Week 9 Hoorcollege 5 t/m 8 Flashcards
Wat is graft-versus-host?
Afweerreactie van het getransplanteerde orgaan (graft) tegen de ontvanger (host)
- kan optreden na transplantaties, specifiek na een beenmerg/stamcel transplantatie (bijv. hematopoiëtische stamcel transplantatie (HSC)) –> is deels het doel want je wilt dat de nieuwe cellen vechten tegen tumorcellen maar helaas vallen ze soms ook gezonde cellen van de patiënt aan
- omgekeerde reactie van afstoting (host-versus-graft)
Welke 2 hematopoiëtische stamceltransplantaties zijn er?
- autologe HSC-transplantatie: geen problematiek met afstoting omdat het lichaamseigen cellen ooit waren
- allogene HSC-transplantatie: transplantaat kan de host aanvallen en een graft-versus-host disease (GVHD) veroorzaken, kan ook een positief effect hebben als de T-cellen de tumorcellen aanvallen (graft-versus-tumor reactie)
Wat is het verschil tussen een stamceltransplantatie en een orgaantransplantatie?
verschil met orgaantransplantatie is dat de immuniteit van de donor wordt mee getransplanteerd, vooraf wordt de ontvanger daarom met chemotherapie en lichaamsbestraling voorbehandeld (conditionering –> weerstand patiënt omlaag waardoor het transplantaat geaccepteerd wordt)
Wanneer ontstaat een graft-versus-host disease (GVHD)?
Het ontstaat als het aan de volgende 3 voorwaarden voldoet:
- transplantaat moet immuuncompetente T-cellen bevatten
- donor en ontvanger moeten HLA-incompatibel zijn (zoals bij allogene HSC-transplantatie)
- ontvanger moet immuundeficiënt zijn; als dit niet is wordt het transplantaat afgestoten door de ontvanger (host-versus-graft) voordat het transplantaat de ontvanger kan aanvallen, ontstaat door ziekte, cytostatica en bestraling
Welke afweercellen zijn voornamelijk verantwoordelijk van de GVHD?
Vooral de CD4+ T-cellen, NK-cellen, CD8+ T-cellen en APC’s zijn hier verantwoordelijk voor. De T-cellen zijn de belangrijkste veroorzakers.
- de getransplanteerde hematopoiëtische stamcellen zorgen juist voor herstel van hematopoëse (anti-ziekte effect)
Wat zijn de kenmerken van HLA (MHC)?
- gelokaliseerd op korte arm van chromosoom 6
- sterk polymorfisme: van elk gen is er een groot aantal allelische vormen
- codominantie: er is geen sprake van dominantie van bepaalde varianten en elk HLA-type komt evenveel tot expressie
- ook niet-HLA-antigenen spelen een rol bij afstoting
Welke 2 klassen HLA zijn er?
- HLA-I (A, B, C): op alle kernhoudende cellen, presentatie van intracellulaire antigenen, peptiden van 8-11 aminozuren, presentatie aan CD8+ T-cellen
- HLA-II (DP, DQ, DR): op speciale APC, presentatie van extracellulaire antigenen, peptiden van 9-30 aminozuren, presentatie aan CD4+ T-cellen
Wat zijn minor histocompatibiliteit antigenen (MiHA)?
- Spelen voornamelijk een rol bij afstoting
- Het zijn non-MHC antigenen, die kunnen verschillen tussen donor en ontvanger -> Bij een mismatch veroorzaken ze een T-celrespons
- meest voorkomend is H-Y-antigeen op het Y-chromosoom, hierdoor heeft een mannenlijke donor altijd de voorkeur, vrouwelijke T-cellen kunnen namelijk hierop reageren
Wat zijn de kenmerken van acute GVHD?
- Treedt op in ongeveer 30-50% van de normale transplantaties
- mate van HLA-match is de grootste risicofactor
- bevat 5 fasen: 1) weefselschade door conditionering, 2) activatie APC van de patiënt 3) presentatie van antigenen door APC’s aan donor T-lymfocyten, 4) activatie donor T-cellen en hierdoor cytokineproductie, 5) toename weefselschade door cellulaire en inflammatoire reacties (cytotoxische T-cel, NK-cel en inflammatoire cytokinen)
- symptomen: meestal begint het in de huid (schilfering, blaren, afstoting) i.c.m. koorts en algehele malaise, hierna vaak de lever (icterus) en de darm (verdwijnen epitheel, diarree) aangetast –> op basis van dit ook de ernst bepaald (graad I t/m IV)
Wat is de behandeling van acute GVHD?
bij graad I lokale steroïden en bij graad II-IV systemische steroïden –> onvoldoende effectief? dan steroïd-refractory (SR) GVHD: progressie van symptomen na 3 dagen therapie/geen verbetering na 1-2 weken, hierbij tweedelijns behandelen maar hogere mortaliteit
wanneer kan een GVHD optreden?
Na orgaantransplantaties, vooral van de dunne darm. ook na bloedtransfusies bij pasgeborenen, immuundeficiënte patiënten en patiënten die worden behandeld met een hoge dosis cytostatica.
Wat zijn de kenmerken van chronische GVHD?
- bij 40-60% van de transplantaties
- Ontwikkelt zich meestak in de afbouw van de immunosuppressie
- ontstaat een gevarieerd ziektebeeld dat mild tot zeer ernstig kan verlopen
- symptomen: droge slijmvliezen, gewrichtsklachten, sclerodermie (verstrakking huid), contracturen, droge ogen, keratoconjunctivitis, longproblemen –> ernstige immuundeficiënties en opportunistische infecties
- behandeling: milde variant lokaal prednison, ernstige variant systemische behandeling van prednison (1 mg/kg/dag), andere middelen en aangedane organen specifiek behandelen –> multidisciplinaire benadering van essentieel belang –> er is ook een tweedelijns behandeling waarbij specifiek wordt gekeken naar aangrijpingspunten en steroïden worden zoveel mogelijk vermeden
Hoe kan GVHD voorkomen worden?
- depletie van T-cellen uit het transplantaat voorafgaand aan de transplantatie (het is dan vaak wel de bedoeling dat de T-cellen terug worden gegeven, nadat de weefselschade door conditionering is opgelost)
- behandeling van de patiënt met immunosuppressieve geneesmiddelen (conditionering) (cyclofosfamide, methotrexaat, tacrolimus, mycofenolaat, anti-thymocyten serum (ATS), sirolimus)
Er is echter geen standaard regime
Wat is de rol van posttransplantatie cyclofosfamide na een transplantatie?
Kan GVHD voorkomen maar behoudt wel de effectiviteit van de transplantatie
- cytostatisch middel
- toedienen op 3e en 4e dag na transplantatie in een hoge dosis
- zorgt voor selectieve depletie van alloreactieve T-cellen verantwoordelijk voor GVHD en rejectie en spaart de niet-alloreactieve T-cellen verantwoordelijk voor immuun herstel en beschermt tegen infecties
- behoud van graft-versus-tumor effect en geen effect op stamcellen (resistent) door een hoge concentratie van het enzym aldehyde dehydrogenase in stamcellen wat cyclofosfamide inactiveert
Wat zijn de 3 indicaties voor immuunsuppressiva?
- auto-immuunziekten, vooral immunoglobulinen aanvallen
- niet-infectieuze inflammatoire ziekten, vooral neutrofiele granulocyten aanvallen
- na een transplantatie, vooral T-cellen aanvallen
Welke 7 verschillende groepen immunosuppressiva zijn er?
- Glucocorticosteroïden (bijv. prednison)
- Anti-metabolieten (remmen proliferatie immuunsysteem)
- Calcineurine blokkerende middelen (bijv. cyclosporine, tacrolimus)
- JAK-remmers
- NSAID’s
- Thalidomides (softanon), hydroxychloroquine
- Biologicals
Wat zijn de klachten bij een beginnende hypocortisolisme?
misselijkheid en braken
Op het moment dat iemand veel corticosteroïden gebruikt, zal het lichaamseigen cortisol onderdrukt worden. Vanaf welke dosering treedt dit op?
vanaf 5 mg/dag. Wanneer dit langer dan 2 weken wordt gebruikt, worden de bijnieren onderdrukt en langzaam atrofisch.
wat is een corticosteroïden stresschema?
Zorgt dat de eigen glucocorticoïdproductie weer op gang komt.
- Deze wordt een jaar gebruikt met een gemiddelde afbouw van 1 mg per maand
wat zijn effecten van glucocorticosteroïden?
- Stressrespons
- Regulatie glucose- en vetmetabolisme
- Anti-inflammatoire effecten
- Meer botresorptie
- Meer immunosuppressie
- Vasculaire effecten
Wat zijn de kenmerken van glucocorticosteroïden:
- soorten
- indicatie?
- soorten: cortisol, prednisolon, prednison, dexamethason (voor minder natriumretentie, om hypertensie af te laten nemen) (passeert de placenta), SoluMedrol (iv dexamethason 1g/dag)
- indicatie: auto-immuunziekten, niet-infectieuze inflammatoire ziekten, allergie en na transplantatie
Wat zijn de kenmerken van glucocorticosteroïden:
- werking ?
- Genomisch effect: wordt veroorzaakt door binding van een glucocorticoïd aan en steroïdreceptor. Dit treedt in normale omstandigheden op.
- Niet-genomische effecten: treden pas op bij hele hoge doseringen corticosteroïden via membraanreceptor -> hierdoor inhibitie van inflammatoire mediatoren, cel migratie en adhesie en inductie van apoptose van T-cellen
Wat zijn de kenmerken van glucocorticosteroïden:
- bijwerkingen ?
cushing habitus (spieratrofie, romp adipositas, buffalo hump, vollemaansgezicht, striae), infecties, DM, psychisch dysfunctioneren (gebeurt alleen bij een prednisondosering boven de 20 mg), huidbloedingen, aseptische botnecrose, osteoporose, stressrespons, glucose- en vetmetabolisem anti-inflammatoir, vasculaire effecten
Wat zijn de kenmerken van glucocorticosteroïden:
- complicaties
- bijzonderheden ?
- complicaties: bij ernstige klachten enorme hoeveelheden geven (>250-1000 3 dagen) waardoor een direct apoptotisch effect op T-cellen is
- bijzonderheden: dexamethason bij behandeling zwangere vrouw inclusief kind, prednison bij behandeling zwangere vrouw zonder kind
