22- CÂNCER COLORRETAL Flashcards
Generalidades
• 3ª causa de câncer no mundo
• 2ª causa de câncer em países desenvolvidos
• 3ª causa de morte por câncer no mundo
o Relacionada a hábitos e condições de vida
• Tipo histológico mais frequente é o adenocarcinoma (98%)
• Maior incidência entre 60-75 anos (75%) – 5ª, 6ª e 7 ª década de vida
Localização
• 2/3 (70%) estão localizados em região retosigmoidiana
• Em homem é o terceiro mais comum e nas mulheres o segundo mais comum
• Países desenvolvidos tem maior incidência.
• No Brasil houve um grande aumento na incidência em região sul e sudeste – uso de alimentos industrializados, corantes, conservantes, alto teor de gordura, alta ingestão de carne e pouca ingestão de fibras
o Mesmo as regiões norte e nordeste, que tinham uma menor incidência, os casos de CCR estão aumentando
• 85-90% CCR é esporádico: mudança do gene ocorre esporadicamente.
• 10-15% CCR é hereditário:
o Polipose adenomatosa familiar (PAF/FAP)
▪ Polipose adenomatosa atenuada
o Câncer colorretal hereditário não polipose (HNPCC) – S. de Lynch
o Câncer familiar (casos que não consegue enquadrar em nenhum dos dois acima)
Etiologia
Fatores dietéticos + Fatores genéticos + Outros → CCR
• Fatores dietéticos:
o Promotores:
▪ Baixa ingesta de fibras;
▪ Consumo aumentado de: gordura, carnes, calorias, álcool, fumo;
o Protetores:
▪ Alta ingesta de fibras (Absorvem corantes, açúcar refinado, gordura, substancias redutoras dentro das células; aumentam o transito intestinal…);
▪ Consumo de Vit. A,D e B6, folato, aspirina (Efeito anti-mitótico – ainda não é usada como proteção/prevenção para pólipos intestinais ), selênio, inibidores da COX2 (podem ser utilizados em algumas situações em que o risco cardiovascular e gástrico compensam);
▪ Atividade física
• Fatores genéticos:
o Sequência adenomacarcinoma
o História pessoalfamiliar de pólipos – CCR
o Síndromes hereditárias
• Outros:
o Radioterapia pélvica (tanto trata como induz a alteração do meio intracelular que pode gerar Ca) o DII principalmente a RCUI de longa duração (mais de 10 anos, entre 12 e 15 anos) /extensão (retitite, pancolite...) e pacientes que matem sua mucosa em constante inflamação o Ureterossigmoidostomia (anastomose do sigmoide com o ureter – principalmente quando tem neoplasia de bexiga) o Colecistectomia (cólon direito – alteração de absorção de gordura – porem isso não muda o rastreamento) o Diabete Mellitus/Obesidade: a insulina tem atividade indutora e estimuladora do crescimento celular o Existem casos de pacientes transplantados com maior incidência de CCR – pelo uso de imunossupressores
Alguns genes/proteínas envolvidos em diferentes etapas da carcinogênese como proliferação celular, angiogênese, adesão celular ou invasão tecidual
- APC, Kras (tem duas variantes – selvagem ou não selvagem, quando está mutado não responde a certas drogas quimioterápica, um exemplo é o cituximabe, que só é utilizado quando o kras é mutado – Kras alterado tem pior prognótico), p 53 (faz apoptose, quando está deletada responde menos a quimio), DCC:
- Hcaderina; TGFbeta 1; Ciclooxigenase2; Timidilato sinetase; VEGF (aumenta o crescimento endotelial aumentando a nutrição do tumor – alguns tumores tem a capacidade de produzir essa substancia); Betacatenina; Óxido nítrico; Ki67; Molécula 1 de adesão intracelular; Timidina forforilase; Proteínas de matriz celular; Fator estimulante de granulócitos colônicos; Molécula estimuladora de células T
o É por esses genes que dois paciente s com o mesmo tumor podem ter prognósticos diferentes.
o Selvagem: NÃO mutado (melhor prognóstico – responde melhor ao Cetuximab).
• Qualquer alteração no estimulo de crescimento ou na indução da morte pode levar ao tumor. Os protooncogenes são responsáveis por induzir o estimulo ao crescimento da célula, quando mutados fazem, então, um crescimento desenfreado das células → principal via do CCR esporádico.
• Kras qnd mutado = estimula a replicação celular; quando mutado droga não
funciona bem.
Genes supressores tumorais – APC, DCC, p53: regulam esse crescimento. Um ex é a p53 que identifica o defeito celular e induz a célula a apoptose.
Genes do reparo do DNA – hMLH 1, hMSH 2 (lesões extraintestinais), hMLH 6, hPSM 1, hPMS 2
• Principal via do CCR hereditário
•
• O normal é as bases se ligarem com suas respectivas, em algum momento pode haver uma ligação errônea (ex: T se ligar com C), esses genes identificam essa ligação errônea e repara; se não houver esse reparo pode haver o surgimento de neoplasia, pois vi permanecer a
ligação errônea que passara para as células filhas
• cada conjunto de 6 a 10 pares de bases nitrogenada é chamada de microssatélite – com isso da para avaliar o câncer hereditário → identifica o indivíduo portador e rastreia a família.
o Alterações das bases nitrogenadas (mutações) geram comprimentos diferentes nos microssatélites, assim, quando temos comprimentos diferentes podemos dizer que a causa foi um erro no gene do reparo do DNA e isso nos faz pensar em uma síndrome familiar
o Rastreamento de familiar pela mensuração dos microssatélites
• Epitélio normal até adenomatoso demora 10 anos (colonoscopia).
Carcinogêneses (CCR)
Ep. Normal → alteração → Adenoma (APC) → A. Intermediário (Kras) → A. Tardio (DCC) → Carcinoma (p53)
o Principal via do CCR esporádico.
o Crescimento se dá de maneira mais rápida e agressiva de acordo com o acumulo de alterações genéticas; logo um indivíduo com poucas alterações genéticas e
bons hábitos pode não ter uma agressividade tão grande.
o Quando o indivíduo nasce como a alteração genética, já há esse acumulo, logo ele pode ter o ca mais jovem.
o Alguns indivíduos vão ter o adenocarcinoma mas não vão ter metástase, pois não tem a DCC que faz adesão celular.
• Principal via do HNPCC: (câncer hereditário)
o Ep. Normal → Mutação dos genes do reparo (hMLH1; hMSH2 – genes que deveriam corrigir o erro nas bases nitrogenadas) → Instabilidade de Microssatélites →
Carcinoma
1) CCR esporádico (85-90%):
a. História familiar negativa para CCR ou pólipos;
b. Mutações celulares presentes apenas no paciente e nas céls.colônicas
2) CCR hereditário (10-15%):
a. História familiar + para CCR ou pólipos;
b. Mutações herdadas de um parente e presente nas céls. colônicas e do organismo;
c. PAF E HNPCC
CCR HEREDITÁRIO – PAF (POLIPOSE ADENOMATOSE FAMILIAR)
• Início da Mutação do gene APC (gene supressor tumoral)
• Milhares de adenomas colônicos
o Polipose: mais que 100 pólipos
• Filhos de pais afetados com 50% de chance de adquirir – autossômica dominante
o Por isso que uma das formas de tratamento é o aconselhamento genético
• Início a formação dos pólipos por volta dos 20 anos e malignização aos 40
o Tem a doença – vai malignizar
o 100% de chance de malignizar
Alguns pacientes podem ter também:
o Cistos dérmicos: podem ser formados por variantes genéticas do tumor; grande causa de morte
o Pólipos duodenais: grande causa de morte
o Tumores desmóides: tumores benignos, porem agressivos, pois são invasores (invadem vasos, outros órgão…)! Levam a morte pelas múltiplas operações – extremamente raro em quem não tem polipose – habitualmente ocorre em áreas que foram manipuladas – cicatriz cirúrgica
o Dentes inclusos
o Osteomas (radio, ulna e tíbia) – tumores ósseos de ossos longos
▪ Síndrome de Gardner: variante da polipose que tem mais manifestações extra-intestinais
o Hiperplasia congênita do epitélio retiniano pigmentado (pode ser um achado acidental) – fundo de olho
CCR hereditário - PAF atenuada:
- Subtipo da polipose
- Apresenta menor quantidade de pólipos colônicos (entre 10 e 100 pólipos) – menos agressiva
- Malignização mais tardia
- Também tem inicio com mutação no APC e outras alterações
Diagnóstico do CCR hereditário (PAF):
• Dor abdominal, muco e sangue nas fezes;
o Pólipos geram secreção mucoide e de sangue
• Colonoscopia e testes genéticos nos pacientes com alto risco;
• 20-30% são mutação espontânea (é possível que não tenha outros na família com PAF, pois ele foi o primeiro a ter a mutação)
• Se herdou 100% de apresentar a doença.
Tratamento do CCR hereditário (PAF):
• Orientação familiar e genética
• Tratamentp é sempre Cirúrgico nos portadores (fenótipo e genótipo – paciente geneticamente positivo geralmente aqui é 100% de chance de ter a doença)
o Não existe tratamento clínico
o Pode ser tratada geneticamente – retirar o cólon de um individuo suscetível, mesmo ele não tendo desenvolvido a doença
• Quimioprofilaxia com AINH inibidores na COX (Celecoxib)
• TTO é cirurgia com a reconstituição do colon ;
PROCTOCOLECTOMIA TOTAL COM ILEOSTOMIA ABDOMINAL DEFINITIVA:
• Se for em reto inferior (final do reto inferior), não tem como fazer a reconstituição a então retira-se o reto totalmente e faz uma ileostomia definitiva.
• Se acometer reto médio, ou inicio do reto inferior ainda pode fazer a reconstrução
• No reto distal o paciente não tinha mais margem de segurança,
ele tinha neoplasia maligna que impedia a remoção da lesão com segurança. Houve a necessidade de remover todo o aparelho subpitelial.
PROCTOCOLECTOMIA TOTAL COM RESERVATÓRIO ILEAL (BOLSA ILEAL):
• Tira todo o colón, reto e canal anal
• Deixa 1cm de canal anal e faz uma anastomose com o íleo – antes da anastomose faz uma anastomose íleo-ileo, formando um reservatório com o íleo (maior continência – acumular fezes)
• Bolsa em J é a mais simples.
o Melhor e mais frequentemente realizado
• Fazer ileostomia de proteção da anastomose
• Anastomose íleo-ileal (dobrou o calibre do íleo), faz com que ali se torne um reservatório maior (da um pouco mais de continência ao paciente). Essa cirurgia é indicada quando não existe malignização do reto distal. Só não vai fazer essa se tiver neoplasia maligna.
CCR HEREDITÁRIO – HNPCC (CÂNCER COLORRETAL HEREDITÁRIO NÃO POLIPOSE) (SÍNDROME DE LYNCH)
• É uma deficiência hereditária dos genes do reparo do DNA → início precoce do CCR (45 anos)
• Pode formar pólipos, porém não forma polipose.
o O que mais mata esses pacientes com PAF é tu da papila duodenal e tumores desmoides
• Critérios de Amsterdam – para ser a HNPCC – tem que preencher todos!!!:
o 3 ou mais parentes com CCR ou relacionados (ex: Ca de endométrio – mais frequente dos Ca relacionados na síndrome de Lynch)
o 2 devem ser parentes em 1º grau
o 2 gerações afetadas
▪ Tio e sobrinho, Vô e neto
▪ Duas gerações - uma horizontal e uma vertical
o 1 parente com diagnóstico antes dos 50 anos
o PAF deve ser excluída – pois não tem polipose nessa doença
