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lasdkfgjhbb > Absorption + L4 > Flashcards

Absorption + L4 Flashcards

1
Q

Absorption definition

A

Aufnahme eines Stoffes in die Blut- oder Lymphbahn (Stofftransport von aussen oder lokal begrenzten (localised) Applikationsorten)

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2
Q

Applikationsarten

A

alle haben absorption.

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3
Q

Definition der Liberation

A

→ Freisetzung des Arzneistoffes aus der Applikationsform
Desintegration und Desaggregation in kleinere Partikel (Wirkstoff + Hilfsstoff)
Auflösung des Arzneistoffes
Ausbreitung (dispersion) in der Lösung

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4
Q

Welche 2 Mechanismen des Strofftransportes gibt es?

A

-parazellulärer (b/w cells) Transport (untergeordnete Rolle, v.a. (mainly) hydrophile Substanzen)
-transzellulärer (through cells) Transport (Membrandurchgang)

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5
Q

Tight junctions

A

undurchlässige (impermeable) Verbindungen zwischen 2 Zellen → Zusammenhalt
verhindern freien Molekülaustausch, gibt aber Zwischenräume

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6
Q

Parazellulärer transport

A

limitiert durch tight junctions
mw<200Da
positive ladung
hydrophile

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7
Q

Arten des Stofftransportes durch eine Zellmembran

A

-Diffusion (frei)
-erleichterte Diffusion/ kein ATP (Kanäle, Carrier)
-aktiver Transport/ ATP (Pumpen/ ABC)

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8
Q

Arzneistofftransporter im Intestinum

A

erleichternde Aufnahmetransporter → erhöhen Absorption

aktive Effluxtransporter → limitieren Absorption

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9
Q

passive Diffusion

A

Konzentrationsgradient als treibende Kraft (driving force)

Diffusionsgeschwindigkeit ist proportional zum Konzentrationsgefälle & Membranoberfläche

abhängig von Verteilungskoeffizient P, Diffusionskoeffizient D und der Membrandicke

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10
Q

Lipinski’s Rule of Five: better passive diffusers

A

logP < 5
Molekulargewicht < 500g/mol
H-Brücken Donoren < 5
H-Brücken Akzeptoren < 10

→ ABER nicht gleich gültig für jede Membran im Organismus

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11
Q

Rate des Arzneistofftransports (passiv)

A

Permeabilität x Absorptionsfläche x Konzentrationsgefälle

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12
Q

Magen aus physiologischer Sicht

A

-Nahrungsspeicherung und Zerkleinerung (storage n breakdown)
-Magensaft: Enzyme + Salzsäure (HCl), endokrine Botenstoffe (messengers)
-Säure wird in Belegzellen gebildet
-Magenschleimhaut wird durch dicke Schleimschicht (layer of mucus) und Bicarbonatsektretion vor dem Abbau geschützt

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13
Q

Anforderung (req.) an Arzneistoff im Magen

A

säurestabil
Absorption (aus magen -> blut) nur wenn ungeladen im Milieu/env. des Magens und in lipidlöslicher Form

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14
Q

Magen als Absorptionsort (Besonderheiten)

A

-kurze Verweildauer + variable (5 min - 8 h)
-kleine Fläche (100 - 200 cm^2)
-geringe Perfusion (150 mL/ min)
-hoher Unterschied des pH (1.5 Magen vs. 7.4 Blutplasma)

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15
Q

iatrogen

A

durch ärztliche Maßnahmen verursacht

→ zB Veränderte Wirkstoffaufnahme durch ein anderes Medikament z.b. Remifentanil

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16
Q

Duodenum aus physiologischer Sicht

A

Ort der Resorption und Stoffaufnahme → spezifische und verschiedene Mechanismen

Pankreassaft: Verdauungsenzyme, Bicarbonatpuffer

Galle: Gallensalze (Metabolite von Cholesterin) bilden mit Cholesterin und Lecithin Mizellen → Aufnahme von hydrophoben Nahrungsbestandteilen

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17
Q

Duodenum aus biopharmazeutischer Sicht

A

Neutralisierung des pH
Beimengen (addition of) von Enzymen und Gallensäuren
Elimination von Produkten des hepatischen Metabolismus

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18
Q

Oberflächenvergrößerung Dünndarm

A

Schleimhautfalten → Faktor 3
Dünndarmzotten → Faktor 30
Mikrovilli → Faktor 600

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19
Q

Dünndarm als Absorptionsort

A

grosse Absorptionsfläche (100-200 m^2)
langsame Passage und gute Durchmischung
dichtes Kapilarnetz (Perfusion 1 L/min)
zahlreiche Systeme zur Absorption
pH 6-8

unstirred water layer (pH 5.3) → unbewegte Flüssigkeitsschicht (liq. layer) auf dem Epithel, die wie ein Diffusionsabschnitt wirkt

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20
Q

Kolon aus physiologischer Sicht

A

Krypten und Mikrovilli zur Oberflächenvergrösserung
keine Zotten
Wasser und Elektrolytenresorption
bakterielle Durchsetzung des Chymus

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21
Q

Kolon als Absorptionsort

A

mittelgrosse Fläche: Kolon + Rektum!
neutraler bis leicht basischer pH
hohe Passagezeit (bis zu 18h)
geringe Menge an Lösungsmittel (2-3 ml)

entscheidende Rolle bei: schlecht absorbierbaren Stoffen, enterohepatischer Kreislauf mit Hilfe mikrobieller Konjugatspaltung, rektal applizierte Substanzen

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22
Q

Jejunale Permeabilität

A

Mass für Absorption
→ Substanzen mit geringer jejunaler Permeabilität werden mit hoher Wahrscheinlichkeit auch schlecht nach oraler Gabe aufgenommen/absorbed

low = bad

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23
Q

Permeabilitätslimitation

A

Bei Substanzen mit geringer Permeabilität wird eine Veränderung der Löslichkeit KAUM Einfluss haben auf Absorption

24
Q

Dissolutionslimitation

A

Bei Substanzen mit hoher Permeabilität wird eine Veränderung der Löslichkeit einen DEUTLICHEN Einfluss auf die Absorption haben

25
Q

Strategien zur verbesserten oralen Absorption

A

Wirkstoff muss am richtigen Ort in Lösung sein

High energy amorphous solid systems
lipid dispersions
precipitation resistant solutions
micelle systems

26
Q

Fazit orale Applikation einer Substanz

A

-sollte im Dünndarm gelöst vorliegen

-sollte keinen relevanten Abbau (degradation) durch Enzyme erfahren (ausser Prodrug)

-findet im Dünndarm grösste Fläche und längste/ am wenigsten variable Kontaktzeit

-findet im Dünndarm das grösste Lösungsvolumen

27
Q

Rate des Stofftransportes

A

Permeabilität x Absorptionsfläche x Konzentrationsgefälle

28
Q

Gründe für die Weiterentwicklung einer Substanz

A

-hohe kovalente Bindung an Plasmaeiweisse
-ungenügende Verteilung in die Zielorgane
-zu geringe Absorption
-Hoher First-Pass Effekt
-zu kurze/lange Halbwertszeit
-Bildung aktiver Metabolite
-Enzyminduktion/ Inhibition
-Nicht-lineare Kinetik bzw. Dosisabhängige Pharmakokinetik (Sättigung)

29
Q

Immobilizes Artificial Membrane Chromatographie

A

→ Zur Bestimmung der Permeabilität (passiven Diffusion)

Säule (column) mit immobilisierten Phospholipiden
Bestimmt wird die Neigung (tendency) einer gelösten Substanz mit den Phospholipiden zu interagieren

Beurteilung der Lipophilität/ Membrandurchgängigkeit

30
Q

Liposomen

A

→ Zur Bestimmung der Permeabilität (passiven Diffusion)

Vesikel aus Lipiddoppelschicht
Bestimmt wird die Neigung einer Substanz in das Lumen der Liposomen zu gelangen

31
Q

!! PAMPA Parallel Artificial Membrane Permeation Assay

A

Assay zur experimentellen Bestimmung der passiven Diffusion durch eine Lipidmembran (synthetisch)

Hochdurchsatzmethode, häufig im frühen Stadium des Drug Development

Papp < 5x10^-6 : tiefe Permeabilität
Papp = 5 - 20 x10^-6 : mittlere Permeabilität
Papp > 20 x10^-6: hohe Permeabilität

32
Q

Möglichkeiten zur Modifikation der PAMPA

A

-Modifikation in synth. Lipidmembran Zusammensetzung
-pH Kontrolle der medium
-Simulation zur unstirred water layer
-Simulation von sink conditions (zB. Zugabe (adding) von Albumin, Emulatoren,..)

33
Q

Unstirred Water Layer (UWL)

A

Die UWL ist ein Bereich, der nur durch die Diffusion durch das Lösungsmittel bestimmt ist und gering mit der restlichen Flüssigkeit austauscht.

→ UWL kann bei Molekülen mit eigentlich guter Permeabilität der geschwindigkeitsbestimmende (rate determining step) Schritt sein

34
Q

in situ

A

‘directly on site’

35
Q

Uniporter

A

transportieren in eine Richtung, ermöglichen erleichterte Diffusion
→ entlang eines Gradienten

36
Q

Primär aktive Transporter

A

verwenden primäre Energiequelle (source)
→ Transport entgegen des Gradienten

37
Q

Symporter (sekundät aktiver Transport)

A

transportieren 2 Substrate in die gleiche Richtung
meist ist eines energetisch geladen
→ d.h. entlang dessen Gradienten

38
Q

Antiporter

A

transportieren 2 Substrate in entgegengesetzte (opp.) Richtung
meist ist eines energetisch geladen
→ d.h. entlang dessen Gradienten

39
Q

Transportprozess Kinetik

A

beschrieben durch das Alternating-Binding-Modell
→ spezifische Bindung des Substrats an Transporter
→ conformational change to allow substrate to go to other side
→ folgt der Michaelis-Menten-Kinetik (sättigbar) (saturated/ reaches limit)

40
Q

Michaelis-Menten-Kinetik

A

v = [v max * [S]] / [km + [S]]

[S] &laquo_space;km = 0 ordung reaktion/linear

41
Q

Arzneistofftransport in Enterozyten

A

Enterozyten sind polar

zahlreiche Stofftransporter& Enzyme zur Biotransformation

luminale Aufnahmetransporter: fördern intestinale Resorption

luminale Effluxtransporter: limitieren intestinale Resorption

42
Q

P-Glykoprotein

A

MDR1/ ABCB1

-in der apikalen (luminalen) Membran der Enterozyten
-pumpt Substrate aktiv zurück in das Darmlumen
→ limitiert Aufnahme und Bioverfügbarkeit

43
Q

intenstinaler Schutzwall

A

Limitation der intenstinalen Substanzaufnahme
→ metabolisierende Enzyme und Effluxtransporter

44
Q

CYP3A4 / P-gp

A

Häufig sind Substrate von CYP3A4 auch Substrate des P-Glykoproteins
& Inhibitoren von CYP3A4 auch Inhibitoren des P-Glykoproteins

45
Q

!! Caco-2 Zellmodell

A

in vitro Bestimmung der Permeabilität

sind humane Adenokarzinomzellen die aus kolorektalem Karzinom gewonnen wurden

differenzieren in Kultur zu einem polarisierten Monolayer aus Enterozyten

→ so gebildete Zellschicht ähnelt strukturell und funktionell dem intestinalen Epithel (Transportproteine, metabolische Aktivität, tight junctions)

46
Q

Caco-2 Zellmodell Aufbau

A

Zellen werden auf permeablen Filtern (Transwell) kultiviert und bilden einen polarisierten Zellrasen (lawn)

so können Mechanismen der intestinalen Resorption beurteil werden (parazellulärer und aktiver Transport, passive Diffusion) → metabolische Prozesse mit Vorsicht zu betrachten (considered with caution)!
Papp: apparent permeability (schneinbare Permeabilität) cm/s

47
Q

apikal

A

Ende der Mikrovilli (Richtung Darmlumen)

48
Q

basal

A

Richtung weg von Darmlumen

49
Q

P(b>a) = P(a>b)

A

Keine aktive transportkomponente

50
Q

P(b>a)&raquo_space; P(a>b)
Ratio > 1.5

A

es gibt eine aaktive transportkomponente die den basal nach apikal transfer fordert

51
Q

P(b>a)&raquo_space; P(a>b) + P-gp inhibitor = change ?

A

Die aktive transportkomponente konnte P-gp sein.

52
Q

Membranvesikel Assay

A

Transportstudie durch Membranvesikel (entstehen spontan nach schonendem Aufschluss (gentle disruption) von Zellen)

für Effluxtransporter werden Inside out Vesikel verwendet
Untersuchungen sind unabhängig von störenden (interfering) zellulären Faktoren
Kinetik des Transportes kann leicht bestimmt werden

53
Q

Ussing Chamber

A

Apparatur zur experimentelle Bestimmung des Substanztransfers mit extrahierten Gewebepräparaten (menschlich und tierisch)
2 Flüssigkeitskammern werden getrennt voneinander perfundiert und oxygeniert ; Erfassung des zeitlichen Substanztransfers (recording of substance transfer over time)
→ Untersuchung des Effekt des Darmschleims (mucus) auf Gewebspassage

54
Q

Everted gut sacs

(harvested intestinal tissue)

A

Assay zur Bestimmung des Stofftransfers durch Darmschleimhaut
mit Medium gefüllte Darmsäckchen werden in Stofflösung inkubiert

→ Untersuchung passiver & aktiver Transport, Einfluss des intestinalen Metabolismus

!ABER beschränkte Lebensdauer pro Stück

55
Q

Bestimmung der Permeabilität in in vivio Modellen

A

Untersuchung der intestinalen Aufnahme
berücksichtigt alle möglichen Faktoren (Absorption, Efflux, Metabolismus)
aber kaum Differenzierungen

→ hepatischer Metabolismus ist mit eingeschlossen (incl.)
→ es gibt Speziesunterschiede!

56
Q

Limitations of Bestimmung Methods

A

in vivo animal models: abs, eff, met. $$, low throughput
in situ intestinal segments: abs, eff, met. $$, low tp, non-human tissue, large quantity req
everted gut sacs: acc intestinal perm. req fresh tissue, oft damaged when prepared
ussing chamber/intes. mucus: ^^
isolated membrane vesible: can be preserved, oft dmg w.p,
cacao: model. low t.p, low exp of enzymes

57
Q

Arten des vesikulären Transportes

A

aufnahme von makromolekulen

Phagozytose (Aufnahme von grösseren Strukturen)

Makropinozytose (Aufnahme von in Flüssigkeit gelösten Molekülen)

Endozytose (Aufnahme von rezeptorgebundenen Molekülen)

lasdkfgjhbb (8 decks)

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