VIH Flashcards
Virus du VIH : classification
-famile ? sous-famille ? genre ?
diversité ?
contamination ?
Membre de la famille des rétrovirus =
- famille : Retroviridae
- sous-famille : Orthoviridae
- genre: : Lentivirus (même genre que HTLV1 et 2 → leucémies che l’Homme)
génome diploïde ARN sb + capside conique tronquée matrice enveloppe spicules glycoprotéiques
Diversité génétique : 2 types : VIH1 (gp120 - protéine de surface - et gp41 - protéine transmembranaire) et VIH2 (gp105 et gp36)
VIH1 séparé en 4 groupes : M (Major) responsable de la pandémie, N, O et P.
VIH-1M séparé en 9 sous-types purs (A, B, C, D, F, G, H, J, K) et plus de 70 formes recombinantes circulantes (CRFs) → recombinanats inter-sous-types
↪ groupe A, endémique en Afrique de l’Ouest
↪ groupa B ; côte d’ivoire, mali, Burkina-Faso
⚠ Pas de recombinant VIH 1 et VIH 2 isolé à ce jour
Répartition : VIH-1M mondiale (sous-type B prédominant dans les pays industrialisés)
VIH 1 des groupes O, N et P (Cameroun et pays limitrophes), VIH2 (Afrique de l’Ouest)
⚠ Au bout d’un certain moment, apparition de ✯ quasi-espèces virales, issues d’une même population de base qui s’est diversifiée à la suite de nombreuses mutations intervenues dans le code génétique des virions
☞ Exemple type !
Données épidémiologiques : 35-40 millions de personnes infectées (vivant avec le VIH-pvVIH) actuellement au niveau mondial
En 2017 :
☞ Prévalence en France : 200 000 pvVIH
☞ Incidence en France : 5000-7000 nouvelles infections par an.
☞ Décès liés au SIDA < 500 /an
Sans amélioration de prévention : le nombre d’infections par le VIH pourrait passe à 10 millions par an en 2030
☞ liquides contaminants :
- sang, sécrétion génitales, lait maternel
(non contaminant ; salive, sueur, larmes, urine)
- capable de passer la barrière foeto-maternelle
☞ portes d’entrée :
- muqueuses
- voies sanguines
- eau uniquement si lésées
Cycle de réplication du VIH?
1ere étape
- reconnaissance spécifique de la protéine d’enveloppe virale gp120 par le récepteur primaire CD4 de la cellule hôte, entraînant une modification conformationnelle de la gp 120 capable alors de se fixer aux corécepteurs membranaires CXCR4 ou CCR5.
- ancrage du peptide de fusion (gp41) dans la membrane
- rapprochement et fusion des membranes, formation d’un pore
2e étape
- décapsidation et rétrotranscription de l’ARN viral en ADN bicaténaire grâce à la transcriptase inverse qui est responsable d’erreurs fréquentes à l’origine de la variabilité génétique du VIH
- puis intégration au sein du génome de la cellule cible grâce à l’intégrase virale
Etapes suivantes : production de nouvelles particules virales avec successivement :
- transcription de l’ARN proviral en ARN messager viral par la machinerie de transcription cellulaire
- traduction des ARN messagers en protéines virales
- clivage puis assemblage des protéines virales après intervention de la protase virale
- formation de nouvelles particules virales libres dans le secteur extracellulaire et pouvant infecter d’autres cellules. La cellule cible meurt.
La réplication du virus est interne : environ 1 à 10 milliards de virions sont produits chaque jour par une personne infectée non traitée.
⚠ dynamique très importante de la réplication virale
⚠ faible fidélité de la transcriptase inverse donc VIH est très variable +++
→ pas d’activité de relecture correctrice
→ survenue des erreurs de façon variable
→ recombinaisons possible durant la transcription inverse : apparition de virus mosaïques
Physiopathologie de l’infection à VIH
- quelles cellules ?
- évolution de l’infection ?
Cellules cibles du VIH : cellules porteuses des récepteurs membranaires CD4 nécessaires à l’entrée du virus (haute affinité!): Ly T CD4, monocytes/macrophages, cellules dendritiques, cellules de Langerhans, cellule de la microglie cérébrale.
✯ Corécepteurs du VIH -1 :
☞ Les virus de souches virales “R5” - co-récepteur CCR5:
- récepteur pour les chimiokines β
-tropisme surtout pour les macrophages
• Les virus de souches virales X4 - corécepteur CXCR4:
- récepteur pour les chimiokines α
- tropisme “lymphocytaire”
• Virus exprimant à la fois CCR5 et CXCR4
- les plus virulents car peuvent infecter tout type de cellule
✯ Corécepteurs du VIH2
- CCR5
- CXCR6/BONZO
- CPR15/BOB
☞ PRIMO-INFECTION :
Dès contamination (primo-infection) :
- réplication active du virus avec diffusion dans l’organisme, établissement rapide de réservoirs viraux (ganglions, tissus lymphoïdes du tube digestif, SNC) avec intégration du VIH dans le génome des cellules hôtes.
↪ il est pris en charge initialement par les cellules dendritiques
↪ il atteint le sang (LT CD4) en 4 à 6 heures
↪ il atteint les ganglions en 48 heures
↪ il est détectable dans le sang en 4 à 11 jours
↪ les anticorps anti-VIH sont détectés après 1 mois
La demi-vie estimée des réservoirs cellulaires selon la cellule infectée ( LT CD4+ au repos avec l’ADN proviral VIH-1 intégré > LT CD4+ au repos avec ADN VIH non intégré > virion libre)
- induction de réponses immunes spécifiques humorales (Ac neutralisants) et cellulaires (LT CD8+) entraînant dans un premier temps, une réduction et un contrôle de la production virale
→ à partir de la 6e semaine
☞ PHASE DE LATENCE • Ganglions lymphatiques : -séquestration du virus -activation chronique/destruction des LT CD4+ - séquestration des effecteurs - destruction de l'architecture → décompensation du système immunitaire → réplication virale +++
• Muqueuses -réplication virale +++ -activation chronique/destruction des LT CD4 -intégrité de la barrière compromise → infections opportunistes
☞ Effet cytopathique direct du virus + Effet cytologique induit par les LT CD8 + Apoptose
☞ Absence de regénétration d’origine thymique
☞ Hyperstimulation cellulaire : anergie cellulaire
☞ Faible régénération par prolifération des LT “mémoire”
=> Disparition des LT CD4
destruction progressive du système immunitaire
=> lymphopénie progressive
- perte moyenne : 50 à 100 cellules/an/mm^3
- demi-vie des LT4 infectés : 1 à 2 jours
- destruction 10 milliards de cellules/jour
→ déséquilibre progressif entre production et destruction
- Phase initiale VIH : majoration de la destruction entraînant une augmentation de la production : maintien du niveau
- Phase tardive du VIH : déséquilibre entre production et destruction du niveau
directement par infection des lymphocytes T CD4 dont le nombre diminue progressivement et indirectement du fait d’une activation immunitaire contribuant à la perte des lymphocytes T CD4 et responsable d’une inflammation délétère pour l’organisme.
Conséquence : syndrome d’immunodéficience acquise ou SIDA, défini par la survenie d’affections opportunistes liées à une immunodépression cellulaire avancée, en général lorsque le taux de LyT CD4 < 200/mm^3.
La médiane d’évolution entre primo-infection et SIDA est de 10 ans mais il existe une grande variabilité individuelle entre les patients dits “progesseurs rapides” (en 2 à 3 ans) et ceux appelés “non progesseurs”).
On ne guérit pas du VIH à l’heure actuelle.
Variabilité du VIH
- dynamique importante de la réplication : 10 milliards de virus produits par jour
- faible fidélité de la transcriptase inverse : pas d’activité de relecture correctrice ; erreurs surviennent de façon variable,
-formation possible de virus hétérozygotes dont la recombinaison génétique durant la transcriptase inverse, donnera un provirus chimérique
↪ apparition possible de mosaïques virales
Les antirétroviraux
substances produites par synthèse, capables d’inhiber la réplication virale du VIH et regroupés selon leur cible
- co-récepteurs CCR5 du glycoprotéine gp41
- fusion du virus dans la cellule
- transcriptase inverse virale
- intégrase virale
- protéase virale
Les paramètres permettant d’apprécier l’évolution de l’infection VIH sont
2 marqueurs biologiques de l’évolution de l’infection à VIH
- taux de lymphocyte T CD4 circulants qui reflètent le capital immunitaire
- charge virale plasmatique VIH (ARN VIH) qui mesure l’intensité de la réplication virale
Structure du VIH ?
- enveloppe ?
- génome ?
- récepteur et corécepteur ?
-virus enveloppé (diamètre 80-100nm)
→ enveloppe : gp41 et gp120
- génome : 2 copies d’ARN (polarité +) de 9,2 kb
- forme intégrée : ADN proviral
- 2 gènes codant pour les protéines structurales (gp120 et gp24 -capside-, p17-matrice-, NCp7 nucléoprotéine)
- un gène codant pour 3 enzymes (pol : protéase, transcriptase inverse, intégrase),
- 6 gènes “accessoires” codant pour des protéines “régulatrice”
tropisme : cellules CD4 (lymphocytes T CD4, monocytes, macrophages, cellules dendritiques)
récepteur du gp120 : CD4
corécepteurs : CCR5 (co-récepteur principal en début d’infection) et CXCR4
Physiopathologie du VIH?
-modes de transmission :
• voie sexuelle (sécrétion génitales)
• voie sanguine (sang : (usagers de drogues injectables, AES)
• transmission de la mère à l’enfant (grossesse : passage de la barrière foeto-maternelle, accouchement +++, allaitement : risque de transmission de l’ordre de 30% en absence de prophylaxie)
→ portes d’entrées : voie sanguine, muqueuse, peau lésée
-infection virale chronique évoluant sur plusieurs années.
-chez les nourrissons : stade SIDA très rapidement
OU évolution lente de la pathologie
-primo-infection : si symptômes il y a, ils apparaîtront environ 2 semaines après l’infection.
☞ 50 % des patients sont symptomatiques
☞ ou syndrome mononucléosique/pseudo-grippal
• Signes cliniques - syndrome viral aigu (fièvre +++, céphalées +++, malaise, asthénie) - polyadénopathie +++ - manifestations cutanéo-muqueuses (angine ou pharyngite, rash) - troubles digestifs (diarrhées) - symptômes neurologiques +++ (troubles cognitifs, déficit moteur, neuropathie, méningite lymphocytaire, encéphalite) • Anomalies biologiques
- Hématologiques (thrombopénie, neutropénie, hyperlymphocytose dans le cadre d’un syndrome mononucléosique ou lymphopénie précoce) - Thrombopénie fréquente.
- Cytolyse hépatique
Primo-infection suivie d’une période de latence malgré l’infection chronique avec réplication continue.
Développement du SIDA (syndrome d’immunodéficience acquise) en moyenne 8 ans après la primo-infection en absence de traitement : chute des lymphocytes T CD4 (<200/mm^3) et apparition d’infections opportunistes (bactériennes, virales, ou parasitaires) ou de cancers. Le SIDA est une malade à déclaration obligatoire.
⚠ Syndrome pseudo-grippal : Étiologies virales possibles
- EBV, CMV, VIH
☞ éruption cutanée oriente vers le VIH, pas avec EBV
☞ primo-infection CMV souvent asymptomatique
☞ jamais de pharyngite avec le CMV
- VHB, VHC, virus de la grippe, virus de la rougeole, virus des oreillons
Diagnostic ; dépistage ?
☞ HSH
- au minimum une fois par an
- tous les 3 mois chez ceux à haut risque d’exposition et dans les régions les plus affectées
☞ UDI (usagers de drogues) et personnes originaires des pays de forte prévalence
- tous les ans
☞ Population générale
- au moins une fois dans la vie entre 15 et 70 ans
- proposé systématiquement en début de grossesse.
⚠ Associer si possible le dépistage des hépatites B et C
Diagnostic sérologique du VIH : principe et l’interprétation de la technique utilisée ?
clé du dépistage
⚠ ELISA mixte combiné de 4ème génération
- mixte : VIH1 et VIH 2
- combiné : détection p24 du VIH-1 et antigènes VIH
- 4e G : dernière génération VIH très sensible
☞ Tests directs : mise en évidence du virus
- antigénémie p24
- détection et quantification de l’ARN viral et/ou ADN proviral
- culture du virus
☞ Test indirects : détection des anticorps produits par le système immunitaire dirigés contre les ntigèes du virus et antigènes viraux pour certains tests
- TROD
- ELISA
- West-Blot/Immunoblot
Le dépistage de l’infection VIH :
- technique ELISA à lecture objective de détection combinée des anticorps (VIH1 et VIH2)
+ antigénémie de l’Ag p24 du VIH1.
Un test rapide de détection des Ac anti-VIH 1 et VIH2 (test d’orientation diagnostique -TROD) peut être effectué en situation d’urgence, mais tout résultat de TROD, quel qu’il soit, doit être validé secondairement par un test ELISA combiné.
☞ Toute découverte de séropositivité VIH est à déclaration obligatoire auprès de l’ARS.
Des auto-tests reposant sur la même technologie = immunochromatographie, que les TROD sont disponibles en officine. Ces tests manquent de sensibilité et ne peuvent être considérés comme fiables qu’en présence de risque d’exposition au cours des 3 derniers mois.
Diagnostic précoce de primo-infection ?
Surveillance biologique de l’infection et de l’efficacité thérapeutique ?
Diagnostic chez le nouveau-né et le nourrisson de mère séropositive ?
☞ Diagnostic précoce de primo-infection ?
- test ELISA mixte combiné de 4e génération : associe la recherche d’Ag p24 (ELISA) ou d’ARN viral (RT-PCR) + technique ELISA à lecture objective de détection combinée des anticorps (VIH-1 et VIH2)
- dans 50%, asymptomatique, cliniquement… souvent des symptomes qui font penser à d’autres pathologies
Surveillance biologique de l’infection et de l’efficacité thérapeutique ?
- surveillance immuno-virologique :
• ° mesure régulière de taux de lymphocytes CD4+/mm^3
• mesure de la charge virale plasmatique (quantificatio de l’ARN viral par RT-PCR, exprimée en log10 copies génome/mL)
☞ Diagnostic chez le nouveau-né et le nourrisson de mère séropositive ?
- recherche de l’ARN viral plasmatique ou de l’ADN proviral par amplification génique (respectivement RT-PCR ou PCR)
→ à la naissance et à un mois
→ puis surveillance sérologique jusqu’à disparition des Ac maternels passifs.
Traitement du VIH : pour qui ? bénéfices ? cas particulier ?
✯ Pour qui ?
Recommandé d’instaurer un traitement antirétroviral chez toute personne vivant avec le VIH, quelque soit son nombre de LyT CD4 (même si ≥ 500/mm^3) : intéret individuel et collectif (treatment as prevention, TasP)
✯ Bénéfices de l’initiation précoce d’un traitement antirétroviral
- cliniques : réduction des comorbidités associées à l’infection par le VIH
- immunologiques
- santé publique : réduction du risque de transmission du VIH
⚠ Cas particulier
→ personnes ayant une charge virale faible (< 1 000 copies/ml)
Il faut:
- écarter un défaut de quantification ou une prise cachée d’antirétroviraux
- ne reporter l’initiation du traitement que si T CD4 ≥ 500/mm3 de façon stable
☞ cas des HIV controllers, long term non progressors, < 1 %
- traitement continu nécessitant une parfaite observance afin d’éviter la sélection de mutants résistants
- finalité du traitement est d’atteindre et de maintenir une charge virale plasmatique indétectable (CV < 50 copies/mL)
Prévention /VIH ?
Traitement enprimo-infcetion ?
- prévention de la transmission sexuelle : éducation, information, préservatifs, incitation au dépistage
- chez les usagers de drogue : programme d’échange des seringues, incitation au dépistage
- infection nosocomiale : matériel stérilisable ou à usage unique
- transfusion greffe : dépistage des donneurs (sérologie et recherche d’ARN viral)
- transmission mère-enfant : proposition systématique en début de grossesse et traitement de la femme enceinte de façon à atteindre l’indétectabilité de la charge virale au plus tard en fin de grossesse. CI de l’allaitement maternel pour les pays développés.
AES : accidents d’exposition au sang ou sexuelle : possibilité de metre en place un traitement post-exposition (TEP) après évaluation du risque lors d’une concertation médicale.
Chimioprophylaxie pré-exposition ou PrEP : AMM accordée en février 2017 pour l’utilisation du Truvada chez les sujets à haut risque d’exposition : prescription initiale en consultation spécialisée ou CeGIDD - Centre Gratuit d’information, de diagnostic et de dépistage)
→ Traitement pré-exposition : PREP
Bithérapie : ténofovir / emtricitabine TRUVADA®
1 comprimé /jour
Patients séronégatifs à haut risque d’acquisition du VIH
Dans le cadre d’une stratégie de prévention diversifiée, avec notamment la promotion de l’usage du préservatif
Suivi virologique + suivi biologique réguliers
A NE PAS CONFONDRE AVEC LE TRAITEMENT EN PRIMO-INFECTION
☞ Prise en charge thérapeutique rapide (24-48 h)
◦ Période de constitution du réservoir
☞ Pour tous les patients
◦Quels que soient les symptômes, le taux de CD4 et la charge virale
☞ Trithérapie recommandée préférentiellement :
◦2 INTI (ténofovir DF + emtricitabine)
◦ + 3ème agent :
- 1 IP/r : darunavir / ritonavir
- ou 1 inhibiteur d’intégrase : dolutégravir
◦À adapter par la suite en fonction des résultats du test de résistance
Comparaison VIH 1 et VIH 2
☞ Homologie de séquence
50% pour gag et pol
40% pour env
☞ Glycoproéines d’enveloppe
gp120 et gp41 pour VIH1
gp105 et gp36 pour VIH2
☞ Infection
- Evolution plus lente de l’infection par le VIH 2 (en absence de traitement)
- Risque de transmission du VIH 2 plus faible
☞ Prise en charge thérapeutique
VIH-2 naturellement résistant :
• aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
• inhibiteur de fusion
• sensibilité réduite à certains inhibiteurs de protéases (fosamprénavir, atazanavir, tipranavir)
☞ Corécepteurs ✯ Corécepteurs du VIH -1 : ☞ Les virus de souches virales "R5" - co-récepteur CCR5: - récepteur pour les chimiokines β -tropisme surtout pour les macrophages
☞ Les virus de souches virales X4 - corécepteur CXCR4:
- récepteur pour les chimiokines α
- les plus virulents car peuvent infecter tout type de cellule/ tropisme “lymphocytaire”
✯ Corécepteurs du VIH2
- CCR5
- CXCR6/BONZO
- CPR15/BOB
Corécepteurs des VIH1 et VIH2
✯ Corécepteurs du VIH -1 :
☞ Les virus de souches virales “R5” - co-récepteur CCR5:
- récepteur pour les chimiokines β
-tropisme surtout pour les macrophages
☞ Les virus de souches virales X4 - corécepteur CXCR4:
- récepteur pour les chimiokines α
- tropisme “lymphocytaire”
☞ Virus exprimant à la fois CCR5 et CXCR4
- les plus virulents car peuvent infecter tout type de cellule
⚠ POLYMORPHISME DES CORECEPTEURS CXCR4 ET CCR5
- CXCR4 : peu de polymorphisme génétique
- CCR5 : différents polymorphisme
→ délétion de 32 pb : CCR5 Δ 32
→ forme homozygote de cette mutation : 1% de la population
→ protection des sujets infectés par les virus R5 mais infection possible par les virus X4 ou R5/X4
✯ Corécepteurs du VIH2
- CCR5
- CXCR6/BONZO
- CPR15/BOB
