Tumorimmunologi og immunologisk cancerterapi Flashcards
Beskriv den såkaldte “immune surveillance”-teori, dvs. immunovervågningsteorien
Immunovervågningsteorien beskriver, at cancerceller konstant opstår i organismen, men bliver normalt opdaget og elimineret af immunsystemet, så tumorer ikke opstår.
Hvad argumenterer for immunovervågningsteorien?
Blandt de vigtigste argumenter for at en evt. immunovervågningsmekanisme spiller en betydelig rolle er, at knock-outmus med manglende nøglemolekyler i immunsystemet har en højere forekomst af spontant opståede tumorer og udviser større følsomhed over for visse cancerfremkaldende stoffer.
Desuden findes der eksempler på, at visse cancerformer har kunnet helbredes ved indgift af dendritiske celler, hvis forstadier (monocytter) har været isoleret fra patientens blod, dyrket og opladet med særlige tumorantigener i laboratoriet, eller ved indgift af patientens egne T-celler, som er blevet stimuleret uden for kroppen med tumorantigener og herved opformeret.
Hvad argumenterer imod immunovervågningsteorien?
Blandt de vigtigste argumenter for at en evt. immunovervågningsmekanisme ikke psiller nogen betydelig rolle, er, at såkaldte nøgne mus (dvs. mus med en medfødt thymusaplasi), der vokser op under sterile betingelser, og som derved kike udsættes for infektiøse mikroorganismer, ikke har højere frekvens af spontane tumorer end normale mus.
Noget, der også taler imod en generel immunovervågning, er, at man ved flere almindelige, spontant opståede cancere hos mennesket ikke har kunne iagttage en øget forekomst hos immunsupprimerede personer.
Hvilken indflydelse har immunsystemet på cancer?
Immunsystemet eliminerer formentlig potentielle cancerceller på tidlige stadier, men eliminationen er tydeligvis ikke altid effektiv, da der stadig udvikles tumorer. Men selvom eliminationen af de tidlige cancerceller ikke lykkes, har immunsystemet stadig stor indflydelse på cancerens videre differentiering. Samspillet mellem immunsystemet og cancer er blevet inddraget i den såkaldte immunediteringsteori.
Redegør for immunediteringsteorien
I udvikling af cancer går cellerne igennem en fase, hvor de begynder at generere egne vækstsignaler, bliver insensitive over for vækstinhiberende signaler, undertrykker apoptose, opnår et grænseløst proliferationspotentiale, stimulerer dannelsen af nye blodkar for at sikre fortsat vækst og opnår evnen til at vokse indi andre væv (invasiv vækst) og danne nye tumorer i andre væv (metastasering)
- Under hele denne proces skal cellerne samtidig undgå ødelæggelse fra immunsystemets side
Hvis det ikke lykkes immunovervågningsmekanismen at eliminere de første cancerceller, vil samspillet mellem den udviklende cancer og immunsystemet gå ind i en tilstand, hvor immunsystemet og acnceren er i en form for ligevægt.
- I denne fase angriber immunsystemet de proliferende cancerceller og lægger dermed et massivt selektionspres på dem
Ved hele tiden at fjerne de cancerceller, som immunsystemet via sine mange forskellige mekanisker er i stand til at eliminere, kan immunsystemet bremse cancerens vækst. Men samtidig er angrebet med til at selektere de mest modstandsdygtige cancerceller og derbed gøre den samlede cancercellepopilation stedse farligere.
- Denne fase er præget af immunselektion af cancercellerne, men klinisk set udvikler tumoren sig ikke eller kun meget lidt - Tilstanden kan være langvarig evt livslang, således at individet aldrig mærker den pågældende tumor
På grund af det konstante selektionspres vil der kunne opstå tumorcellevarienter, der ikke længere genkendes af det adaptive immunsystem pga. fx tab af præsentation af bestemte tumorantigener eller succes med at inducere en immunsuppressiv tilstand i tumormiljøet.
- Sker dette, indtræder undvigelsesfasen, i hvilken cancercellernes vækst ikkel ængere blokeres af immunsystemet - I denne fase vil tumoren kunne vokse kraftigt og føre til klinisk manifest cancer
Beskriv cancercellers forløb gennem følgende faser: elimination, ligevægt og undvigelse
Elimination:
Hvis celler udvikler maligne egenskaber (bliver transformerede) vil både innate og adaptive immunmekanismer kunne aktiveres på et meget tidligt stadium, længe inden tumoren kan erkendes klinisk. Hvis det i denne eliminationsfase lykkes for immunsystemet at ødelægge alle maligne celler, vil individet være kureret. For at dette skal lykkes, skal det innate og det adaptive immunsystem formentlig samarbejde; det er fx vigtigt at ”danger”-signaler fra de transformerede cellers vækst erkendes af dendritiske celler. Dette scenarie svarer til den klassiske immunovervågningsteori.
Ligevægt:
Hvis en eller flere varianter af cancercellerne imidlertid overlever, indtræder en kortere eller længere fase af ligevægt, hvor immunsystemet holder canceren i ave. Man mener, at denne fase opretholdes pga. adaptive mekanismer som T-celler, IL-12 og IFN-gamma. På grund af immunselektionen i ligevægtsfasen vil der kunne udselekteres celler, som er i stand til at undgå elimination ved hjælp af forskellige strategier, herunder lav immunogenicitet (fx manglende MHC I-ekspression) eller aktiv anvendelse af immunsupprimerende og immunderiverende mekanismer.
Undvigelse:
Disse tumorceller kan derefter gå ind i undvigelsesfasen, hvor tumorens vækst ikke længere hindres af immunsystemet.
Hvad er tumorantigener
Tumorantigener er nuopståede, egenlige tumorspecifikke antigener, som stammer fra genetiske forandringer såsom mutationer associeret med omdannelsen af normale celler til cancerceller. Hvis sådanne mutationer fører til ændringer i de selvpeptider, der præsenteres af MHC-molekylerne på cellernes overflade, kan de ændrede peptider opdages af immunsystmet.
- En række såkaldte antigener i cancerceller har vist sig i stand til at udløse T-celle-responser
Det har vist sig, at der i mange cancerceller sker en aktivering af gener, som normalt kun udtrykkes i fosterlivet eller i immunologisk priviligerede områder. Her er der altiså tale om normale proteiner, der alligevel opfattes som “fremmede” af immunsystemet.
Hvilke kategorier kan tumorantigener inddeles i?
- Opregulerede antigener, som kan ses udtrykt på normale celler, men som er opreguleret på visse cancerceller
- Vævsspecifikke antigener, som kun udtrykkes i det væv, som tumoren stammer fra, og på tumoren selv
- Tumorspecifikke antigener, som er resultatet af mutationer i tumorcellens DNA og er unikke for den individuelle tumor
- Cancer testis-antigener (CT-antigener, som under normale forhold udelukkende udtrykkes på germinalceller i testes og ocarier, hvor cellerne er beskyttet mod immunsystemet af en blodbarriere
- Virusinducerede tumorer, som er virusrelaterede antigener, der kommer til udtryk på overfladne af tumorcellerne
Beskriv, hvordan cancerceller interagerer med immunsystemet med henblik på at inducere celledrab
Ifølge immunediteringsteorien mener man, at mange cancere under deres uvikling er under massivt angreb fra immunsystemet. Cancercellerne må derfor være i stand til at udvikle effektive forsvarsmekanismer imod immunsystemet.
Cancerceller kan nedregulere antigener eller MHC-I-molekyler på deres overflade i forbindelse med angreb fra antistoffer eller cytotoksiske T-celler.
- Denne nedregulering vil formodentlig kunne udløse angreb fra NK-celler, som netop aktiveres til drab ved mangel på MHC-I-molekyler
Dette imødegås igen af nogle cancerceller, ved at de nedregulere MIC-A og MIC-B, som er liganderne for NK-cellernes receptor NKG2D
- Mange tumorer secernerer opløselige MIC-A- og MIC-B-molekyler, og det formodes, at sekretionen af disse frie ligander hæmmer NK-cellers mulighed for at reagere med de samme molekyler på tumorcellernes overflade og inducere celledrab
Beskriv, hvordan cancerceller interagerer med immunsystemet med henblik på at uskadeliggøre angribende immunceller
Ifølge immunediteringsteorien mener man, at mange cancere under deres uvikling er under massivt angreb fra immunsystemet. Cancercellerne må derfor være i stand til at udvikle effektive forsvarsmekanismer imod immunsystemet.
Resultater typder på, at cancercellerne er i stand til at uskadeliggøre angribende immunceller på flere forskellige måder, fx ved at udtrykke negative kostimulatoriske molekyler som B7-H4 og PD-1, eller ved at udtrykke Fas-ligand på deres overflade og derved inducere apoptose på Fas-bærende immunceller.
Beskriv, hvordan cancerceller interagerer med immunsystemet med henblik på at inducere en for for immunsuppression
Ifølge immunediteringsteorien mener man, at mange cancere under deres uvikling er under massivt angreb fra immunsystemet. Cancercellerne må derfor være i stand til at udvikle effektive forsvarsmekanismer imod immunsystemet.
Cancerceller kan inducere en form for immunsuppression i vævet omkring tumoren. Det kan ske ved produktion af regulatoriske cytokiner som IL-10 og TGF-Beta eller ved produktion af stoffer som indolamin 2,3-dioxygenase (IDO), som er et enzym, der nedbryder tryptofan, en essentiel aminosyre for T-celle-proliferation og -aktivering.
- IDO kan, dels ved at depletere det lokale område for trptofan, dels ved at generere nogle toksiske nedbrydningsprodukter under processen, inducere et immunsupprimerende miljø i tymoren og den drænerende lymfeknude
Beskriv, hvordan cancerceller interagerer med immunsystemet med henblik på at udvikle immunologisk tolerans
Ifølge immunediteringsteorien mener man, at mange cancere under deres uvikling er under massivt angreb fra immunsystemet. Cancercellerne må derfor være i stand til at udvikle effektive forsvarsmekanismer imod immunsystemet.
Muligvis kan cancerceller inducere specifik, immunologisk tolerans, således at eventuelle tumorantigener simpelthen ignoreres af det specifikke immunsystem. Men det skal understregetm at der ikke er mange håndfaste beviser på, at sådanne mekanismer er af væsentlig betydning ved udvikling af cancer.
Beskriv, hvordan cancerceller interagerer med immunsystemet med henblik på at fremme forekomsten af immunsuppressive celler
Ifølge immunediteringsteorien mener man, at mange cancere under deres uvikling er under massivt angreb fra immunsystemet. Cancercellerne må derfor være i stand til at udvikle effektive forsvarsmekanismer imod immunsystemet.
Der er god evidens for, at tumorer kan fremme forekomsten af immunsuppressive celler.
De immunsuppressive celletyper, som ofte er fremmet hos cancerpatienter, inkluderer både såkaldte myeloid-deriverede suppressorceller (MDSC), tolerogene dendritiske celler og regulatoriske T-celler.
- MDSC er en heterogen population af umodne myeloide celler, som virker kraftigt inhiberende på T-celle-reaktioner
- Tolerogene dendritiske celler skaber tolerans. I stedet for at aktivere T-celler inducerer de anergi hos dem eller fremmer deres udvikling itl inducérbare Treg-celler
- iTreg producerer cytokinerne IL-10 og TGF-Beta og hæmmer derigennem mange forskellige processer i immunsystemet, herunder udvikling af Th1-celler, aktiviteten af cytotoksiske T-celler og B-cellers antistofproduktion
Giv en kort opsummering over hvordan interaktionen er mellem cancerceller og immunsystemet
Ifølge immunediteringsteorien mener man, at mange cancere under deres uvikling er under massivt angreb fra immunsystemet. Cancercellerne må derfor være i stand til at udvikle effektive forsvarsmekanismer imod immunsystemet.
- Cancerceller kan nedregulere antigener eller MHC-I-molekyler på deres overflade i forbindelse med angreb fra antistoffer eller cytotoksiske T-celler
- Cancerceller er i stand til at uskadeliggøre angribende immunceller
- Cancerceller kan inducere en form for immunsuppression i vævet omkring tumoren
- Cancerceller kan inducere specifik, immunologisk tolerans, således at eventuelle tumorantigener simpelthen ignoreres af det specifikke immunsystem
- Cancerceller fremmer forekomsten af immunsuppressive celler
