Week 6 Hoorcollege 1 tot en met 4 Flashcards
Wat is immunologische tolerantie?
het is het gecontroleerd niet-reageren van lymfocyten op (auto-)antigenen waartegen potentieel een reactie kan plaatsvinden
- antigeen specifiek en gaat om het verworven (adaptieve) immuunsysteem
wat is centrale tolerantie-inductie (klonale deletie)?
verwijderen van potentieel autoreactieve T-cellen (in thymus) en B-cellen (in beenmerg),
- Vindt plaats op het moment dat de cellen aan het ontwikkelen en uitrijpen zijn
Wat is perifere tolerantie-inductie (suppresie, anaregie) en waar vindt dit plaats?
remmen van autoreactieve T- en B-cellen die toch in de periferie terecht zijn gekomen.
Vindt plaats in de secundaire lymfoïde organen, zoals de milt, MALT en de Lymfeklieren
Hoe verloopt de deletie (apoptose) van autoreactieve T-cellen in de thymus?
- In thymus positieve selectie: T-cellen positief selecteren op T-celreceptor die zwakke interactie met lichaamseigen HLA-molecuul aangaat
- In thymus negatieve selectie: T-cellen lichaamseigen antigenen op lichaamseigen HLA gepresenteerd door DC aanbieden en bij een interactie negatieve selectie en apoptose
–> lymfocyten die de centrale tolerantie niet doorkomen gaan in apoptose door klonale deletie
Wat is anargie?
Inactivatie van lymfocyten door binding van (auto)antigenen aan de antigeenreceptor in afwezigheid van co-stimulatoire signalen
Hoe verloopt de perifere tolerantie door anergie en T-regulatoire suppressie?
Inactivatie van T-cellen door klonale anergie of in bedwang gehouden door regulatoire T-cellen (suppressie)
- klonale anergie: normaal worden T-cellen gestimuleerd door HLA-molecuul met gebonden antigeen en CD80/CD86 van APC dat aan CD28 bindt –> als alleen het eerste signaal plaatsvindt gaat de cel in anergie
- CTLA-4: op APC, kan bij binding aan T-cellen zorgen voor een inhiberend signaal
- klonale deviatie: de T-cellen rijpen niet uit tot volwassen T-cellen met effectorfuncties maar tot regulatoire T-cellen; zorgen voor actieve suppressie van autoreactieve B- of T-cellen in de periferie
Welke functies hebben regulatoire T-cellen?
- Wegvangen van groeifactor IL-2 door hoogaffiene receptor CD25
- Wegvangen van CD80/CD86 co-stimulatie door CTLA-4
- Productie suppressieve cytokinen (IL-10 en TGF-β)
- Productie van cytotoxisch granzym
Op welke 7 manieren kan er toch een doorbraak van de tolerantie ontstaan?
- polyklonale activatie: antigeen- en T-cel onafhankelijke activatie van B-lymfocyten door bijv. EBV
- activatie door superantigenen: antigeen-onafhankelijke activatie van T-cellen door bijv. Staphylococcus
- moleculaire mimicry: kruisreactie tussen het antigeen van een micro-organisme en een gelijkend autoantigeen
- bystander activatie: co-activatie van autoreactieve lymfocyten tijdens een infectie
- vrijkomen van afgeschermde auto-antigenen: immune privileged sites doorbroken
- immuunstimulerende posttranslationele modificatie of haptenisatie
- verlies/afwezigheid T-cellen
Hoe werkt polyklonale activatie waardoor de tolerantie wordt doorbroken?
Antigeen- en T-cel-inafhankelijke activatie van B-lymfocyten door bijvoorbeeld EBV (Epstein-Barr virus).
Polyklonale activatie ontstaat als een micro-organisme aan zijn receptor bindt op B-cellen en de B-cel hierdoor gaat expanderen, als dit een autoreactieve B-cel is ontstaat er een potentieel voor een auto-immuunziekte door productie van auto-antistoffen
Hoe werkt activatie door superantigenen waardoor de tolerantie wordt doorbroken?
Antigeen onafhankelijke activatie van T-cellen
Bepaalde infectieuze agentia (bv. Staphylococcus enterotoxine B) kunnen superantigenen presenteren die op B- en T-celreceptoren aangrijpen –> Antigeen onafhanelijke T-cel triggering door MHC, wat eigenlijk leidt tot potentiele activatie van autoreactieve T-cellen
Hoe werkt molecular mimicry waardoor de tolerantie wordt doorbroken en welke ziekte is hier een goed voorbeeld van?
er vindt kruisactivatie plaats tussen een antigeen van een micro-organisme dat erg lijkt op een lichaamseigen antigeen –> potentiële activatie van autoreactieve b-cellen
Hoe werkt bystander activatie waardoor de tolerantie wordt doorbroken?
mede-activatie van autoreactieve lymfocyten tijdens infectie
- een reguliere T-cel wordt geactiveerd door een APC –> In de buurt zijn toevallig autoreactieve T-cellen die misbruik maken van de cytokinen –> per ongeluk activatie van autoreactieve T-cellen als gevolg van een regulier immuunrespons
Hoe werkt het vrijkomen van afgeschermde auto-antigenen waardoor de tolerantie wordt doorbroken en welke ziekte is hier een goed voorbeeld van?
wanneer Immune privileged sites worden doorbroken, komen er afgeschermde autoantigenen vrij, waartegen mogelijk auto-reactieve cellen aanwezig zijn.
Immune privileged sites: delen van het lichaam die zijn afgeschermd voor het immuunsysteem
Hoe werkt de productie van neo-antigenen waardoor de tolerantie wordt doorbroken?
Vormen van neo-antigenen kan door haptenisatie of posttranslationele modificatie
posttranslationele modificatie:
- treedt selectief op tijdens ontstekingsprocessen
Haptenisatie: het binden van chemische stoffen aan eigen antigenen
Hoe werkt het verlies/afwezigheid van Treg-cellen waardoor de tolerantie wordt doorbroken en welke ziekte is hier een goed voorbeeld van?
kan worden veroorzaakt door immunosuppresiva of cytostatica
Wat zijn modulerende factoren bij de ontwikkeling van auto-immuniteit?
- geslachtshormonen
- genetische componenten
- omgeving
wat is auto-immuniteit?
een normale immunologische reactie op lichaamseigen structuren
- nodig om homeostase te handhaven (anders kunnen immuuncomplexen of verouderde cellen niet worden opgeruimd)
wat is een auto-immuunziekte?
een abnormale immunologische reactie op lichaamseigen structuren
- hierdoor is er weefselbeschadiging, ziekte, verstoring van de fysiologie, functieverlies en verstoring van de homeostase
welke omgevingsfactoren spelen een rol bij het ontstaan van auto-immuunziekten?
infecties
geneesmiddelen
voedsel
zonlicht
stress
trauma
wat zijn de drie effector-mechanismen bij auto-immunziekten?
- Type II overgevoeligheidsreactie
- Type III overgevoeligheidsreactie
- Type IV overgevoeligheidsreactie
Wat houdt Type II overgevoeligheidsreactie in?
activatie van complement of fagocytose door herkenning van IgG
- kan leiden tot auto-hemolytische anemie
Wat houdt Type III overgevoeligheidsreactie in?
Neerslaan van immuuncomplexen
Wat houdt Type IV overgevoeligheidsreactie in?
vertraagde reactie door T-cellen
- CD8+ cellen kunnen direct verantwoordelijk zijn voor weefselschade bij auto-immuunziekten
Wat zijn biologicals?
een therapeutisch product gemaakt via genetische manipulatie van levende cellen en dus niet chemisch gesynthetiseerd