Verteilung

Question 1

Das absolute Verteilungsvolumen Vdt

Answer 1

-fiktives Volumen → in welchem Flüssigkeitsvolumen müsste sich die gesamte Dosis homogen verteilen um die gemessene Plasmakonzentration (Cp) zu erreichen?

-proportional zur Dosis

-umgekehrt (inversely) proportional zur Plasmakonzentration

-proportional auf Verteilungsvolumen Vd und Körpergewicht

Beschränkt sich nicht nur auf auf das Blutplasma und Flüssigkeiten! (not limited to…)!!

Question 2

Verteilungsvolumen & Verteilungsräume

Answer 2

Das Gesamtvolumen des Verteilungsraumes einer Substanz kann sich aus unterschiedlichen Verteilungsräumen zusammensetzen. Diese Verteilungsräume können zum Teil Strukturen (z.B. Muskel- und Fettgewebe) zugeorndet werden

Einfluss: körperliche Konstitution, Gewicht, Geschlecht, Erkrankungen, Alter

Verteilungsräume stehen im Austausch!!

Question 3

Anteil Plasmawasser im Körper

Answer 3

4%

Question 4

Verteilungsvolumen Vd Formel

Answer 4

Vd = D (i.v) / [Cp(0) x Weight]

Question 5

Reasons for different Vd

Answer 5

beide substanzen befinden sich nicht nur im gesamt korper wasser
beide substanzen befinden sich nicht nur im plasmawasser

due to austausch
mussen sich auch woanders aufhalten

Question 6

wichtigsten Plasmaproteine

Answer 6

Albumin (3.5-6 g /dl)

saures α1-Glykoprotein (0.04-0.1)

Lipoproteine (variable Konzentration)

→ Arzneistoff “bindungspartner” im Plasma

Question 7

𝑓𝑢

Answer 7

𝑓𝑢 steht für Anteil ungebundene Arzneistoffkonzentration im Plasma

→ abhängig von der Anzahl der Bindungsstellen (=Proteinkonzentration) und von der Affinität des Arzneistoffs zum Protein (spezifisch/unspezifisch)

Question 8

experimentelle Methoden zu Bestimmung der Plasmaproteinbindung

Answer 8

Gleichgewichtsdialyse
Ultrafiltration
Ultrazentrifugation
Gelchromatographie

Question 9

Ursachen für Veränderungen des Albumins

Answer 9

Leberinsufizienz (weniger Albuminsynthese)

exsudative Enteropahtien (Eiweissverlust über Magen-Darm)

Schwangerschaft

Hyperhydration

Nephrotisches Syndrom (Eiweissverlust über Nieren)

→ Zunahme INC der freien Wirkstoffkonzentraiton 𝑓𝑢

Question 10

Einflussfaktoren für das Verteilungsvolumen

Answer 10

Plasmaproteinbindung
Gewebegängigkeit (Aufnahme/abs)
Gewebebindung (Anreicherung/elim)

→ nur ungebundene Moleküle können an pharmakokinetischen Prozessen teilnehmen

Question 11

Gewebebindung

Answer 11

Wechselwirkung mit Arzneistoffen im Gewebe

→ spezifisch (Proteine etc.) oder unspezifisch

Im Vergleich zu Plasmaproteinen ist die Bindungskapazität von Gewebe besonders bei unspezifischen Bindungen sehr viel höher einzuschätzen.

Kann Depotwirkung haben

Question 12

Digoxin verteilungsvolumen

Answer 12

Herzglykosid
sehr enge (narrow) therapeutische Breite
GROSSES Verteilungsvolumen 7L/kg
Anreicherung in Skelettmuskel & Herz
→ 20-30% an Plasmaproteine gebunden

Question 13

Warfarin verteilungsvolumen

Answer 13

Vitamin K Antagonist
kleines Verteilungsvolumen 0.14L/kg
→ 99% an Plasmaproteine gebunden

Question 14

Einflussfaktoren auf die Pharmakodynamik eines Arzneistoffes

Answer 14

-hohe Plasmaproteinbindung (𝑓𝑢 ≤ 0.1)

-kleines Verteilungsvolumen (𝑉𝑑 < 0.5 L/kg)

-enge therap. Breite (kleiner therap. Index)

-grosse molare Konzentration des Verdrängers(displacer) bezogen auf molare Konzentration der Bindungsstellen?

→ Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung kann jedoch gleichzeitig die Clearance einer Substanz erhöhen. Dies wirkt dem Risiko entgegen

Question 15

Warum hat körperliche Konstitution, Alter, Erkrankungen einen Einfluss auf die Verteilung?

Answer 15

Verteilungsräume können sich ändern: mehr oder weniger Fett, Muskelgewebe, Wasser,…
→ gerade wichtig für Medikamente die auf diese Gewebe abzielen (zb. Digoxin)
mehr muskelmasse = ansteig des Vd

Question 16

Von was ist die Verteilung stark abhängig?

Answer 16

Gewebegängigkeit (tissue mobilitz)→ Phasenübergänge müssen überwunden werden

Question 17

Verteilungskoeffizient logP

Answer 17

Mass für die intrinsische Lipophilie eines molecule

Parameter zur Beurteilung der Permeabilität einer ungeladenen Substanz

→ experimentelle Bestimmung des
Verteilungskoeffizienten P erfolgt im einem 2-Phasen Modell (org. Phase + wässr. Phase)

Question 18

Interpretation des logP Wertes

Answer 18

ideal: logP = 5 (Rule of five)

→ unter 0: zu hydrophil, Membran fast nicht überwindbar (impossible to overcome)

→ bei zu hohem Wert: zu lipophil, Molekül bleibt innerhalb der Membran stecken

Question 19

Distributionskoeffizient logD

Answer 19

meistens liegen Arzneistoffe als Säuren oder Basen vor → geladene (charged) Form kann Membranen nicht passiv überqueren

logD berücksichtigt die Ionisierbarkeit einer Substanz → pKa-Wert und pH-Wert der Lösung werden berücksichtigt.

Der logD verändert sich mit dem pH-Wert in der umgebenden Lösung

A/S: logD sinkt mit zunehmendem inc pH

B: logD sinkt mit fallendem dec pH

Question 20

pH-Verteilungshypothese

Answer 20

Bei/wahrend der Lipiddiffusion an einer pH-Grenze kann es durch die Veränderung der Ionisation der Substanz zu einer Gleichgewichtsverschiebung (eq. shift) kommen

ionisation einer substanz vermindert die permeability
abhangig von pH umgebung

pH umgebung beeinflusst permeability

Question 21

pH-Verteilungshypothese im Magen (pH 1.0) vs Blutplasma (pH 7.4)

Answer 21

→ schwache organische Säure KANN, wenn sie nicht zu polar, ist aus dem Magen in das Blut aufgenommen werden
im Magen bei niedrigem pH > nicht ionisierter Form vorliegt.
im Plasma liegt sie > ihrer ionisierten Form vor.

→ schwache Base wird aus dem Magen relativ schlecht absorbiert
im magen > ionisierter form vorliegt
im blut/plasma > nicht ionisierten form vorliegt

Question 22

Basenfalle (magen)

Answer 22

Für eine starke Base kann es im Magen zu einer starken Anreicherung kommen. Es kann passieren, dass solche Substanzen selbst nach intravenöser Gabe im Magensaft auftauchen/appear

Beispiel: Morphin (pKa 8)

Question 23

Kapillarendotheltypen

Answer 23

-kontinuierlich:tight junctions connected (Gehirn, Muskel, Herz, Retina)
-diskontinuierlich (Leber, Knochenmark, Milz)
-fenestriert: interzellulär freiräume (Intestinum, Niere, endokrine Drüsen) > very durchlässig

Question 24

Perfusionsvolumen Q

Answer 24

(ml/min)
Das pro Zeiteinheit zu einem Gewebe transportierte Volumen beeinflusst die Möglichkeit der Verteilung

Question 25

Blut-Hirn-Schranke

Answer 25

Besteht aus einem kontinuierlichen Kapillarendothel mit „tight junctions”
→ transzellulärer Transport
(ungeladenes und lipophilie Molekül hat klarer Vorteil)

Hemmt Anflutung und Konzentrationsmaximum von Stoffen (Schutzbarriere) aber auch von Körpereigenen Substanzen (zb. Histamin) durch aktive arzneimittteltransporters

Transport aktiv und passiv

Question 26

Aufbau Blut-Hirn-Schranke

Answer 26

besteht aus einem fenestrierten Kapillarendothel und einem kubischen Epithel mit „tight junctions”

in den kubischen Zellen finden sich zahlreiche aktive Transportmechanismen

Question 27

P-Glykoprotein

Answer 27

Membranprotein, das aktiv Fremdstoffe aus der Zelle in den Extrazellulärraum pumpt

Question 28

Plazentaschranke

Answer 28

-ermöglicht Nährstoffaustausch
-für viele Medikamente verhält sich die Plazenta wie eine porendurchsetzte Lipidbarriere, die Durchtritts- geschwindigkeit wird durch die Lipidlöslichkeit bestimmt
-aktiver Transport (P-Glykoprotein) und passive Diffusion

Question 29

Gallensäure im enterohepatischen Kreislauf
(intestinal reabsorption)

Answer 29

Es werden 12-36 g/Tag mit der Galle ausgeschieden
Syntheserate von 0.2-0.6 g/Tag und einem gleichbleibenden Gallensäure-Pool
→ Kreislauf entscheidend

Question 30

Colestyramin + Enterohepatischen kreislauf

Answer 30

Lipidsenker, Gallensäurebinder
komplexiert Cholesterin, Medis, Gallensäure, etc.

→ unterbricht/interrupts pharmakologisch den enterohepatischen Kreislauf

Question 31

Methode zur Bestimmung der Arzneistoffmenge in vivo: Mikrodialyse

Answer 31

Mikrodialyse Katheter wird in das lebende Organ inseriert, durch Dialyse wird der Arzneistoff extrahiert und so die Akkumulation im lebenden Gewebe über die Zeit gemessen

→ Anwendung häufiger bei Messungen der Akkumulation «hinter» der Blut Hirn-Schranke.

Methode ist sehr aufwendig! / complex

Question 32

Methode zur Bestimmung der Arzneistoffmenge in vivo: Autoradiografie

Answer 32

Nachweis radioaktiv markierter Stoffe durch Schwärzung eines Röntgenfilms (x-ray film) in Tiermodellen

Question 33

Methode zur Bestimmung der Arzneistoffmenge in vivo: PET/ CT- Analyse

Answer 33

Methode zur Visualisierung der Verteilung von Arzneistoffen im Menschen unter Verwendung von Mikrodosierungen (sog. microdosing studies) markierter Stoffe

→ Neuro- und Tumorpharmakologie