dos doentes (rash, artralgias, febre, leucocitose e eosinofilia)
25% - Caracteristicas de determinados farmacos mas nao de outros
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Hepatopatia idiossincrasica, esteatose) Medicinas alternativas e complementares: Para alem dos esteroides anabolicos, os …. sao os mais frequentemente implicados
“Agentes para emagrecer”
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta e Idiossincrasica) Caracteristicas histologicas idiossincrasicas.. (3)
- Lesao hepatica PSEUDO-ALCOOLICA (nos raros doentes com hepatopatia sintomatica):
- Esteatose, infiltraçao neutrofilica e corpos hialina Mallory semelhante a hepatite alcoolica, cirrose
- Lesao hepatocelular aguda semelhante hepatite viral ou colestatica (raramente)
- Granulomas hepaticos (ocasionalmente)
Ps: A demonstraçao de corpusculos lamelares lisossomicos repletos de fosfolipidos (microscopia eletronica) pode ajudar a distinguir toxicidade amiodarona vs hepatite alcoolica tipica
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Colestase) Contraceptivos orais: Maior susceptibilidade em .. (3) sendo CI em..
- Historia ictericia idiopatica recorrente da gravidez
- Prurido grave da gravidez
- Historia familiar destes disturbios
CO CI em doentes com HISTORIA DE ICTERICIA RECORRENTE DA GRAVIDEZ
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Colestase Idiossincrasica) Eritromicina: quadro clinico semelhante a .. (2) sendo que a reaçao geralmente começa .. (quando?)
- Colecistite aguda
- Colangite bacteriana
Habitualmente nas primeiras 2-3 sems de tratamento
- geralmente DESAPARECEM em poucos dias apos suspensao farmaco
- SEM evidencia de hepatopatia cronica no “follow-up”
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Idiossincrasica mista (hepatocelular e colestase) Amoxi-clav: qual o mecanismo de lesao?
- Nao é claro
- Provavelmente lesao provocada pela AMOXICILINA potenciada pelo Acido Clavulanico que por si só NAO parece hepatotoxico
Ps:
- Rash extremamente incomum
- Pode causar Sindrome dos ductos evanescentes (tal como os outros farmacos com hepatoxicidade colestatica)
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta) Na Escandinavia, ate ..% dos doentes com hepatoxicidade por paracetamol progridem para encefalopatia e coagulopatia (frequencia mais baixa nos USA e Reino Unido)
72%
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Esteatose, colestase) Nutriçao parenteral: Frequentemente complicada por HEPATITE COLESTATICA, que pode ser atribuida a esteatose, colestase ou lama/ calculos biliares; qual a forma predominante nos adultos e nos lactentes?
Adultos - Esteatose ou Esteatohepatite
- pelo excesso de hidratos de carbono
- Prevença e trat: utilizaçao de formulas balanceadas (lipidos como forma calorica alternativa)
Lactentes (principalmente prematuros) - Colestase e Colelitiase
- multifatorial: pela ausencia de estimulaçao do fluxo e secreçao biliar
- Prevençao: aumentar as refeiçoes orais
- Ocasionalmente, em recem-nascidos, pode culminar em hepatopatia cronica e insuficiencia hepatica
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) Padroes especificos hepatoxicidade: Direta? (1)
Acetaminofeno
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) Padroes especificos hepatoxicidade: Colestase idiossincrasica? (1)
Eritromicina
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Idiossincrasica mista (hepatocelular e colestase) As estatinas requerem monitorizaçao? Hepatoxicidade esta aumentada em pacientes com hepC, esteatose hepatica ou outras hepatopatias?
- MONITORIZAÇAO das provas hepaticas NAO necessaria (mas estabelece a diferença entre os que podem continuar e os que devem suspender o farmaci)
- Hepatoxicidade NAO aumenta nos doentes com hep C cronica, esteatose hepatica ou outras hepatopatias (podem ser usadas com segurança)
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta) Lesao renal aguda ocorre em quase …% dos doentes com lesao GRAVE por paracetamol, mas é virtualmente sempre AUTO-LIMITADA
75%
Ps: Raramente, ou nunca, ocorrem sequelas nos sobreviventes de overdose por paracetamol
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta) Acetaminofeno: Dose unica de … (ocasionalmente ate menos) leva a evidencia clinica de lesao hepatica enquando que dose igual ou superior a … geralmente, mas NAO invariavelmente, leva a doença fulminante e fatal
10-15 g - evidencia clinica de lesao hepatica
igual ou sup 25g - geralmente, mas nao invariavelmente, doença fulminante e fatal
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) V ou F? A toxicidade hepatica é a principal causa de abandono de novos farmacos em ensaios clinicos
V
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta e Idiossincrasica) Isoniazida: Aumento das transaminases nas primeiras semanas em ..% dos doentes sendo que a maioria dos casos sao ligeiros (ALT inf 200 U) e auto-limitadas (valores normalizam apesar da continuaçao do farmaco) (“FAIVE”)
10%
Ps:
- se sintomas e aumento progressivo transaminases - nao continuar o farmaco
- varios programas de vigilancia sugerem monitorizaçao mensal das transaminases (controverso)
- MAIS EFICAZ para limitar complicaçoes graves: alertar os doentes para reportarem possiveis sintomas (nauseas, fadiga, ictericia)
- Porque maioria das mortes ocorre perante manutençao da terapeutica apesar de doença clinica evidente
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Colestase) V ou F? Hiperplasia nodular focal é mais frequente nas pessoas a fazer contraceptivos orais
F - NAO é mais frequente
Ps: Outros efeitos
- Neoplasias hepaticas BENIGNAS
- Neoplasias hepaticas MALIGNAS (raramente)
- Oclusao veia hepatica
- Dilataçao sinusoidal periferica
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) Qual é o antibiotico mais frequentemente implicado na lesao hepatica induzida por farmacos?
Amoxi/Clav
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Colestase Idiossincrasica) Eritromicina: efeito adverso mais importante é a reacçao colestatica (rara) sendo que a maioria esta associada ao … de eritromicina (mas outras eritromicinas tb podem ser responsaveis); mais comum …(geraçao)
Estolato de eritromicina
Crianças
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta e Idiossincrasica) Amiodarona: caracterisitcas histologicas que representam toxicidade direta e que sao comuns à maioria dos doentes: ..(2)
- Fosfolipidose ultraestrutural SEM hepatopatia clinica
- Interferencia com metabolismo oxidativo
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Colestase) V ou F? Contraceptivos orais: Ao contrario da colestase induzida pela clorpromazina, a inflamaçao portal esta presente
F - esta AUSENTE
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Toxicidade mitocondrial, Idiossincrasica, esteatose, hepatocelular, colestase, mista) HAART: ..% dos doentes tratados com …. apresentam hiperbilirrubinemia INdireta e geralmente SEM aumento das transaminases ou ALP
10%
Indinavir
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta) A probabilidade de lesao hepatica (possivel, provavel ou alto risco) avaliada SU com base normograma e em funçao dos niveis plasmaticos de paracetamol 8h apos ingestao; niveis altos, … as 4h ou … às 8h, a administraçao de N-acetolcisteina reduz a gravidade de necrose hepatica
Acima de 200 ug/ml às 4h
ou
Acima de 100 ug/ml às 8h
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta) Acetaminofeno: Pequena porçao é metabolizada por reacçao de fase … (CYP2E1) num metabolito hepatotoxico (NAPQI)
- ligaçao ao glutatiao formando composto (acido mercapturico) hidrossoluvel e inocuo que sofre excreçao renal
Fase I
Ps: Maioria fase II - metabolistos inocuos
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta) V ou F? Em certos casos diagnostico presuntivo de intoxicaçao por acetaminofeno é razoavel e deve-se iniciar N-acetilcisteína (segura e eficaz, mesmo na presença de lesao hepatica em evoluçao)
V
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Idiossincrasica mista (hepatocelular e colestase) Atualmente, a principal causa de lesao hepatica induzida por farmacos nos USA e Europa é a ….
Amoxicilina-acido clavulanico (fruto do uso frequente no trat de infecçoes respiratorias)
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta) Hepatoxicidade do acetaminofeno é potenciada por.. (4)
- Alcool
- Induçao citocromo P450 CYP2E1 - Aumenta NAPQI
- Diminui Glutatiao
- Nos alcoolicos CRONICOS, a dose toxica de acetaminofeno pode ser de apenas 2g
- Farmacos: Isoniazida, Fenobarbital
- Condiçoes que estimulem sistema oxidase
- Inaniçao, jejum (doenças febris graves ou sindromes dolorosos - anorexia/ jejum):
- Reduçao niveis glutatiao hepatico
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Colestase) Esteroides anabolizantes podem ser usados no tratamento da falencia medular, tendo sido associados em alguns doentes a .. (4)
- Dilataçao sinusoidal hepatica
- Peliose hepatica
- Adenoma hepatico
- Carcinoma hepatocelular
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) Padroes especificos hepatoxicidade: Colestase? (2)
- Contracepticos orais
- Esteroides anabolizantes
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Idiossincrasica) A toxicidado do trimetoprim-sulfametoxazol pode ser atribuida a qual dos componentes?
Sulfametoxazol
- semelhante a outras sulfonamidas - eosinofilia residual e granulomas
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) Padroes especificos hepatoxicidade: Idiossincrasica? (3)
- Nitrofurantoína
- Fenitoína
- Trimetoprim-sulfametoxazol
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta) V ou F? Suspeitar de hepatoxicidade por paracetamol na presença de niveis extremamente aumentados de aminotransferases e bilirrubina
F
- Aumentados - Aminotransferases
- Baixos - Bilirrubina
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Colestase) Qual a reaçao provocada pelos contraceptivos orais?
Colestase intra-hepatica com prurido e ictericia
- pequeno numero doentes, semanas a meses apos inicio tratamento
- reversivel apos suspensao do farmaco
- Manifestaçoes extra-hepaticas de hipersensibilidade ausentes
- Exames analiticos normais excepto provas hepaticas
Ps: Ao contrario da colestase induzida pela clorpromazina, a inflamaçao portal esta ausente
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) Padroes especificos hepatoxicidade: Idiossincrasica mista (hepatocelular e colestase)? (2)
- Estatinas
- Amoxi-clav
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta) Acetaminofeno: Carvao inativado ou Colestiramina PO podem ser administrados para prevenir absorçao de medicamento residual mas sao INEFICAZES se administrados passados mais de … (tempo) apos a ingestao
Ineficazes apos mais de 30 mins
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta) Os niveis sanguineos de paracetamol CORRELACIONAM-SE com a gravidade da lesao hepatica; qual os niveis, e a q horas, que definem alta probabilidade de lesao hepatica e os niveis e a q horas que definem lesao hepatica altamente improvavel?
- Superior a 300 ug/mL as 4 horas - ALTA probabilidade de lesao GRAVE
- Inferior a 150 ug/mL as 4 horas - LESAO HEPATICA altamente IMPROVAVEL
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Toxicidade mitocondrial, Idiossincrasica, esteatose, hepatocelular, colestase, mista) HAART: ..(2) nao devem ser usados com .. em doentes com co-infecçao HIV/VHC, pelo risco elevado de toxicidade mitocondrial grave e acidose lactica
Didanosina ou Estavudina
Ribavarina
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) V ou F? Geralmente a hepatoxicidade medicamentosa é mais frequente nos doentes com hepatopatia cronica subjacente e a gravidade tb é mais significativa
F - Geralmente a hepatoxicidade medicamentosa NAO É MAIS FREQUENTE nos doentes com hepatopatia cronica subjacente, MAS A GRAVIDADE PODE SER MAIS SIGNIFICATIVA
Ps: Excepçoes (“ abelha MAIA”)
- Metotrexato
- Aspirina
- Isoniazida (apenas alguns estudos)
- terapia Anti-retroviral HIV
- Certos regimes de condicionamento pre-transplante medula ossea em doentes com hepC
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Idiossincrasica mista (hepatocelular e colestase) Estatinas: ..% dos pacientes experiencia elevaçoes (superior a ..x) assintomaticas e reversiveis; exige suspensao do farmaco?
- 1-2%
- Acima de 3x
- NAO exige suspensao do farmaco, se isoladas e assintomaticas
Ps: Raramente e NAO mais frequentemente que placebo - elevaçoes clinicamente significativas das aminotransferases
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) A maior parte da hepatoxicidade medicamentosa é mediada por um metabolito toxico de fase .. (I/II?), mas…
Fase I, mas a depleçao de glutatiao tb pode contribuir
Ps:
- Maioria dos farmacos sao INSOLUVEIS em agua
- Transformaçao metabolica em compostos hidrossoluveis, apropriada à excreçao renal ou biliar
1o Reacçao Fase I: Oxidaçao ou Metilaçao, mediada por oxigenases microssomias do citocromo P450
2o Reaçao Fase II: Glucoronidaçao ou sulfataçao OU Inativaçao pela Glutationa
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta) V ou F? Na intoxicaçao por acetaminofeno, ocasionalmente verificam-se niveis de ALT/AST aprox de 10 000 U/L (muito superior à hepatite viral) e pode haver insuficiencia renal e lesao miocardio
F - COMUNS niveis ALT/AST 10 000 U/L
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta e Idiossincrasica) Isoniazida: V ou F? Quadro semelhante a hepatite cronica em alguns doentes; manifestaçoes alergicas comuns (febre, rash, eosinofilia..); se encefalopatia, elevada probabilidade de lesao fatal ou necessidade de transplante
F - Manifestaçoes alergicas INCOMUNS
Ps: Neste cap 2 farmacos com manifestaçoes alergicas:
- Fenitoína
- Trimetoprim-sulfametoxazol
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta) Nos alcoolicos CRONICOS, a dose toxica de acetaminofeno pode ser de apenas …
2g
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Idiossincrasica) V ou F? A maioria dos casos de lesao hepatica por trimetoprim-sulfametoxazol sao auto-limitdos e mortalidade é rara
V
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Toxicidade mitocondrial, Idiossincrasica, esteatose, hepatocelular, colestase, mista) HAART: NENHUM agente anti-viral especifico é reconhecido como poderosa hepatotoxica, mas hepatotoxicidade ocorre em ..% dos doentes tratados com ESQUEMAS COMBINADOS, que incluem inibidores da transcriptase reversa e inibidores das proteases
10%
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Colestase) Contraceptivos orais: açao sinergica dos 2 componentes esteroides (estrogenio e progestativo), mas … pode ser o responsavel primario
Estrogenio
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta) Acetaminofeno: Se sinais de insuficiencia hepatica apesar de tratamento com N-acetilcisteína, transplante hepatico pode ser a unica opçao; lactato arterial inicial superior a … evidencia ALTA probabilidade de necessitar de transplante
Acima de 3,5 mmol/L
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) Geralmente a hepatoxicidade medicamentosa NAO É MAIS FREQUENTE nos doentes com hepatopatia cronica subjacente, MAS A GRAVIDADE PODE SER MAIS SIGNIFICATIVA; quais as excepçoes? (5)
(“ abelha MAIA”)
- Metotrexato
- Aspirina
- Isoniazida (apenas alguns estudos)
- terapia Anti-retroviral HIV
- Certos regimes de condicionamento pre-transplante medula ossea em doentes com hepC
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta e Idiossincrasica) Valproato de sodio: Elevaçoes ASSINTOMATICAS transaminases em ..% dos doentes; SEM IMPORTANCIA CLINICA pois a toxicidade major nao ocorre na maioria dos casos apesar da continuaçao do farmaco (“FAIVE”)
45%
Ps: Pode ocorrer hepatoxicidade GRAVE e, raramente, morte (principalmente em CRIANÇAS mas tb em adultos)
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Idiossincrasica) Fenitoína: lesao hepatica manifesta-se habitualmente nos primeiros … (tempo); quadro clinico, bq e histologico semelhante a hepatite viral com excepçao ..
- Primeiros 2 meses
- Com exceçao da grande quantidade eosinofilos hepaticos
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta) A maioria dos acetaminofeno é metabolizado por reacçao de fase ..(I/II?) formando metabolito(s) … (toxico/inocuos?)
Maioria fase II - metabolistos inocuos
Ps: Pequena porçao é metabolizada por reacçao de fase I (CYP2E1) num metabolito hepatotoxico (NAPQI)
- ligaçao ao glutatiao formando composto (acido mercapturico) hidrossoluvel e inocuo que sofre excreçao renal
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta e Idiossincrasica) V ou F? A lesao hepatica pode persistir durante meses apos a suspensao da amiodarona
V - amiodarona tem semi-vida LONGA
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) Hepatotoxicidade idiossincrasica: Distinçao entre reaçao colestatica vs hepatocelular pode ser feita pelo ratio ALT/Fosfatase Alcalina; quais os valores que definem lesao hepatocelular, lesao colestatica e lesao mista?
Sup 5 - lesao Hepatocelular
2 a 5 - lesao Mista
Inf 2 - lesao Colestatica
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta e Idiossincrasica) Qual é o anti-epiletico mais frequentemente implicado nas crianças candidatas a transplante?
Valproato de sodio
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Toxicidade mitocondrial, Idiossincrasica, esteatose, hepatocelular, colestase, mista) V ou F? A hepatoxicidade associada à HAART é um tipo emergente e comum de lesao hepatica em doentes HIV positivos
V
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) Dos casos particulares, quais aqueles que predispoem a hipertensao portal SEM cirrose? (4) E desses 4, 3 tb predispoem a Angiossarcoma hepatico, quais?
- VIT A (so HT portal sem cirrose)
- Arsenio
- Cloreto de vinil
- Dioxido de tório
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) A hepatoxicidade idiossincrasica tem um efeito imprevisivel e é raro, NAO existindo relaçao tao clara com a dose MAS dados recentes sugerem que a MAIORIA dos casos surge com farmacos administrados em doses superiores a… mg/dia, sugerindo um papel para a dose (farmacos com menos potencia requerem uma dose maior para causar lesao)
sup a 100 mg/dia
Ps: Pode ocorrer lesao em qlqr momento durante ou imediatamente apos exposiçao ao farmaco
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta) Apos ingestao de acetaminofeno, quando se da:
- Manifestaçoes inciais?
- Lesao hepatica evidente?
- Anormalidades maximas e insuficiencia hepatica?
- 4-12h - Manifestaçoes iniciais (nauseas, vomitos, diarreia, dor abdominal, choque)
- 24-48h - Lesao hepatica evidente
- 3-5 dias - Anormalidades maximas de insuficiencia hepatica
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Idiossincrasica) V ou F? Apesar da maioria dos agentes toxicos se manifestarem dentro de 6 meses, a nitrofurantoína tem um período de latencia superior, em parte talvez devido ao seu uso intermitente e recorrente
V
Ps: Pode dar hep aguda potencialmente fatal, ou mais frequentemente, hep cronica de gravidade variavel e indistinguivel hep cronica auto-imune
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) 3 farmacos que nao sao eficazes nem sao recomendados no tratamento?
- Glicocorticoides (manifestaçoes alergicas)
- Silibinina (cogumelos hepatotoxicos)
- Acido ursodesoxicolico (colestase)
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta) V ou F? Os niveis sanguineos de paracetamol correlacionam-se com a gravidade da lesao hepatica
V
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta) No trat de intoxicaçao por acetaminofeno, quando interromper N-acetilcisteína?
Interromper trat quando nivel plasmatico indicar BAIXO risco de lesao hepatica
Ps: Dose carga 140 mg/hg (1h) e 70 mg/kg a cada 4 horas ate 15-20 doses
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta e Idiossincrasica) O que pode ajudar a distinguir toxicidade amiodarona vs hepatite alcoolica tipica?
A demonstraçao de corpusculos lamelares lisossomicos repletos de fosfolipidos (microscopia eletronica)
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) Idiossincrasica: Elevaçao ligeira, transitoria e nao progressiva das aminotransferases que podem regredir apesar da continuaçao da exposiçao por um mecanismo desconhecido de “adaptaçao” pode ocorrer com que farmacos? (5)
“FAIVE”
Fenitoína Amiodarona Isoniazida Valproato Estatinas
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Idiossincrasica) Maior risco de hepatoxicidade em que doentes estando a tomar trimetoprim-sulfametoxazol?
HIV positivos
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) Padroes especificos hepatoxicidade: Hepatite idiossincrascia, esteatose? (1)
Medicinas alternativas e complementares
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta e Idiossincrasica) Isoniazida: lesao hepatica significativa pode estar relacionada com a idade.. (4)
- Abaixo dos 20 anos - frequencia mais baixa
- Acima dos 35 anos - Aumento substancial da frequencia
- 50 anos - PICO de maior frequencia
- Acima de 50 anos - toxicidade em apenas 2% doentes (bem abaixo do esperado)
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Idiossincrasica) Trimeoprim-Sulfametoxazol: Bioquimicamente e histologicamente o que predomina é …
Necrose hepatocelular aguda
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta e Idiossincrasica) Amiodarona provoca elevaçoes modestas transaminases em ..% apos dias a muitos meses; hepatopatica clinicamente importante em ….%
15-50%
Menos de 5%
Ps:
- Efeito hepatotoxico direto, previsivel e dose-dependente
- Podem permanecer estaveis ou diminuir com a manutençao do farmaco (“FAIVE”)
- Alguns apresentam hepatomegalia
- A lesao hepatica pode persistir durante meses apos a suspensao da amiodarona (amiodarona tem semi-vida LONGA)
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) V ou F? A lesao hepatica induzida por farmacos é a causa mais comum de insuficiencia hepatica aguda
V
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) Nem todas as reaçoes hepaticas adversas podem ser classificadas como de toxicidade direta ou idiossincrasicas, existem casos particulares como os contraceptivos orais; em quem é mais comum?
Mais comum em mulheres com HISTORIA DE COLESTASE DA GRAVIDEZ (associada a defeitos geneticos na MRP2)
Ps:
- Alteraçao das provas hepaticas
- Ictericia (ocasionalmente)
- NAO produzem necrose ou degeneraçao lipídica
- Manifestaçoes hipersensibilidade geralmente AUSENTES
- Susceptibilidade à colestase parece ser determinada geneticamente
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Hepatopatia idiossincrasica, esteatose) Medicinas alternativas e complementares: Responsaveis por mais de ..% dos casos de hepatoxicidade farmacologica nos USA
20%
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Direta e Idiossincrasica) Isoniazida: Lesao hepatocelular aguda com periodo de latencia variavel ate 6 meses sendo mais comum em … e pacientes a tomar outras medicaçoes como.. (3)
Alcoolicos
- Barbituricos
- Rifampicina
- Pirazinamida
Ps: Biopsia hepatica: lesoes semelhantes hepatite viral e necrose em ponte
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) As evidencias mais recentes sugerem que a resposta imune a metabolitos de fase ..(I/II?) pode ser a causa das reaçoes idiossincrasicas
Fase I
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) O tratamento passa por medidas de suporte excepto….
Na hepatoxicidade Acetominofeno
(Hepatite Toxica e Medicamentosa) Padroes especificos hepatoxicidade: Direta e idiossincrasica? (3)
- Isoniazida
- Valproato de sodio
- Amiodarona
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Colestase) Esteroides anabolizantes: biopsia?
Colestase SEM INFLAMAÇAO SUBSTANCIAL ou NECROSE
(Hepatite Toxica e Medicamentosa - Padroes especificos hepatoxicidade: Colestase) V ou F? A forma mais comum de lesao hepatica causada por medicaçoes alternativas ou complementares é a colestase profunda associada aos esteroides anabolizantes usados por halterofilistas
V
- Ictericia num homem jovem acompanhada por alteraçoes colestaticas resultam quase invariavelmente da utilizaçao de esteroides anabolizantes
- Resoluçao é a regra (pode demorar semanas a meses)
