Wykład 5 Flashcards
MHC I
- Wszystkie jądrzaste komórki organizmu
- Jeden trojdomenowy łańcuch składający się z domen alfa 1, alfa 2, alfa 3
- Alfa 1 i alfa 2 tworzą rowek w którym będzie wiązany antygen
- Konformację łańcucha alfa stabilizuje dodatkowo cząsteczka beta2 mikroglobuliny
MHC II
- Komórki prezentujące antygen (APC)
- 2 Łańcuchy - łańcuch alfa złożony z alfa1 i alfa 2 i łańcuch beta złożony z beta 1 i beta 2
- Rowek wiążący antygen tworzą domeny alfa 1 i beta 1
Prezentowane antygeny MHC I
Mają długość 8-10 aminokwasów, cały antygen mieści się w rowku
Prezentowane antygeny MHC II
Mają długość 10-20+ aminokwasów, antygen wystaje poza rowek
Dziedziczenie czesteczek MHC
Występuje kodominacja - dziedziczenie zarówno ojcowskich jak i matczynych, powoduje to zwiększenie różnorodności
Jakie cząstki prezentuje MHC I
Peptydy endogenne:
Proteiny wirusowe, proteiny produkowane przez bakterie wewnątrzkomórkowe, antygeny nowotworowe, własne peptydy
Gdzie występuje MHC II
Na makrofagach, limfocytach B, komórkach dendrytycznych, komórkach nabłonkowych znajdujących się w grasicy
Peptydy egzogenne
Bakterie, grzyby
Antygeny muszą zostać pobrane i przetworzone przez APC a dopiero potem prezentowane
Jakie komórki są głównymi APC
Komórki dendrytycznr
Jakie białko Sars-CoV-2 jest ważne przy wnikaniu do komórek
Spike, wchodzi w interakcje z ACE2
Wniknięcie do organizmu patogeny wewnatrzkomórkowego
- Patogen wnika do komórki. Na matrycy RNA dochodzi do wytwarzania wirusowych białek
- Białka wirusowe są wyznakowane - ubikwitynacja a następnie w proteasomie są cięte na mniejsze fragmenty
- Transport do ER i połączenie z MHC I
- Przeniesienie kompleksu na pow komórki
- Prezentowanie białek patogenu przez MHC I limfocytom Tc
- Limfocyt dąży do zabicia komórki zakażonej
Przetworzenie i prezentacja patogenu zewnątrzkomórkowego
- Pobranie antygenu przez APC
- Przetworzenie antygenu w przedziale lizosomalnym - pocięty na mniejsze fragmenty
- Biosynteza i transport MHC II do endosomu
- Połączenie przetworzonego antygenu z MHC II
- Ekspresja kompleksu antygen MHC II na powierzchni APC
- Rozpoznanie przez TCR limfocytu Th
Odblokowanie rowka MHC II
- Rowek MHC II jest zablokowany przez łańcuch niezmienny ln
- W wakuoli ln jest przycinany do peptydu CLIP
- CLIP blokuje związkiem przypadkowych antygenów z rowkiem
- Kiedy w przedziale pojawi się antygen - HLA-DM pomaga odłączyć CLIP przed związaniem antygenu
Prezentacja antygenu w odpowiedzi humoralnej
Głównie zaangażowany limfocyt B - najpierw antygen rozpoznawany jest przez BCR, kiedy dojdzie do związania z BCR - taki kompleks ulega procesowi endocytozy i w przedziale endosomalnym cięty jest na mniejsze fragmenty. Połączenie z MHC II, wyniesie na powierzchnię limfocytu B
Odpowiedź humoralna przebieg
- Limfocyt B sam rozpoznaje antygeny
- Białka antygenu limfocyt B prezentuje przy pomocy MHC II
- Limfocyt Th2 rozpoznaje antygen swoim TCR
- Limfocyt Th2 wydziela cytokiny aktywujące B do podziałów i aktywacji (IL-4, -5, -6, -10)
- Limfocyt B przekształca się w plazmocyty produkujący przeciwciała
Sygnały potrzebne do aktywacji limfocytów T
Wymaga 3 sygnałów
Sygnał 1: specyficzny antygen
Sygnał 2: kostymulacja
Sygnał 2 informuje że sygnał 1 jest związany z zagrożeniem
Synapsa immunologiczna
Miejsce złączenia komórki prezentującej z komórką rozpoznającą antygen
- w jej obrębie MHC, TCR, cząsteczki kostymulujące
Anergia limfocytów T
Tylko 1 sygnał, nie ma połączenia między cząsteczkami kostymulującymi, pojawia się sygnał blokujący i cząsteczka CTLA-4 - cząsteczka inhibująca - unievxynnia limfocyt T
3 sygnały aktywujące limfocyt
- pierwszy - rozpoznanie między MHC a TCR
- Drugi - cz. Kostymulujące
- Trzeci - cytokiny (ważna IL-2)
Aktywność cytokin wydzielanych w odpowiedzi humoralnej i w odpowiedzi komórkowej
Wzajemnie blokują swoje aktywności
Jaka cytokina blokuje wydzielanie IL-4
IFN-gamma
Jaka cytokina blokuje wydzielanie IL-12
IL-4
Fazy odpowiedzi humoralnej
- Antygen rozpoznany przez BCR
- Ekspansja klonalna - wytworzenie klonów limfocytów B o tej samej specyfice
- Część tych limfocytów B zmienia się w plazmocyty które produkują przeciwciała
- Przy pierwszym spotkaniu wytwarzane IgM, przy drugim IgG
- Dojrzewanie powinowactwa
- Powstają komórki pamięci
Dojrzewanie powinowactwa
Na skutek niewielkich mutacji przeciwciało jest coraz lepiej dopasowane do danego antygenu
Co się dzieje w ośrodku odczynowym narządu limfatycznego
Dojrzewanie powinowactwa, powstawanie długo żyjących plazmocytów, przełączanie klas, limfocyty B pamięci
Etapy swoistej odpowiedzi immunologicznej
- Rozpoznanie
- Aktywacja
- Faza efektorowa - eliminacja antygenu
- Wyciszenie
- Powstanie komórek pamięci
Która odpowiedzi bedziala miała wyższe nasilenie odpowiedzi? Wtórna czy pierwotna?
Wtórna
Która odpowiedz będzie miała większe powinowactwo Ig do Ag
Wtórna
Kiedy układ odpornościowy reaguje na nowotwór?
Komórki nowotworowe muszą mieć antygeny, które będą rozpoznawane jako obce
Najlepiej gdy są to antygeny powierzchniowe
Antygeny nowotworowe
- TSTA - specyficzne dla nowotworów
- TATA - występują też na komórkach prawidłowych, różnica w ekspresji między prawidłowymi a nowotworowymi komórkami
TSTA
- Unikalne dla komórek nowotworowych
- powstają w wyniku mutacji i są prezentowane w powiązaniu z MHC I
- mogą powstać pod wpływem czynników fizycznych / chemicznych lub w wyniku infekcji wirusowej
TSTA nowotworów takie jak antygeny wirusowe
Wirus powodujący białaczkę
HTLV-1
Wirus powodujący nowotwór wątroby
WZW B
Wirus powodujący raka szyjki macicy
HPV
Jaki wirus powoduje chłoniaka Burkitt’a
Wirus Epstein Barr
TATA - antygeny płodowo - zarodkowe
W prawidłowych warunkach stwierdza się je w tkankach i we krwi płodu, zanikają po urodzeniu dziecka
- antygen Rakowo- płodowy (CEA)
- Alfa-fetoproteina (AFP)
Antygen rakowo-płodowy
(CEA)
Związany z błoną i wydzielany, marker dla raka jelita grubego
Alfa-fetoproteina
(AFP)
Wydzielany; marker dla raka wątroby i jąder
Dowody że układ odpornościowy reaguje na nowotwory
- Aktywacja - antygeny nowotworowe są rozpoznawane przez limfocyty i dochodzi do ich aktywacji
- Infiltracja - w środku guza są obecne limfocyty
- Eliminacja - niektóre nowotwory we wczesnym stadium wykazują spontaniczną regresję
Jakie komórki pobudzają proliferację komórek nowotworowych
Makrofagi TAM (polaryzacja M2)
Odpowiedź przeciwnowotworowa jakie komorki
NK, makrofagi M1, limfocyty Tc
NK w odpowiedzi przeciwnowotworowej
NK mają na swojej powierzchni receptor aktywujący RA, który wchodzi w interakcje z antygenem na powierzchni komórki docelowej
- jeśli przy pomocy receptora hamującego KIR rozpozna na powierzchni komórki docelowej MHC to dochodzi do zahamowania komórki NK
- jeśli nie dojdzie do zahamowania to NK wydziela szereg substancji, w tym perforyny i granzyny, których celem jest zabicie komórki docelowej
W jaki sposób nowotwory “uciekają” spod nadzoru immunologicznego
- Nie wykazują ekspresji immunogennych neo-antygenów
- Nowotwór nie wykazuje ekspresji cząstek kostymulujących - nie aktywuje limfocytów T
- Niektóre nowotwory mają niską lub brak ekspresji antygenów MHC
- Na początku rozwoju nowotworu, antygenu jest zbyt mało aby został zauważony
- Komórki nowotworowe bardzo szybko proliferują
- Komórki nowotworowe powodują immunosupresję
- Wykazują ekspresję antygenów blokujących Ig i lub limfocyty T
Immunoterapie przeciwnowotworowe
- podniesienie aktywności APC
- terapia cytokinowa
- manipulacja cząsteczek kostymulujących
- terapię z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych
- szczepionki
Cytokiny używane w terapii białaczki włochatokomórkowej
IFN- alfa, beta
Podnosi ekspresję MHC I, efekt cytostatyczny
Cytokiny używane w terapii raka jajnika
IFN-gamma
Zwiększenie ekspresji MHC, aktywacja makrofagów, Tc i NK
Cytokiny używane w terapii raka nerki i czerniaka
IL-2
Proliferacja limfocytów T, aktywacja NK