Celleskader og død Flashcards
Definer begrebet ætiologi
Ætiologi er oprindelsen af en sygdom, herunder de underliggende årsager og modificerende faktorer.
Mange almindelige sygdomme som hypertension, diabetes og cancer er forårsaget af en kombination af arvelige genetiske aspekter og miljømæssige triggers.
Definer begrebet patogenese
Patogenese referer til trinene i udviklingen af sygdom, fra den indlende ætiologiske trigger til de cellulære og molekylære ændringer, der giver anledning til specifikke funktionelle og strukturelle abnormiteter, som karakteriserer en bestemt sygdom.
Beskriv ultra-kort forskellen mellem ætiologi og patogenese
Ætiologi referer til hvorfor en sygdom opstår, og patogenesen beskriver, hvordan sygdom udvikler sig.
Redegør for adaptation
Celler interagerer aktivt med deres omgivelser og justerer konstant deres struktur og funktion for at imødekomme skiftende krav og ekstracellulære belastninger for at opretholde en stabil tilstand, en proces kaldet homøostase.
Når celler udsættes for stress eller patologisk påvirkning, forsøger de at oprette et nyt steady-state for at overleve og bevare funktion.
Hvis den adaptative kapacitet overskrides, udvikles celleskade. Inden for visse grænser er skaden rebersibel, og homøostase genoprettes; men hvis stressen er alvorlig eller vedvarende resulterer det i irreversibel skade med celledød til følge.
Nævn de vigtigste årsager til celleskade?
De vigtigste årsager til celleskade kan grupperes i følgende kategorier
Hypoxi og iskæmi: Hypoxi referer til iltmangel, og iskæmi betyder nedsat blodforsyning.
- Disse er blandt de mest almindelige årsager til celleskade.
- Begge resulterer i at oxygen ikke når ud til vævet, som er et essentielt molekyle til at generere energi til cellefunktion og overlevelse
- Iskæmi reducerer også tilførslen af næringsstoffer
Toksiner: Potentielt giftige stoffer som optages dagligt fra miljøet; disse omfatter luftforurenende stoffer, insekticider, kulilte, asbest, cigaretrøg, ethanol og lægemidler.
- Mange terapeutiske lægemidler kan forårsage celle- eller vævsskade hos en modtagelig patient eller hvis de bruges overdrevent eller uhensigtsmæssigt
Infektiøse agenser: Alle typer af infektiøse patogener, såsom vira, bakterier, svampe og parasitter.
- Disse kan skde celler ved forskellige mekanismer, herunder frigivelse af toksiner og fremkaldelse af skadelige immunresponser
Immunologiske reaktioner: Selvom immunsystemet forsvarer kroppen mod patogene mikrober, kan immunreaktioner også resulteree i celle- og vævsskade.Eksempler er autoimmune reaktioner mod eget væv, allergiske reaktioner mod miljømæssige stoffer og overdreven eller kronisk immunreakiton på mikrober.
- I alle disse situationer fremkalder immunreakitonerne betændelsesreaktioner, og betændelse er ofte årsagen til beskadigelse af celler og væv
Genetiske abnormiteter: Nogle abnormiteter eller mutationer kan resulterer i patologiske ændringer
- Mutationer kan forårsage celleskade som følge af et fald eller en stigning i et proteins funktion eller en stigning i et proteins funktion eller gennem akkumulering af beskadiget DNA eller fejlfoldede proteiner, som kan udløse celledød
Ernæringsmæssige ubalancer: Protein-kalorie-insufficiens er en væsentlig årsag til celleskade, og specifikke vitaminmangler forekommer ofte selv i lande med rigelige ressourcer. På den anden side kan overdreven indtagelse af kosten resultere i fedme, som er en vigtig underliggende faktor i mange almindelige sygdomme, såsom type 2-diabetes og åreforkalkning.
Fysiske agenser: traumer, ekstreme temperaturer, stråling, elektrisk stød og pludselige ændringer i atmosfærisk tryk har alle skadelige virkninger på celler.
Definer reversibel celleskade
Reversibel celleskade er defineret som en forstyrrelse af funktion og morfologi, som celler kan komme sig fra, hvis den skadelige stimulus fjernes.
Hvilke morphologiske ændringer ses ved reversibel celleskade?
De to mest konsistente morfologiske ændringer ved reversibel celleskade er parenkymatøs forandring og fedtforandring.
- Parenkymatøs forandring (cellular swelling) skyldes svigt af de energikrævende ion-pumper (overvejende Na-pumpe) i cellemembranen, hvorved Na+ ophobes i cytoplasmaet. Dette ledsages af vand, og cellen svulmer derfor op. Når forandringerne er så udtalte, at der ved lysmikroskopi fremtræder store vakuoler i cytoplasmaet, taler man om hydrop forandring.
- Fedtforandring er karakteriseret ved fremkomsten af lipidvakuoler i cytoplasmet. Det ses primært i celler og organer, der er involveret i lipidmetabolisme, såsom leveren.
- Hyalin forandring skyldes akkumulation af intracellulære proteiner. Det ses ved forskellige tilstande med svære cellebeskadigelser.
Hvornår opstår celledød?
Vedvarende eller overdreven celleskade får cellerne til at passere “point of no return”, som fører til celledød.
Hvilke tre fænomener er den irreversible celleskade karakteriseret ved?
- Manglende evne til at genoprette mitokondriel funktion selv efter opløsning af den oprindelige skade
- Ændret struktur og tab af funktion af plasmamembranen og intracellulære membraner
- Tab af strukturel integritet af DNA og kromatin
Hvorfor opstår nekrose?
Alvorlige forstyrrelser, såsom tab af ilt- og næringsstofforsyning og virkningen af toksiner, forårsager en hurtig og ukontorllerbar form for død, der er blevet kaldet “accidental/utilsigtet” celledød.
Nekrose er hovedvejen fir cekkedød i mange almindeligt forekommende skader, og den anses for at være det uundgåelige slutresultat af alvorlige skader, der ikke kan reddes, og som ikke menes at være reguleret af specifikke signaler eller biokemiske mekanismer; nekrose opstår, fordi skaden går ud over, hvad en celle kan reparere eller overleve.
Hvorfor opstår apoptose?
Når celler skal elimineres uden at fremkalde en værtsreaktion, aktiveres et præcist sæt molekylære veje i cellerne, der producerer en form for celledød kaldet apoptose.
Apoptose er afhængig af definerede gener og biokemiske veje og skal kontrolleres nøje, fordi når den først starter, er den irreversibel; derfor omtales det som “programmeret” celledød.
Denne “reguleret” form for celledød opstår i patologiske situationer, hvor en cellens DNA eller proteiner er beskadiget i sådan en grad, at den ikke kan repareres, eller cellen er frataget nødvendige overlevelsessignaler. Men i modsætning til nekrose, som altid er en indikation af en patologisk proces, forekommer apoptose også i sundt væv og er ikke nødvendigvis forbundet med patologisk celleskade.
- Eksempelvis tjener apoptose til at eliminere uønskede celler under udvikling og tilat opretholde konstant celleantal
Beskriv forskelle mellem nekrose og apoptose
Definer de tre kerneforandringer, der opstår ved nekrose
- Pyknose: kerneskrumpning og øget basofili
- Karyoreksi: kernen fragmenteres
- Karyolyse: kernemateralet opløses
Beskriv forholdet mellem cellulær funktion, celledød og de morfologiske ændringer af celleskade.
Celler kan hurtigt blive ufunktionelle efter begyndelsen af skaden, men stadig være levedygtige med potentielt reversibel skade; med en længere skadesvarighed kan det medføre irreversibel skade og celledød. Celledød går tpisk forud for ultrastrukturelle, lysmikroskopiske og makroskopiske morfologiske ændringer.
Hvorfor opstår der inflammation som følge af nekrose, og hvad er dens funktion?
Ved nekrose falder cellemembraner fra hinanden, cellulære enzymer siver ud og fordøjer i sidste ende cellen, og der er en ledsagende inflammatorisk reaktion.
Den lokale værtsreaktion, kaldet inflammation, induceres af stoffer frigivet fra døde celler og tjener til at fjerne affald og starte den efterfølgende reparationsproces.
Enzymerne, der er ansvarlige for fordøjelsen af døde celler, kommer fra leukocytter, der rekrutteres som en del af den inflammatoriske reaktion og fra selve de døende cellers forstyrrede lysosomer.
Hvilke morfologiske forandringer er karakteristiske ved nekrose?
Cytoplasmatiske ændringer: Nekrotiske celler viser øget eosinofili, der dels kan tilskrives øget binding af eosin til denaturerede cytoplasmatiske proteiner og dels til tab af basofil rinobukleinsyre (RNA) i cytoplasmaet. Senere, når enzymerne har haft deres virkning, bliver cellerne mere vakuoliserede og fremtræder “mølædte”.
Nukleære ændringer: Kerneforandringerne ved nekrose kan antage tre forskellige former, alle forårsaget af nedbrydning af DNA og kromatin:
- Pyknose er karakteriseret ved nuklear svind og øget basofili; DNA’et kondenserer til en mørk, krympet masse
- Karyoreksi er karakteriseret ved at den pyknotiske kerne efterfølgende gennemgår framentering
- Karyolyse er karakteriseret ved at kernematerialet (DNA) nedbrydes af DNase, hvorved basofilien falmer
- Efter 1-2 dage kan kernen i en død celle være fuldstændig opløst
Nekrotiske cellers skæbne: Nekrotiske celler kan vare ved i nogen tid eller kan fordøjes af enzymer og forsvinde. Døde celler erstattes af myelinfigurer, som enten fagocyteres af andre celler eller nedbrydes yderligere til fedtsyrer. Disse fedtsyrer binder calciumsalte, hvilket kan resultere i, at de døde celler i sidste ende bliver forkalkede.
Nævn forskellige typer af nekrose
Koagulationsnekrose er karakteristisk for infarkt (celledød ved ophørt eller nedsat blodforsyning)
- Ses typisk i solide organer, bortset fra hjernen.
Liquefaktionsnekrose er karakteriseret ved at vævet transformeres til en blød og henflydende masse.
- Ses ved infarkter i hjernen og efter svampe- eller bakterielle infektioner
Kaseøs nekrose er karakteriseret ved ophævet vævsarkitektur med en blød, gullig, osteagtig konsistens.
- Findes typisk ved tuberkulose med infektion med Mycobacterium tuberculosis
Fedtnekrose er karakteriseret ved at enzymer og i særdeleshed lipaser nedbryder fedtvæv og omgivende væv med frigørelse af triglycerider, der hydrolyseres til fedtsyrer.
- Ses typisk i fedtvævet i og omkring pancreas, samt i subcutis og i mamma
Fibrinoid nekrose er karakteriseret ved en immunologisk reaktion med hel eller delvis destruktion af karvæggen, hvorved immunkomplekser og fibrin aflejres i denne som et ensartet (amorft) rødligt materiale i HE-farvning.
- En særlig form for nekrose, der ses i blodklar
Gangræn, der involverer døden af væv som følge af alvorlig iskæmi. Det kan forekomme i ekstremiteterne, såsom tæerne, fingrene, fødderne eller hænderne. Der er forskellige former for gangræn, herunder tør gangræn (hvor vævet mumificeres og tørrer ud) og våd gangræn (hvor vævet bliver vådt og er præget af bakteriel infektion).
Hvad er apoptose
Apoptose er en celledødsvej, hvor celler aktiverer enzymer, der nedbryder cellernes eget nukleare DNA og nukleare og cytoplasmatiske proteiner.
Fragmenter af de apoptotiske celler adskiller sig derefter fra resten af cellen, hvor plasmamembranen forbliver intakt, men membranen ændres på sådan en måde, at fragmenterne (apoptotic bodies), genkendes og hurtigt fagocyteres af makrofager.
I modsætning til nekrose ryddes den apoptotiske celle og dens fragmenter, før cellulært indhold siver ud, og derfor fremkalder apoptose ikke en inflammatorisk reaktion.
Hvornår forekommer apoptose?
Apoptose forekommer under mange fysiologiske tilstande og tjener til at eliminere potentielt skadelige celler og celler, der har udlevet deres anvendelighed. Det forekommer også under patologiske betingelser, når celler er svært beskadiget, især når skaden påvirker cellernes DNA eller proteiner.
Beskriv de to forskellige former for apoptose
Fysiologisk apoptose
Under den normale udvikling af en organisme dør nogle celler og erstattes af nye. I modne organismer gennemgår stærkt proliferative og hormonresponsive væv cyklusser med proliferation og celletab, der ofte bestekkes af niveauerne af vækstfaktorer eller overlevelsessignaler. I disse situationer sker celledøden altid ved apoptose, hvilket sikrer, at uønskede celler elimineres uden at fremkalde potentielt skadelig inflammation.
Apoptose under patologiske betingelser
Apoptose eliminerer celler med visse typer uoprettelig skade, såsom alvorlige DNA-skader, fx efter udsættelse for stråling og cytotoksiske midler. Ophobningen af fejlfoldede proteiner udløser også apoptotisk død. Visse infektiøse midler, især nogle vira, inducerer også apoptotisk død af inficerede celler.
Beskriv autofagi - alternativ programmeret cellenedbrudning
Autofagi eller autofagocytosis er en katabolisk proces, der involverer nedbrydning af en celles egne bestanddele via lysosomer. Mekanismen involverer dannelsen af en membran omkring dele af cytoplasmaet, hvorved dette adskilles fra resten af cytoplasmaet. Dermed dannes en vesikel som efterfølgende smelter sammen med et lysosom, og indholdet nedbrydes. Ultimativt kan denne proces føre til cellens død.
Processen er stramt reguleret og spiller en rolle i cellevækst, celleudvikling og homøostase, idet den medvirker til at opretholde balance mellem syntese, nedbrydning og efterfølgende genbrug af cellulære produkter. Det er en vigtig mekanisme, hvorved en skadet celle omfordeler næringsstoffer fra unødvendige processer til mere essentielle processer.
Autofagi kan bidrage til at forhindre eller stoppe udviklingen af sygdomme som neudegenerative sygdomme og cancer, og kan spille en beskyttende rolle mod infektion af intracellulære patogener; men autofagi kan også i nogle tilfælde have patogenetiske betydning for udvikling af sygdom.
Hvilke faktorer har en betydning i celleskade og celledød?
Den cellulære reaktion på skadelige stimuli afhænger af typen af skade og dens varighed og sværhedsgrad.
- Således kan lave doser af toksiner eller en kort varighed af iskæmi føre til reversibel celleskade, hvorimod større toksindoser eller længere iskæmitider kan resultere i irreversibel skade og nekrose
Konsekvenserne af en skadelig stimulus afhængier også af celletypen og dens metaboliske tilstand, adaptationsevne og genetiske sammensætning.
- Skeletmuskulatur i benet kan overleve fuldstændig iskæmi i 2-3 timer, hvorimod mere metabolisk aktiv hjertemuskel dør efter kun 20-30 minutter.
- Genetisk bestemt diversitet i metaboliske veje kan bidrage til forskelle i reaktioner på skadelig stimuli. For ekesempel, når de udsættes for den samme dosis af et toksin, kan individer, der arber varienter i gener, der koder for cytochrom P-450, katabolisere toksinet med forskellige hastigheder, hvilket fører til forskellige resultater
Beskriv fænomenet hypertrofi
Hypertrofi referer til en forstørrelse af celler, der resulterer i en stigning i størrelsen af organet.
- I modsætning hertil er hyperplasi en stigning i celleantal
I ren hypertrofi er der ingen nye celler, kun større celler, der indeholder øgede mængder af strukturelle proteiner og organeller. Ren hypertrofi er stort set begrænset til celletyper med begrænset kapacitet til at dele sig.
Hypertrofi kan være fysiologisk eller patologisk og er forårsaget af enten en øget funktionel efterspørgsel eller af vækstfaktorer eller hormonstimulering.
- Fysiologisk hypertrofi af tværstribede muskelceller i både skeletmuskulaturen og hjertet som reaktion på øget arbejdsbelastning
- Patologisk hypertrofi af hjertet forekommer med hypertension og andre lidelser, der øget det intrakardiale tryk, såsom forsnævring af aortaklappen (stenose). I disse situationer udsættes myokardieceller for en vedvarende øget arbejdsbyrde og tilpasser sig ved at forstørre for at generere den nødvendige højere kontraktile kraft
Definer fænomenet metaplasi
Metaplasi er en ændring, hvor en voksen celletyp erstattes af en anden voksen celletype.
I denne type cellulær adaptation erstattes en celletype, der er følsom over for en bestemt stress, med en anden celletype, der er bedre i stand til at modstå det ugunstige miljø.
Epitelmetaplasi er eksemplificeret ved ændringen i det respiratoriske epitel, der opstår ved langvarig cigaretrygning. I denne proces erstattes de normale, relativt sarte cilierede søjleepitelceller i luftrøret og bronkierne af stratificerede pladeepitelceller, som er bedre egnet til at modstå de skadelige kemikalier i cigaretrøg.
- Selvom det metaplastiske pladeepitel har overlevelsesfordele, går vigtige beskyttelsesmekanismer tabt, såsom slimsekretion og ciliær clearance af partikler. Epitelmetaplasi er derfor et tveægget sværd.
Hvad er intracellulær akkumulation?
Hovedmekanismerne for unormale intracellulære akkumuleringer er utilstrækkelig fjernelse og nedbrydning eller overdreven produktion af et endogent stof eller aflejring af et unormalt eksogent materiale. Intracellulære aflejringer kan være lokaliseret i cytoplasmet, i organeller eller i kernen.
Giv et eksempel på koagulationsnekrose
Myokardieinfarkt
Giv et eksempel på liquefaktionsnekrose
Cerebralinfarkt
Giv et eksempel på kaseøs nekrose
Granulom ved tuberkulose
Giv et eksempel på fedtnekrose
Pancreatitis
Giv et eksempel på fibrinoid nekrose
Arterie-inflammation
Nævn de forskellige biokemiske pathways for apoptose
Apoptose er reguleret af biokemiske pathways, der kontorllerer balancen mellem døds- og overlevelsesinducerende signaler og i sidste ende aktiveringen af enzymer kaldet caspaser.
Overordnet skelnes mellem to pathways:
- The mitochondrial pathway (intrinsic) of apoptosis
- The death receptor pathway (extrinsic) of apoptosis
Beskriv den mitokondrieafhængige (intrinsiske) apoptose
Intrinsisk apoptose, også kendt som mitokondrieafhængig apoptose, er en proces, hvor celler programmeret til at dø udløser deres egen celledød. Det spiller en afgørende rolle i udviklingen, vævshomeostase og fjernelse af beskadigede eller unødvendige celler i kroppen. Intrinsisk apoptose kan aktiveres som respons på forskellige stresssignaler, herunder DNA-skader, cellestress, ernæringsmæssige mangler eller cellulær aldring.
Den intrinsiske apoptosevej involverer flere nøglekomponenter, herunder mitokondrierne, som spiller en central rolle i processen. Når en celle udsættes for stresssignaler, der indikerer, at det er tid til at dø, frigives pro-apoptotiske faktorer fra mitokondrierne til cytoplasmaet. Den mest kendte pro-apoptotiske faktor er cytochrome c.
Cytochrome c fungerer som en co-faktor i dannelsen af apoptosomkomplekset, der inkluderer proteiner som Apaf-1 (apoptoseaktiveringsfaktor-1). Sammen med cytochrome c binder Apaf-1 og pro-caspase-9 sig og danner en multiproteinstruktur kaldet apoptosom. Dette fører til aktivering af caspase-9, en vigtig initiator caspase i apoptoseprocessen.
Aktiveret caspase-9 fungerer derefter som en protease og aktiverer effektor caspaser, såsom caspase-3, der er ansvarlig for nedbrydning af cellulære komponenter og udløsning af de karakteristiske apoptotiske ændringer i cellen. Disse ændringer inkluderer celledelingsstop, cellesammentrækning, cellekernens kondensering og fragmentering samt dannelse af apoptotiske legemer, som senere fjernes af fagocytose.
Den intrinsiske apoptosevej er strengt reguleret af forskellige proteiner, herunder anti-apoptotiske proteiner som Bcl-2 og Bcl-XL, der forhindrer frigivelse af cytochrome c og hæmmer apoptose. På den anden side er der også pro-apoptotiske medlemmer af Bcl-2-familien, såsom Bax og Bak, der fremmer frigivelsen af cytochrome c og initierer apoptose.
Beskriv den receptor-medieret/dødsreceptor (extrinsiske) apoptose
Extrinsisk apoptose, også kendt som receptor-medieret apoptose eller dødsreceptorvejen, er en form for programmeret celledød, der aktiveres eksternt af eksterne signaler. Denne apoptosevej involverer interaktionen mellem dødsreceptorer på cellemembranen og deres ligander, hvilket udløser en kaskade af signaler, der fører til celledød.
En af de mest studerede dødsreceptorer er tumor nekrose faktor receptor 1 (TNFR1), der binder til dens ligand, tumor nekrose faktor alfa (TNF-α). Når TNF-α binder til TNFR1, aktiveres en række intracellulære signalmolekyler, herunder TNF-receptor-associeret dødsdomænprotein (TRADD), TNF-receptor-associeret faktor (TRAF) og Fas-associatet dødsdomænprotein (FADD).
Disse molekyler danner et kompleks, der kaldes dødsreceptor-signaleringskomplekset eller DISC (Death-Inducing Signaling Complex). DISC fungerer som en platform for aktivering af caspase-8, en initiator caspase i apoptoseprocessen. Aktiveret caspase-8 kan derefter starte en kaskade af caspase-aktivering, herunder aktivering af effektor caspaser som caspase-3, der fører til apoptose.
Extrinsisk apoptose kan også aktiveres af andre dødsreceptor-ligand-par, såsom Fas (CD95) og den respektive receptor (Fas-receptoren). Ligandbinding til disse receptorer udløser tilsvarende signalveje, der fører til caspase-8-aktivering og apoptose.
