L10: extras Flashcards
Phenytoin (Epilepsie)
nicht lineare Kinetik
unverhältnismässiger (disproportionate) Anstieg der Cp: in höheren Dosierungen zeigt sich eine Sättigung des hepatischen Metabolismus
unterhalb km: linearer Anstieg
überhalb km: nicht mehr linear
km ist bei Phenytoin seht tief
Dose escalation studies
Arzneistoffexposition wird nach Gabe von steigenden Dosen des Arzneistoffs gemessen und der Zusammenhang zwischen Dosis (D) und Arzneistoffexposition (AUC) geprüft/compared
beispiel von ein medikamente ds zeigt lin. zusammenhang
→ Raltegravir zeigt lin. Zusammenhang zwischen Dosis und AUC der Substanz.
Superpositionsprinzip
Bei einer Vervielfachung der Dosis wird eine proportionale Vervielfachung der Exposition beobachtet
Gründe für eine nicht-lineare Kinteik können
in jeder LADME Phase liegen
Welche Prozesse bestimmen die Substanzmenge im Urin
+ glomerulär filtrierte Menge
- tubulär reabsorbierte Menge (akt./pass.)
+ aktiv sezenierte Menge
Sättigungskinetik Elimination in der Niere
Filtrationsrate proportional zur Cp
aktive tubuläre Sekretion nur bis zum Erreichen der Transportrate (vmax)
→ aktive Sekretion alleine gibt es nicht, daher steigt die renale Elimination, aber eben nicht direkt proportional zur Zunahme der Plasmakonzentration
Sättigungskinetik Reabsorption in der Niere
Filtrationsrate proportional zur Cp
aktive tubuläre Sekretion nur bis zum Erreichen der Transportrate (vmax)
aktive Reabsorption alleine gibt es nicht. Ab einer bestimmten Plasmakonzentration nimmt die Exkretion Rate überproportional stark zu
Glucose Transport in der Niere
Glucose wird komplett filtriert, aber aktiv reabsorbiert
→ bei Diabetes wird Reabsorptionskapazität überschritten, da Cp zu hoch ist
Amoxicillin (Antibiotika)
nicht lineare Absorption
Bei oraler Gabe zunehmender Dosen kommt es zur Abnahme (dec.) der 𝐶max
Gleichzeitig zeigt sich eine geringe Änderung von tmax bei zunehmender Dosierung.
→ Limitation des intestinalen Aufnahme- mechanismus in höheren Konzentrationen
Methylphenidat (Ritalin)
nicht linearer First Pass Effekt
Bei Steigerung der Dosis (dose escalation) zeigt sich eine Sättigung des Mechanismus, welcher das Methylphenidat umwandelt, die AUC der Ausgangssubstanz steigt überproportional an.
Ascorbinsäure (Vitamin C)
nicht lineare Clearance
Vitamin C wird über Niere filtriert und aktiv tubulär reabsorbiert
wenn sehr hohe Cp dann wird das meiste einfach wieder ausgeschieden, da das glomerulär filtrierte Vit. C nicht passiv zurück absorbiert wird (es gibt kaum ein Konzentrationsgefälle)
Zusätzlich trägt auch die Sättigung des intestinalen Aufnahme- mechanismus zur starken Reduktion der Plasmaspiegel bei zunehmender Dosierung bei.
viel Vit. C im Urin verändert dessen pH!!!
Well stirred Model
Leber wird als ein homogenes Gefäss gesehen
Hämodynamisch limitierte Substanzen
E (hepatischer Extraktionsfraktion) > 0.7
hohe intrinsische Cl
rasche Prozessierung
limit. Faktor = Blutfluss Q
Kapazitäts limitierte Substanzen
E < 0.3
niedrige intrinsische Cl
langsame Prozessierung
limit. Faktor = Aktivität des Systems, Proteinbindung
besonders anfällig für Inhibition
→ Phenytoin
Faktoren die heptatischen Blutfluss reduzieren
hohe kardiovaskuläre Belastung (stress)
reduzierter kardialer Output
Endstadium Leberzirrhose
Gründe für interindividuelle Unterschiede in der Clearance
Alter
Geschlecht
Gewicht
Gleichzeitig eingenommene Arzneistoffe
Manifeste Erkrankungen
Genetische Unterschiede
Umweltfaktoren
Einnahmeverhalten (Compliance)
Remifentanil (μ-Rezeptoragonist)
reduziert Aufnahme von Acetaminophen signifikant durch Inhibition der Magenpassage
Zu was führt eine Einschränkung der Nierenfunktion?
Neigung (tendency) zur Akkumulation bei Mehrfachdosierungen und Verzögerung des Erreichens der Steady State Konzentration
verlängert die Halbwertszeit der Substanz signifikant.
Einfluss von Lebererkrankungen auf hepatischen Metabolismus allgemein
Das Zusammennehmen verschiedener hepatischer Erkrankungen und das Ziehen von Schlussfolgerungen (drawing conclusions ) für den hepatischen Metabolismus von Arzneistoffen ist generell falsch
→ Einschränkung der Leberfunktion kann einen Einfluss auf die hepatische Clearance einer Substanz haben, muss aber nicht
Ursachen für eine Leberzirrhose
Alkohol, chronische Heptatitiden, Autoimmunerkrankungen, chronische Cholestase mit Cholangitis, toxische Stoffe, Blockaden des lebervenösen Abflusses (Budd- Chiari-Syndrom, VOD), intestinaler Bypass
Leberzirrhose Definition
chronische Erkrankung der gesamten Leber
→ combo Parenchymnekrose, Regeneration und Bindegewebsvermehrung
zerstört azinäre Struktur und so auch Mikrozirkulation. Die ursprüngliche (og) funktionelle Organisation des Lebergewebes ist aufgehoben (abolished)
Folgen (consequences) einer Leberzirrhose
Pfortaderhochdruck (portal vein hypertension)
Störungen des Intermediärstoffwechsels (metabolism
Störungen des Endokriniums
körperliche Folgen einer Leberzirrhose
Aszistes (wird nicht genug Albumin hergestellt/prod., was wichtig für Osmose ist)
Gynäkomastie beim Mann (Störung im Steroid-Abbau (breakdown)
Gelbsucht (Bilirubin kann nicht abgebaut werden)
Lebersternchen auf der Haut
Histologische Merkmale einer zirrhotischen Leber
höckrig (bumpy), hartes Gewebe mit Regeneratknoten und dunklen Blutgefässen
→ Endstadium ist die Fettleber (mit eingelagerten Fettzellen)
Propanolol bei Zirrhose Patient:innen
Vergleich i.v. und orale Applikation: signifikanter Anstieg der oral Bioverfügbarkeit
→ Abnahme metabol. Aktivität + portocavale Shunts
Pfortaderhockdruck (portal vein hypertension)
Blut sucht sich einen neuen Weg, da die Leber zu hoher Widerstand (resistant) ist
→ Oesophagusvarizen/ Hämorhoiden
Der First Pass Effekt wird so umgangen (bypoassed)
Einfluss der Leberzirrhose auf Pharmakokinetik
ist bei unterschiedlichen Substanzen sehr variabel und lässt sich schlecht vorhersagen
Empfehlungen zur Dosisadaptionen basiered auf klinischen Beobachtungen
klinische Beurteilung des Schweregrades einer Leberzirrhose
anhand des Child-Pugh-Score
A/B/C
C=worst
→ Serumbilirubin (high) (hep. Elimination)
→ Serumalbumin (low) (hep. Bildung)
→ Prothrombin (high) (hep. Bildung)
→ hepatische Enzephalopathie»_space;
→ Aszites im Ultraschall»_space;
Wie sind die Phasen des Metabolismus durch Leberzirrhose eingeschränkt?
Phase I schon in frühen Stadien
Phase II sind unterschiedlich stark (varying)
→ keine allgemeingültigen (gen.) Regeln für Dosisanpassung!
entweder Reduktion der Dosis/ enges Monitoring oder alternative Therapien mit vorrangiger renaler Elimination
Aprenavir (HIV-Protease Inhibitor)
primär via CYP3A4 metabolisiert
→ Vorsicht bei Leberinsuffizienz in Kombination mit Ritonavir (potenter Inhibitor)
Ursachen für Verminderung des Herzminutenvolumens
Schock
maligne Hypertension
akute Herzinsuffizienz
→ Zentralisation
Was ändert sich durch eine Zentralisation als Ursache von Herzinsuffizienz
Veränderung der Perfusion von Absorptionsorgane (i.v. bevorzugt (preferred))
Veränderung im Verteilungsprozess (evt. erhöhte Toxizität in Gehirn und Myokard)
Veränderung der Perfusion von Exkretionsorganen (veränderte Clearance)
Indocyaningrün
Indikatorsubstanz für die hepatische Extraktion
