Verteilung Flashcards
Das absolute Verteilungsvolumen Vdt
-fiktives Volumen → in welchem Flüssigkeitsvolumen müsste sich die gesamte Dosis homogen verteilen um die gemessene Plasmakonzentration (Cp) zu erreichen?
-proportional zur Dosis
-umgekehrt (inversely) proportional zur Plasmakonzentration
-proportional auf Verteilungsvolumen Vd und Körpergewicht
Beschränkt sich nicht nur auf auf das Blutplasma und Flüssigkeiten! (not limited to…)!!
Verteilungsvolumen & Verteilungsräume
Das Gesamtvolumen des Verteilungsraumes einer Substanz kann sich aus unterschiedlichen Verteilungsräumen zusammensetzen. Diese Verteilungsräume können zum Teil Strukturen (z.B. Muskel- und Fettgewebe) zugeorndet werden
Einfluss: körperliche Konstitution, Gewicht, Geschlecht, Erkrankungen, Alter
Verteilungsräume stehen im Austausch!!
Anteil Plasmawasser im Körper
4%
Verteilungsvolumen Vd Formel
Vd = D (i.v) / [Cp(0) x Weight]
Reasons for different Vd
beide substanzen befinden sich nicht nur im gesamt korper wasser
beide substanzen befinden sich nicht nur im plasmawasser
due to austausch
mussen sich auch woanders aufhalten
wichtigsten Plasmaproteine
Albumin (3.5-6 g /dl)
saures α1-Glykoprotein (0.04-0.1)
Lipoproteine (variable Konzentration)
→ Arzneistoff “bindungspartner” im Plasma
𝑓𝑢
𝑓𝑢 steht für Anteil ungebundene Arzneistoffkonzentration im Plasma
→ abhängig von der Anzahl der Bindungsstellen (=Proteinkonzentration) und von der Affinität des Arzneistoffs zum Protein (spezifisch/unspezifisch)
experimentelle Methoden zu Bestimmung der Plasmaproteinbindung
Gleichgewichtsdialyse
Ultrafiltration
Ultrazentrifugation
Gelchromatographie
Ursachen für Veränderungen des Albumins
Leberinsufizienz (weniger Albuminsynthese)
exsudative Enteropahtien (Eiweissverlust über Magen-Darm)
Schwangerschaft
Hyperhydration
Nephrotisches Syndrom (Eiweissverlust über Nieren)
→ Zunahme INC der freien Wirkstoffkonzentraiton 𝑓𝑢
Einflussfaktoren für das Verteilungsvolumen
Plasmaproteinbindung
Gewebegängigkeit (Aufnahme/abs)
Gewebebindung (Anreicherung/elim)
→ nur ungebundene Moleküle können an pharmakokinetischen Prozessen teilnehmen
Gewebebindung
Wechselwirkung mit Arzneistoffen im Gewebe
→ spezifisch (Proteine etc.) oder unspezifisch
Im Vergleich zu Plasmaproteinen ist die Bindungskapazität von Gewebe besonders bei unspezifischen Bindungen sehr viel höher einzuschätzen.
Kann Depotwirkung haben
Digoxin verteilungsvolumen
Herzglykosid
sehr enge (narrow) therapeutische Breite
GROSSES Verteilungsvolumen 7L/kg
Anreicherung in Skelettmuskel & Herz
→ 20-30% an Plasmaproteine gebunden
Warfarin verteilungsvolumen
Vitamin K Antagonist
kleines Verteilungsvolumen 0.14L/kg
→ 99% an Plasmaproteine gebunden
Einflussfaktoren auf die Pharmakodynamik eines Arzneistoffes
-hohe Plasmaproteinbindung (𝑓𝑢 ≤ 0.1)
-kleines Verteilungsvolumen (𝑉𝑑 < 0.5 L/kg)
-enge therap. Breite (kleiner therap. Index)
-grosse molare Konzentration des Verdrängers(displacer) bezogen auf molare Konzentration der Bindungsstellen?
→ Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung kann jedoch gleichzeitig die Clearance einer Substanz erhöhen. Dies wirkt dem Risiko entgegen
Warum hat körperliche Konstitution, Alter, Erkrankungen einen Einfluss auf die Verteilung?
Verteilungsräume können sich ändern: mehr oder weniger Fett, Muskelgewebe, Wasser,…
→ gerade wichtig für Medikamente die auf diese Gewebe abzielen (zb. Digoxin)
mehr muskelmasse = ansteig des Vd
Von was ist die Verteilung stark abhängig?
Gewebegängigkeit (tissue mobilitz)→ Phasenübergänge müssen überwunden werden
Verteilungskoeffizient logP
Mass für die intrinsische Lipophilie eines molecule
Parameter zur Beurteilung der Permeabilität einer ungeladenen Substanz
→ experimentelle Bestimmung des
Verteilungskoeffizienten P erfolgt im einem 2-Phasen Modell (org. Phase + wässr. Phase)
Interpretation des logP Wertes
ideal: logP = 5 (Rule of five)
→ unter 0: zu hydrophil, Membran fast nicht überwindbar (impossible to overcome)
→ bei zu hohem Wert: zu lipophil, Molekül bleibt innerhalb der Membran stecken
Distributionskoeffizient logD
meistens liegen Arzneistoffe als Säuren oder Basen vor → geladene (charged) Form kann Membranen nicht passiv überqueren
logD berücksichtigt die Ionisierbarkeit einer Substanz → pKa-Wert und pH-Wert der Lösung werden berücksichtigt.
Der logD verändert sich mit dem pH-Wert in der umgebenden Lösung
A/S: logD sinkt mit zunehmendem inc pH
B: logD sinkt mit fallendem dec pH
pH-Verteilungshypothese
Bei/wahrend der Lipiddiffusion an einer pH-Grenze kann es durch die Veränderung der Ionisation der Substanz zu einer Gleichgewichtsverschiebung (eq. shift) kommen
ionisation einer substanz vermindert die permeability
abhangig von pH umgebung
pH umgebung beeinflusst permeability
pH-Verteilungshypothese im Magen (pH 1.0) vs Blutplasma (pH 7.4)
→ schwache organische Säure KANN, wenn sie nicht zu polar, ist aus dem Magen in das Blut aufgenommen werden
im Magen bei niedrigem pH > nicht ionisierter Form vorliegt.
im Plasma liegt sie > ihrer ionisierten Form vor.
→ schwache Base wird aus dem Magen relativ schlecht absorbiert
im magen > ionisierter form vorliegt
im blut/plasma > nicht ionisierten form vorliegt
Basenfalle (magen)
Für eine starke Base kann es im Magen zu einer starken Anreicherung kommen. Es kann passieren, dass solche Substanzen selbst nach intravenöser Gabe im Magensaft auftauchen/appear
Beispiel: Morphin (pKa 8)
Kapillarendotheltypen
-kontinuierlich:tight junctions connected (Gehirn, Muskel, Herz, Retina)
-diskontinuierlich (Leber, Knochenmark, Milz)
-fenestriert: interzellulär freiräume (Intestinum, Niere, endokrine Drüsen) > very durchlässig
Perfusionsvolumen Q
(ml/min)
Das pro Zeiteinheit zu einem Gewebe transportierte Volumen beeinflusst die Möglichkeit der Verteilung
Blut-Hirn-Schranke
Besteht aus einem kontinuierlichen Kapillarendothel mit „tight junctions”
→ transzellulärer Transport
(ungeladenes und lipophilie Molekül hat klarer Vorteil)
Hemmt Anflutung und Konzentrationsmaximum von Stoffen (Schutzbarriere) aber auch von Körpereigenen Substanzen (zb. Histamin) durch aktive arzneimittteltransporters
Transport aktiv und passiv
Aufbau Blut-Hirn-Schranke
besteht aus einem fenestrierten Kapillarendothel und einem kubischen Epithel mit „tight junctions”
in den kubischen Zellen finden sich zahlreiche aktive Transportmechanismen
P-Glykoprotein
Membranprotein, das aktiv Fremdstoffe aus der Zelle in den Extrazellulärraum pumpt
Plazentaschranke
-ermöglicht Nährstoffaustausch
-für viele Medikamente verhält sich die Plazenta wie eine porendurchsetzte Lipidbarriere, die Durchtritts- geschwindigkeit wird durch die Lipidlöslichkeit bestimmt
-aktiver Transport (P-Glykoprotein) und passive Diffusion
Gallensäure im enterohepatischen Kreislauf
(intestinal reabsorption)
Es werden 12-36 g/Tag mit der Galle ausgeschieden
Syntheserate von 0.2-0.6 g/Tag und einem gleichbleibenden Gallensäure-Pool
→ Kreislauf entscheidend
Colestyramin + Enterohepatischen kreislauf
Lipidsenker, Gallensäurebinder
komplexiert Cholesterin, Medis, Gallensäure, etc.
→ unterbricht/interrupts pharmakologisch den enterohepatischen Kreislauf
Methode zur Bestimmung der Arzneistoffmenge in vivo: Mikrodialyse
Mikrodialyse Katheter wird in das lebende Organ inseriert, durch Dialyse wird der Arzneistoff extrahiert und so die Akkumulation im lebenden Gewebe über die Zeit gemessen
→ Anwendung häufiger bei Messungen der Akkumulation «hinter» der Blut Hirn-Schranke.
Methode ist sehr aufwendig! / complex
Methode zur Bestimmung der Arzneistoffmenge in vivo: Autoradiografie
Nachweis radioaktiv markierter Stoffe durch Schwärzung eines Röntgenfilms (x-ray film) in Tiermodellen
Methode zur Bestimmung der Arzneistoffmenge in vivo: PET/ CT- Analyse
Methode zur Visualisierung der Verteilung von Arzneistoffen im Menschen unter Verwendung von Mikrodosierungen (sog. microdosing studies) markierter Stoffe
→ Neuro- und Tumorpharmakologie
