Vanishing White Matter Flashcards
Wat zijn kenmerken bij deze ziekte?
Er is geen behandeling, en dus fataal.
Patiënten ervaren ataxie in coordinatie en balans (dronkenmansloopje).
Autsomaal recessieve ziekte.
Na fysieke stress volgt een snelle achteruitgang (coma/overlijden)
Wat is leukodystrofie?
Een progressieve degeneratie van de witte stof.
Van wat voor soort degeneratie is er sprake bij deze ziekte?
Van cysteuze degeneratie, de witte stof verweekt, wordt vloeistofachtig en verdwijnt.
Waarom zijn mentale problemen niet per se voor de hand liggend bij deze ziekte?
Omdat de grijze stof intact blijft.
Welke cellen spelen bij de ziekte een grote rol?
Macroglia; astrocyten en oligodendrocyten.
Wat is afwijkend/anders aan zieke astrocyten in de witte stof?
De astrocyten zijn een stuk dikker en hebben een bipolaire vorm.
Welke eiwitten kan je gebruiken om immature astrocyten te kleuren?
GFAPdelta en Nestin
Wat is de initiator van de ziekte en wat is de normale functie hiervan?
De initator is eIF2B, een eiwit dat uit 5 subunits bestaat die alle 5 op 5 verschillende genen liggen, op 5 verschillende chromosomen. Het eiwit is verantwoordelijk voor de snelheid van translatie initiatie en heeft hierom een huishoudfunctie.
Wat is de functie van eIF2?
eIF2 bindt aan initator tRNA-met en vormt hier een ternair complex mee. eIF2 is hier nog gefosforyleert en onderdrukt zo de translatie initatie.
Hoe reguleert eIF2B de translatie initiatie snelheid?
Door te binden met eIF2, hierdoor kan de translatie gestart worden.
Beschrijf translatie initatie en de rol van eIF2b hierin.
Eerst bindt het ternaire complex aan het kleine ribosoom. Complex bindt aan capsite van mRNA en gaat van 5->3 kant zoeken naar een startcodon (scanning). Als startcodon gevonden is, bindt grote ribosoom aan het complex. Dit kost energie, hierdoor wisselt eIF2 GTP voor GDP uit. eIF2-GDP laat los, net zoals intiator tRNA. Om dit proces te herhalen heb je eIF2B nodig, die heeft affiniteit voor eIF2-GDP. eIF2B zet de subunit weer in elkaar en vervangt GDP met GTP.
Hoe kan translatie initiatie geremd worden?
Door fosforylering van eIF2. eIF2B heeft namelijk een hogere affiniteit voor eIF2-p. Als eIF2B bindt, dan wordt eiF2-p geinactiveert.
Waarvoor is het remmen van de eiwitsynthese gunstig?
Als er bijv. toxische eiwitten worden gevormd als gevolg van een vorm van stress.
Naast dat translatie wordt geremd in het geval van stress, wat gebeurd er nog meer?
ATF4, een transcriptiefactor, wordt aangemaakt.
In een onderzoek wilde ze achterhalen of eIF2B mutaties de translatie van het mRNA van macrogliale progenitorcellen en daarmee de rijping hiervan verstoord. Beschrijf kort hoe ze tot hun antwoord kwamen.
In dit experiment begonnen ze met een muismodel bestaande uit een controlemuis (wt eIF2B) en een mutantmuis. De mutatie zorgde hier voor een heftige vorm van VWMD, in zowel gedrag als pathologie. Vervolgens werd het weefsel van deze muizen toegepast in polysomal profiling. Hieruit kwamen 176 mRNAs naar voren die in de mutantmuis gereguleerd werd. Dit bleken mRNAs te zijn die gereguleerd worden door ATF4. Zo kwamen ze tot de conclusie dat het integrated stress response constant aanstond bij VWMD.
