L8 Bioverfügbarkeit, Bioäquivalenz, BCS Flashcards
MEC
minimale effektive Wirkstoffkonzentration
therapeutischer Konzentrationsbereich
Abstand zwischen minimaler therapeutischer (MEC) und toxischer (MTC) Konzentration
MTC
minimale toxische Konzentration
Fabs
absolute Bioverfügbarkeit %
Fabs = [AUCev * Div] / [AUCiv * Dev]
beschreibt das Ausmass, mit dem ein Arzneistoff aus einer extravasal applizierten Arzneizubereitung im Vergleich zu einer intravenös verabreichten Lösung des Arzneistoffs systemisch verfügbar ist
AUC
Area under the curve
sekundärer pharmakokinetischer Parameter, beschreibt systemische Exposition mit einem Arzneistoff
Man geht davon aus, dass die AUC proportional zu der in den systemischen Kreislauf gelangten Pharmakonmenge ist
Wie bestimmt man die AUC?
Integration oder Trapez Methode
AUCiv
= D/Vdt*Kel
= Cp(0)/Kel
AUCev
= FD/VdtKel
Einflussfaktoren auf die Liberation
Partikeloberfläche
Lipophilie
Ionisationsgrad
Viskosität des Mediums
Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
Benetzbarkeit (Wettability) des API
Stabilität im GIT
Rate des Arzneistofftransports
Permeabilität x Absorptionsfläche x Konzentrationsgefälle
Arzneistofftransport ist abhängig von..
-Lipophilie & Ionisation
-Absorptionsfläche
-Konzentrationsgefälle
-der zu überwindenden Strecke (unstirred water layer)
-Kontaktzeit (GIT motilität)
First-Pass-Effekt
Metabolismus & Elimination bei der ersten Passage durch GIT und Leber
Mechanismen, die zum First Pass Effekt beitragen
-Enzyme &Mikroflora im GIT-Lumen
-nicht enzymatische Reaktionen im GIT-Lumen
-Enzymatische Reaktionen in Enterozyten
-Reaktionen mit Blut in der Pfortader (portal vein from intestine/darm to liver)
-Reaktionen mit Hepatozyten
Bioverfügbarkeit Definition
Bioverfügbarkeit beschreibt den Anteil der Dosis eines Wirkstoffes, der in den Blutkreislauf aufgenommen wird und für eine systemische Wirkung zur Verfügung steht
entspricht dabei dem Produkt aus (corresponds to the product) fF, fG und fH
F = fF * fG * fH
f𝑭
Anteil der Substanz, die in den Enterozyten aufgenommen/abs wurde und damit weder (neither) mit den Faeces verloren ging noch (nor) im Lumen des GIT abgebaut (degraded) wurde
f𝑮
Anteil der Substanz, die NICHT im Enterozyten metabolisiert/ ausgeschieden wurde
f𝑯
Anteil der Substanz, die NICHT im Hepatozyten metabolisiert/ ausgeschieden wurde
Faktoren der Absoluten Bioverfügbarkeit Fabs beeinflusst
*Weg eines Arzneistoffs
*LADME
Formel Bioverfügbarkeit
→ hohe Resorptionsrate nach oraler Applikation führt nicht zu einer hohen Bioverfügbarkeit, weil häufig vermindert ein (hepatischer) First-Pass-Effekt die in der systemischen Zirkulation auftretende Arzneistoffmenge!
Umgehung (bypass) des First Pass Effektes
Applikation auf Schleimhaut der Mundhöhle oder des Rektums
Inhalation, intramuskulär, intravenös, subkutan
Verhinderung der Absorption von Arzneistoffen im Lumen durch Adsorption mit was?
mit Aktivkohle
→Möglichkeit die Absorption bei Intoxikationen zu verhindern
→Möglichkeit den enterohepatischen Kreislauf zu unterbinden
Interaktion Grapefruit Saft & CYP 3A4
reduziert die Expression von CYP3A4, das Protein muss wieder gebildet werden, um wieder am First-Pass- Metabolismus teilnehmen zu können!
Beispiel für die Nutzung des First-Pass Metabolismus als therapeutischen Vorteil
Oxycodon (Opioidrezepteragonist)
→ kaum First Pass Effekt
Naloxon (Opioidrezepterantagonist)
→ hoher First Pass Effekt
Zusammen: Reduktion intestinaler Nebenwirkungen,
Schutz for indikationsfremder Anwednung
Beurteilungskirterien für kritische F
- nicht-lineare Kinetik
- nicht-lineare Kinetik
- sehr hohen First-Pass-Effekt
- stark begrenztes Absorptionsfenster im GIT → Stoffe mit definiertem Absorptionsfenster
zuverlässige F ist erforderlich (necessary) für:
-vitale Indikation (Antibiotika, Antiepileptika, Antiarrhythmika, Zytostatika)
- enge therapeutische Breite (Phenytoin, Theophyllin)
- steile Dosis-Wirkungs-Beziehung
- hohes Risiko schwerer unerwünschter Wirkungen
BCS (Biopharmaceutics Classification System)
Vorhersage der F einer Substanz
Einteilung in 4 Klassen
→Geschwindigkeit und Ausmass (extent) der Absorption abhängig von Löslichkeit (espec. in gastrointestinaler Flüssigkeit) und Permeabilität durch biologische Membranen (espec. passive Diffusion)
BCS Klasse 1
gute Löslichkeit
gute Permeabilität
Absorptionsrate vorrangig durch die Magenentleerung bestimmt (gastric emptying) („Biowaiver”)
BCS Klasse 2
schlechte Löslichkeit
gute Permeabilität
Modifikation der Lösungsgeschwindigkeit durch geeignete (suitable) Formulierungen
BCS Klasse 3
gute Löslichkeit
schlechte Permeabilität
Verbesserung der Absorptionsrate (z.B. Muco- adhäsion Adsorptionsvermittler etc. )
BCS Klasse 4
schlechte Löslichkeit
schlechte Permeabilität
Evt. Modifikation der Lösungsgeschwindigkeit und Adsorptionsvermittler
Bioäquivalenzstudie
Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve zur vergleichenden Bewertung verwendet. Es wir der Plasmakonzentrations-Zeit Verlauf von zwei Substanzen nach gleicher Applikationsart verglichen. Als Referenzzubereitung sind Arzneimittel akzeptabel, die eine Zulassung (accepted) zur klinischen Anwendung haben
Welche pharmakokinetische Parameter werden in Bioäquivalenzstudien bestimmt?
relative Bioverfügbarkeit und Ausmass und Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration
Relative Bioverfügbarkeit
Ausmaß und Geschwindigkeit, mit der ein drug substance aus drug form im Vergleich zu gleich applizierter Referenzsubstanz verfügbar ist
Bioverfügbarkeit der Referenzzubereitung = 100%.
F = AUCt * Dr / AUCr * Dt
(test/reference)
mögliche Referenzzubereitungen für Messung der relativen Bioverfügbarkeit
-Lösung des betreffenden Arzneistoffs (ohne Zusatz von adsorptionsbeeinflussenden Hilfsstoffen)
-Suspensionen des Arzneistoffs (bei zu geringer Löslichkeit)
-Eingeführtes (imported authorised product) zugelassenes Fertigarzneimittel
→ Bestimmend allein sind Eigenschaften der Arzneiform
(höhere F als 100% möglich)
Definition Bioäquivalenz
Substanz wird als bioäquivalent bezeichnet, wenn die beobachteten Werte für die relative Bioverfügbarkeit und das Ausmass und der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration im 90%igen Vertrauensintervall (confidence level) liegen
→relative Bioverfügbarkeit muss zwischen 0,8 und 1,25 liegen um Bioäquivalenz zu zeigen
Cmax und tmax dürfen -20% oder +25 % sein
pharmazeutisch äquivalent
-gleicher Wirkstoff (active ingredient)
- gleiche chemische Form (Salz, Ester, Komplex)
- gleiche Menge
- gleiche Arzneiform
- gleicher Applikationsweg
- pharmazeutische Qualität: Identität, Reinheit (purity), Dosierungsgenauigkeit
→ nicht gleich können sein: Hilfsstoffzusammensetzung, Verpackung, Haltbarkeit (shelf life), Kennzeichnung (labelling)
pharmazeutisch alternativ
- gleiche wirksame Bestandteile (active ingredients)
- andere chemische Form (Salz, Ester, Komplex)
- andere Darreichungsform (Kapsel, Tablette)
- andere Dosisstärke
Wann sind Bioäquivalenzstudien notwendig?
wenn
- eine neue Darreichungsform in den Klinischen Markt eingeführt werden soll und diese nicht der klin. zugelassenen Darreichungsformen entspricht
– die Partikelgrösse modifiziert wurde
– die Hilfsstoffzusammensetzung verändert wurde
– der Herstellungsprozess verändert wurde
– ein Generikum!! in den Markt eingeführt werden soll
Generikum
qualitativ und quantitativ gleiche Wirkstoffe
gleiche Darreichungsform (pharma form)
gleiche Bioverfügbarkeit
billiger als Original
Bioäquivalenz
BCS basierter Biowaiver
Verzicht (waiver) auf Bioäquivalenzstudien für ein Arzneimittel basierend auf der biopharmazeutischen Klassifizierung eines Arzneistoffs
Voraussetzungen(req.):
Arzneistoffe sind gleich oder Salze die zur Klasse 1 gehören, rasche in vitro Freisetzung, Arzneistoff gehört zur Klasse 1 oder 2
zudem:
- unkritische therapeutische Breite
- unkritische und zugelassene Hilfsstoffe
-Arzneistoffs im pH-Bereich 1-8 stabil (>3h)
-Bioverfügbarkeitsstudien sind bekannt
Biosimilars
Sind Nachfolgeprodukte biotechnologisch hergestellter (produced) Arzneimittel (=Biologika oder Biologicals). Biologika zeichnen sich durch relative hohe Molmassen mit einer komplexen, für die Wirkung bedeutsamen dreidimensionalen Struktur aus. = Heterogenität. Nachfolgeprodukte können deshalb nur ähnlich sein
Bioidenticals
Biologika die aus derselben Produktionsstätte und damit demselben Herstellungsprozess entstammen. molekularen Struktur und den Eigenschaften nicht von dem ursprünglichen Biologikum unterscheiden. Sie wurden auf dasselbe Referenzarzneimittel bezugnehmend (authorised) zugelassen.
Biobetters
Sind Nachahmerprodukte (imitation) von Biologika, die modifiziert wurden und dann bessere Eigenschaften aufweisen als das Originalprodukt.
