Almen patologi - I & II Flashcards

Question

Hvad er fedtforandring?

Answer 1

Fedtforandring er karakteriseret ved tilstedeværelsen af større eller mindre fedtvakuoler i cytoplasmaet. Fedtforandring ses ved toksisk eller metabolisk skadepvirkning og ved hypoksi i celler, som har en omsætning af fedt. - En typisk årsag til fedtforandring er alkoholindtagelse, hvorved der ophobes fedt i levercellerne. Fedtforandringerne er reversible.

Answer 2

Hyalin forandring skyldes akkumulation af intracellulære proteiner. Det ses ved forskellige tilstande med svære cellebeskadigelser.

Answer 3

Hvis cellemetabolismen ikke fungerer optimalt, kan dette føre til ophobning af stoffer i cellen. Intracellulær akkumulation, som er en form for celleskade, kan deles i ophobning af normale cellulære komponeneter, som det ses, hvis cellens metabolisme ikke kan følge med kravet til omsætning eller ophobning af abnorme komponenter, som finder sted, hvis der er en genetisk eller erhvervet defekt i syntesen eller i cellens behandling af et givet stof.

Answer 4

Apoptose er programmeret celledød, mens nekrose er en ufysiologisk proces efter en akut skade, hvor cellerne dør med frigørelse af deres cytoplasmatiske og nukleære indhold til omgivelserne, hvilket udløser en inflammatorisk reaktion.

Answer 5

Nekrose er en ufysiologisk proces efter en akut skade, hvor cellerne dør med frigørelse af deres cytoplasmatiske og nukleære indhold til omgivelserne hvilket udløser en inflammatorisk reaktion. Morfologisk ses karakteristiske forandringer i døde celler som følge af nekrose. - Mange tilfælde af nekrose skyldes iltmængel til vævet, og de nekrotiske celler vil være prægede af øget eosinofili. - Senere, når enzymerne har haft deres virkning, bliver cellerne mere vakuoliserede og fremtræder "mølædte". - Endelig kan de døde celler blive forkalkede. Kerneforandringerne ved nekrose kan antage tre forskellige former: 1. Karyolyse - opløsning af kernematerialet 2. Pyknose - kerne skrumpning 3. Karyoreksi - kernen fragmenteres Ultrastrukturelt har nekrotiske celler en betydelig diskonuitet af cytoplasma- og organelmembraner, udvidelse af mitokondrierne, brud på lysosomer og kerneforandringer.

Answer 6

**Koagulationsnekrose** er karakteristisk for infarkt (celledød ved ophørt eller nedsat blodforsyning) - Ses typisk i solide organer, bortset fra hjernen. **Liquefaktionsnekrose** er karakteriseret ved at vævet transformeres til en blød og henflydende masse. - Ses ved infarkter i hjernen og efter svampe- eller bakterielle infektioner **Kaseøs nekrose** er karakteriseret ved ophævet vævsarkitektur med en blød, gullig, osteagtig konsistens. - Findes typisk ved tuberkulose med infektion med Mycobacterium tuberculosis **Fedtnekrose** er karakteriseret ved at enzymer og i særdeleshed lipaser nedbryder fedtvæv og omgivende væv med frigørelse af triglycerider, der hydrolyseres til fedtsyrer. - Ses typisk i fedtvævet i og omkring pancreas, samt i subcutis og i mamma **Fiberindhold nekrose** er karakteriseret ved en immunologisk reaktion med hel eller delvis destruktion af karvæggen, hvorved immunkomplekser og fibrin aflejres i denne som et ensartet (amorft) rødligt materiale i HE-farvning. - En særlig form for nekrose, der ses i blodklar

Answer 7

Steatose er abnorm ophobning af triglycerider i celler. - Ofte ses steatose i leveren, hvor en stor del af kroppens fedtmetabolisme finder sted, men det kan også forekomme i hjerte- og skeletmuskulatur samt nyrer.

Answer 8

Hæmosiderin er et gyldenbrunt pigment, som indeholder jern, og hæmosiderin granula dannes af ferritin. Lokal ophobning af hæmosiderin granula kan ses ved blødninger. Farveskiftet ved et blåt mærke skyldes omdannelse af hæmoglobin og ophobning af hæmosiderin.

Answer 9

Apoptose er programmeret celledød, og under normale fysiologiske omstændigheder vil udvalgte celler via et velreguleret kontrolsystem, som involverer en aktiv enzymatisk proces, begå selvmord, såkaldt apoptosis. Apoptose ses gennem hele livet og starter allerede i føtalalderen, hvor udviklingen af fingre og tæer kræver apoptose for at fjerne mellemliggende væv. Derudover ses apoptose i mange fysiologiske sammenhænge. - Hormonmangel: Endometriet i sekretionsfasen - Mindsket brug for celletypen: Neutrofile granulocytter og lymfocytter efter ophør af inflammatorisk respons - Potentielt skadelige celler: Lymfocytter med reaktion mod kroppens eget væv Apoptose ses også under patologiske betingelser. Denne form for apoptose har til formål at fjerne celler, som er genetisk påvirkede/forandrede eller svært beskadigede, uden at udløse en voldsom vævsreaktion. Forskellige omstændigheder kan udløse denne form for apoptose. - Ved DNA-beskadigelse, som kan være udløst af forskellige påvirkninger, såsom bestråling, kemoterapi, høje temperaturer og hypoksi, vil apoptose blive induceret i beskadigede celler. - Forkert foldning af proteiner som følge af genetisk beskadigelse eller ophobning af frie radikaler kan føre til ophobning af disse proteiner med forkert struktur, hvilket kan udløse apoptose. - Ogås virusinfektion kan føre til død af inficerede celler som følge af apoptose.

Answer 10

Autofagi eller autofagocytosis er en kataboliske proces, der involverer nedbrydning af en celles egne bestanddele via lysosomer. Mekanismen involverer dannelsen af en membran omkring dele af cytoplasmaet. Dermed dannes en vesikel som efterfølgende smelter sammen med et lysosom, og indeholdet nedbrydes. Ultimativt kan denne proces føre til cellens død. Processen er stramt reguleret og spiller en rolle i cellevækst, celleudvikling og homøostase, idet den medvirker til at opretholde balance mellem syntese, nedbrydning og efterfølgende genbrug af cellulære produkter. Det er en vigtig mekanisme, hvorved en skadet celle omfordeler næringsstoffer fra unødvendige processer til mere essentielle processer. Autofagi kan bidrage til at forhindre eller stoppe udviklingen af sygdomme som neurodegenerative sygdomme og cancer, og kan spille en beskyttende rolle mod infektion af intracellulære patogener; men autofagi kan også i nogle tilfælde have patogenetisk betydning for udvikling af sygdom.

Answer 11

**Kornifikation**, som omfatter den keratinisering der sker i cellerne i epidermis under modningen mod overfladen. **Anoikis** er apoptose udløst af cellernes tab af forbindelse med hinanden eller til det ekstracellulære substrat. **Mitotisk katastrofe** er celledød umiddelbart eller kort efter en dysreguleret eller mislykket mitose,

Answer 12

Kornifikation er den keratinisering der sker i cellerne i epidermis under modningen mod overfladen.

Answer 13

Anoikis er apoptose udløst af cellernes tab af forbindelse med hinanden eller til det ekstracellulære substrat.

Answer 14

Mitotisk katastrofe er celledød umiddelbart eller kort efter en dysreguleret eller mislykket mitose.

Answer 15

Den apoptotiske proces kan deles i to faser: en initieringsfase, hvor caspaser bliver aktiverede, og en udførelsesfase, hvor disse enzymer inducerer celledød.

Answer 16

Initieringsfasen sættes i gang af signaler via to forskellige veje. - Den ene signalvej involverer dødsreceptorer på celleoverfladen. Disse receptorer er medlemmer af tumor necrosis factor-receptorfamilien. Via adaptorproteiner i cytoplasmaet aktiveres caspaserne. - Den anden signalvej inddrager mitokondrierne, som gennem øget permeabilitet slipper proapoptotiske molekyler ud i cytoplasmet. Når dceller udsættes for stress eller mangler overlevelsessignaler, tabes Tcl-2 og andre antiapoptotiske proteiner i den mitokondrale membran og erstattes af proapoptotiske proteiner, hvilket fører til lægkage af proteiner, der aktiverer caspaser.

Answer 17

Udførselsfasen af apoptosen sker via en proteolytisk kaskade, hvorved caspaser udøver deres virkning på forskellige cellulære komponenter. Cytoskeletale og nukleære matrixproteiner spaltes, så cytoskelettet og kernen nedbrydes. Tidligt i denne nedbrydning frigives signalstoffer, som tiltrækker makrofager, der optager de døde celler, inden disse når at frigive deres cellulære indhold, hvilket kunne føre til inflammatorisk reaktion.

Answer 18

Ved amyloidose ses aflejring af amyloid, som er karakteriseret ved aflejring af proteiner eller glykoproteiner i væv. - Amyloid består af forskellige molekyler, men disse har flere fælles fysiske og kemiske egenskaber Patogenesen ved udvikling af sygdommen kan være meget forskellig. Ved aflejring af amyloid taler man om amyloidose, men dette må ikke opfattes som en enkelt sygdom, men snarere som en gruppe af sygdomme, der har aflejringen af proteinerne til fælles. Amyloidose kan være lokaliseret eller systemet. - Lokaliseret amyloidose ses i tumorer, som danner peptidhormoner - Systemisk amyloidose ses ved amyloid deponeret i praktisk taget alle organer Symptomerne ved amyloidose vil afhænge af det involverede organ, og således er det en alvorlig sygdom, som tillige kan være svær at behandle, da det er vanskeligt at fjerne amyloidet fra vævet.

Answer 19

Patologiske kalcifikation er en proces, hvorved en abnorm deponering af kalciumsalte finder sted i vævet. Patologisk kalcifikation kan deles i to former: - Dystrofisk kalcifikation ses i væv, hvor der allerede er sket en beskadigelse, typisk nekrose af forskellig slags - Metastatisk kalcifikation er sjældnere end dystrofisk kalcifikation og skyldes et for højt kalciumindhold i blodet (hyperkalcæmi) De almindeligste årsager er hyperparathyroidisme eller malign sygdom. Patientener med kroniske nyresygdomme kan også have forstyrrelse af deres kalciumstofskifte, som fører til mobilisering af kalcium fra knogler og efterfølgende deponering i vævet.

Answer 20

Det cellulære respons vil afhænge af det skadelige stimulus, dets varighed og typen af celler, der rammes. - Nogle celler og celletyper vil bedre kunne adaptere end andre

Answer 21

Det skadelige stimulus rammer essentielle cellulære funktioner eller komponenter. De vigtigste af disse er: 1. Produktionen af ATP i mitokondrier 2. Cellemembranernes integritet 3. Proteinsyntesen 4. Cytoskelettet 5. Cellens genetiske apparat

Answer 22

Med stigende alder sker fysiologiske og strukturelle forandringer i alle organer. Mange faktorer, fra genetisk betingede til kostbetingede, kan påvirke disse aldersrelaterede forandringer. Også i kroppens celler finder aldersforandringer sted med både instracellulær og molekylær beskadigelse. Disse er resultatet af nedsat proliferative muligheder for cellerne, den begrænsede livslængde for celler samt den vedvarende udsættelse for skadelige påvirkninger på cellerne. Aldersbetingede forandringer må skelnes fra sygdomsbetingede forandringer. Selvom selve aldersprocessen øger modtageligheden over for mange sygdomme, er den ikke en del af patogenesen ved de enkelte sygdomme. Forskellige faktorer har betydning for aldersproccessen. Telomerer er korte repetitive nukleotidsekvenser i enden af kromosomerne. Da DNA-polymerasen ikke kan kopiere hele kromosomet fra den ene ende til den anden, bliver telomererne forkortet for hver celledeling, og selvom mange eukaryotiske celler indeholder telomerase, der kan forlænge telomererne, har telomererne formentlig betydning for antallet af celledelinger og er dermed en vigtig del af aldersprocessen. p53 har betydning som tumorsuppressorgen, men kan være associeret med nedsat livslængde. Oxidativt stress og andre faktorer, herunder diverse proteiner, har betydning for aldersprocessen.

Answer 23

Neoplasi (gr. neo: ny + plasi: dannelse/vækst) bruges i den daglige klinik synonymt med svulst eller tumor.

Answer 24

Onkologien og onkopatologien betegner hhv. kliniske og morfologiske studier af neoplasier, som omfatter alle de vækstforstyrrelser, der ikke falder ind under reaktive, ikke-neoplastiske vækstforandringer i forbindelse med cellulære adaptationsprocesser (hypertrofi, atrofi, hyperplasi og metaplasi)

Answer 25

Neoplasi er en sygelig vækst af celler af autonom karaktér, som fortsætter efter ophør af vækstudløsende stimuli.

Answer 26

Alle svulster består af neoplastiske celler (tumors parekum) og støttevæv (tumors stroma), hvor sidstnævnte ikke er neoplastisk, men af afgørende betydning for svulstens lokale vækst og spredning, herunder ikke mindst nydannelse af blodkar (neoangiogenese) til understøttelse af svulstvævets metabolisme.

Answer 27

Neoplasier opdeles i godartede (benigne) og ondartede (maligne) tumorer, hvor sidstnævnte samlet betegnes cancer (kræft).

Answer 28

Benigne svulster vokser lokalt, ekspansivt og ikke-invasivt og er kun undtagelsesvis associeret med dødeligt forløb via indvirkning på omkringliggende væv.

Answer 29

Maligne svulster er karakteriseret ved lokal invasiv og destruktiv vækst samt evnen til at sprede sig systemet, resulterende i sekundære svulster (metastaser) lokaslieret i lymfeknuder og/eller andre, fjerntliggende organer samt støttevæv. Kræftsvulster vil derfor stort set altid medføre død som følge af sredning i kroppen, såfemt de ikke bekæmpes kirurgisk, ved stråle- eller kemoterapi eller med moderne, onkomedicinsk målrettet (targeteret) terapi, baseret på forståelse af kræftsvulstens molekylære egenskaber.

Answer 30

Prækankroser er forstadier for ondartede svulster, der er karakteriseret ved cytologiske ændringer af epitelcellerne i malign retning (dysplasi), men endnu uden tegn på invasion i omgivende stroma, idet de malignt ændrede epitelceller fortsat respekterer og understøttes af intakt basalmembran.

Answer 31

Vigtigheden afspejles måske bedst ved cancersygdommes alvorlige, og evt. fatale indvirkning på den enkelte patient. Men der er også tale om sygdomme, som hyppigt ses i hverdagen af den klinisk og diagnostisk arbejdende læge.

Answer 32

Opgøreslser fra Cancerregistreret i Sundhedsstyrelsen viser en stadigt stigende incidens af cancersygdomme i det danske samfund (> 20% gennem de sidste 10 år). I årene 2006 til 2010 registreredes 33.329 cancertilfælde per r i Danmark, men hertil skal lægges mere end 6.000 tilfælde af relativt harmløse former for hudcancer. I samme periode registreredes i gennemsnit 15.363 kræftdødsfald per år.

Answer 33

Ved udgangen af 2021 var der registreret over 374.000 danskere i behandling eller kontrol for kræft, hvoraf en del dog må antages at være på så lang afstand fra deres kræftsygdom, at de må betragtes som helbredte.

Answer 34

En polyp er en prominens i en slimhinde, der oftest er benign og ikke nødvendigvis neoplastisk.

Answer 35

Et infiltrat er en fortætning på røntgenbillede eller anden billeddiagnostik, som kan være både neoplastisk og ikke-neoplastisk.

Answer 36

En tumor er en rumopfyldende proces, der formentlig er af neoplastisk karakter, enten benign eller malign.

Answer 37

En udfyldning er en rumopfyldende proces, som kan være af reaktiv eller neoplastisk karakter.

Answer 38

Ifølge monoklonalitetsteorien antages svulster at opstå fra en enkelt, umoden, genetisk afsporet celle. Den umodne celle giver via ukontrolleret proliferation anledning til en tumordannelse, som udviser varierende grader af differentiering i retning af den modne celletype, som tumor er udgået fra.

Answer 39

**Benigne/godartede svulster:** Udgangscelle/-væv tilføjes endelsen **-om** **Maligne/ondartede svulster:** - Epitelial udgangscell/væv tilføjes endelsen **-karcinom** - Mesenkymal udgangscelle/-væv tilføjes endelsen **-sarkom**

Answer 40

Mesenchym indebærer binde- og støttevæv og blodkar. Mesechum udvikles helt overvejende fra det mellemste kimblad i fosteret, mesodermen.

Answer 41

Epitel er en gruppe højt specialiserede celler, der beklæder alle kroppens ydre og indre overflader; desuden dannes alle kroppens kirtler af epitel.

Answer 42

Den kliniske og anamnestiske præsentation af en mistænkt svulstsygdom udgør et vigtigt element i afvejningen af, om en tumor mest sandsynligt er godartet eller ondartet. Hertil kommer mere specialiserede billeddiagnostiske undersøgelser og laboratoriedata. Ultimativt giver de patoanatomiske, makro- og mikroskopiske iagttagelser grundlag for erkendelse af svulstens sande, biologiske potentiale. Der er ingen af de nævnte kliniske iagttagelser, billeddianostiske undersøgelser eller laboratoriedata, der alene kan afgøre en malignitetsdiagnose med sikkerhed, hvorfor multidisciplinært, tæt samarbejde mellem kliniker, billeddiagnostiker, patolog m.fl. er af overordentlig stor vigtighed ved cancerdiagnostik.

Answer 43

Hvor godartede svultster vokser ekspansivt, er ondartede tumorer karakteriseret ved invasiv vækst i omgivelserne med infiltration i omgivende stroma og naboorganer og evt. med helt diffus tumorcelleinfiltration. Der gives således forskellige makroskopiske præsentationsformer, som især kan iagttages i svulster opstået i slimhinder eller hud. - En godartet slimhindetumor vil vokse ekspansivt mod slimhindens overflade, og derfor præsentere sig som en eksofytisk tumor, der vokser mest mod overfladen. På snitfladen vil tumoren præsentere sig ensartet og velafgrænset. - En ondartet slimhindetumer vil ofte vokse endofytisk, dvs. ned i organvæggen, og tumoren vil på snitfladen have irregulære konturer, evt. være præget af heterogen snitflade, evt. med nekrose og blødning, ligesom overfladen ofte vil være ulceret.

Answer 44

Mikroskopisk ses efter om tumoren vokser velafgrænset, eller om der skulle være tegn på infiltrativ vækst, hvilket kan indikere malignitet. Tillige kan tumorens overordnede vækstform give vigtig information. Eksempelvis vil en godartet tumor fremstå symmetrisk anordnet, mens en ondartet tumor er karakteriseret ved en asymmetrisk vækstform. I cancerceller ses nukleær hyperkromasi, dvs cancercellekernerne farver kraftigere end normale eller benigne tumorcellekerner. - Hyperkromasien skyldes aneu- og/eller plyploidi af kernernes kromosomale indhold Den konventionelle farvemetode med hæmatoxylin og eosin vil tillige fremhæve en ofte forgrovet kromatinstruktur, der varierer i udseende fra cellekerne til cellekerne, som ofte tillige udviser irregulære kernemembraner og varierende kernestørrelse fra celle til celle. - Disse afvigelser fra normale celler i cellers form, størrelse og farvbarhed benævnes polymorfi og/eller pleomorfi Ekstreme tilfælde. afpleomorfi kan ses i mange ondartede svulster, og især i sarkomer kan der forekomme helt bizarre tumorceller og tillige flerkernede tumorkæmpeceller. En af de mest markante ændringer i cancerceller er en øget nukleo-cytoplasmatisk ratio, dvs. at cancercellernes kerner forholdmæssigt for store i forhold til mængden af omgivende cytoplasma. Når man sammenligner med den normale celle, som cancercellen er udgået fra, forstås dette. - Cancercellen har øget kromatinindhold i kernerne, og da cancercellen samtidig ikke har behov for den normale cellulære differentiering, fylder cellens metaboliske apparatur ikke meget i cytoplasmaet Neoplastisk væv er ofte karakteriseret af øget forekomst af mitoser i forhold til udgangsvævet, men mitoser er ikke i sig selv indikative for neoplasi. Hyperplasier kan indeholde særdeles mange mitoser, og visse typer af både godartede svulster og højt differentierede, ondartede tumorer kan være næsten uden mitotisk aktivitet. En vigtig iagttagelse er forekomsten af afsporede mitoser, der frembyder abnorm morfologi, hvilket taler for malign neoplasi. Sådanne mitoser kan være let atypiske til helt bizarre og fremstå med tri-, quadri- eller multipolær konfiguration. Tumors vækstrate er betinget af en ubalance mellem celledeling (proliferation) og apoptose. - Den forøgede proliferation er i cancervæv ofte fulgt af en øget celledød, og man ser derfor tit mange apoptoser i kræftvæv. Den biologiske spændvidde er stor, når det gælder neoplastisk ændrede celler, og der findes ikke en generel cytologisk ændring, osm findes i alle maligne celler.

Answer 45

Neoplasier kan udvise varierende cyto- og histologisk lighed med de celler og væv, som nyvæksten er udgået fra, ligesom disse cellers funktionelle egenskaber kan imiteres i varierende udstrækning. Det vil sige, at en neoplasi kan være differentieret mere eller mindre som udgangscellen og -vævet for tumorvæksten. Jo mindre tumor ligner sit ophav, jo større er risikoen for, at der er tale om en ondartet svulst, og er der tale om en malign tumor, vil aftagende lighed med udgangscellen ofte afspejle stigende grad af malignitet.

Answer 46

Stadieinddelingen hviler på viden om tumors størrelse, lokale udbredelse og eventuelle metastasering. Der er således tale om en beskrivelse af kræftsvulstens udbredelse i kroppen. Stadieinddelingen er fastlagt i TNM-systemet. **T-stadium** beskriver tumors størrelse, nedvækstdybde og/eller lokale udbredelse - Stigende T-stadium (TIS - Tumor in situ, T1, T2, T3, T4) beskriver stigende størrelse, nedvækstdybde og/eller lokal udbredelse af den nu invasive cancersvulst **N-stadium** beskriver omfanget af regional lymfeknudemetastasering - N-stadium (N0, N1, N2) fastlægges ved udtagelse af regionale lymfeknuder til patoanatomisk undersøgelse **M-stadium** beskriver spredning til fjernere beliggende lymfeknuder eller organer - M-stadium (M0, M1) beskriver om der forefindes fjernmetastaser

Answer 47

Tumorstadium er en af de allervigtigste prognostiske markører for den enkelte patient ramt af kræft og er altafgørende for planlægning af det individualiserede behandlingstilbud.

Answer 48

Som en generel regel antages det, at en tumor er detekterbar, når den har opnået et volumen på 1 kubikcentimeter, hvilket ikke lyder af meget. Ikke desto mindre består en kræftsvulst med denne størrelse af ikke mindre end 10^9 cancerceller.

Answer 49

Udviklingen af human cancer plejer at være en trinvis proces, der udvikler sig over flere år. I denne proces progredierer normale celler til maligne celler via erhvervelse af specifikke karakteristika, der definerer den aggressive, maligne fænotype og karakteriserer cancerpatogenesen.

Answer 50

Hallmarks of cancer

Answer 51

De specifikka hallmarks of cancer kan erhverves via 1. **Mutationer**, dvs. ændringer af den genetiske kode repræsenteret af DNA-sekvenser i generne 2. **Epigenetisk regulering af genekspressionen**, dvs. at selve den genetiske kode i DNA-sekvenserne af generne ikke er muteret, men deres transskription af modificeret pga. DNA-methylering og modifikationer af histoner, der ændrer strukturen og tilgængeligheden af kromatinet 3. Andre cancerkarakteristika opstår via **biokemiske processer** i selve tumorcellerne.

Answer 52

Cancer kan optræde sporadisk eller være arbeligt afhængigt af, hvorvidt de kræftfremkaldende genetiske og epigenetiske ændringer forekommer i hhv. somatiske celler eller kimceller. Tumorcellernes mutationsmønster udviser enorm heterogenitet og kompleksitet, ofte i form af mutationer i multiple gener, talrige grove strukturelle ændringer i forskellige kromosomer og markant variation i genekspression. Ikke desto mindre er den neoplastiske udvikling og progression associeret med ophobning af et forholdsvis begrænset antal af specifikke genetiske og epigenetiske ændringer, der resulterer i overekspression/hyperaktivering af bestemte onkogener eller inaktivering af tumorsuppressorgener.

Answer 53

Onkogener er gener som ved overekspression eller mutation kan være kræftfremkaldende. Et onkogen er ofte muteret eller udtrykt unormalt højt i kræftceller og er dermed i stand til at ændre kritiske cellefunktioner. I modsætning til de fleste normale celler, som vil undergå apoptose, når kritiske cellefunktioner bliver forandret, vil et aktivt onkogen forårsage, at cellene overlever og deler sig.

Answer 54

Tumorsuppressorgener er gener, der koder for proteiner, hvis ekspression og aktivitet normalt hæmmer abnorm cellevækst/-deling og dermed forhindrer tumorudviklingen. Inaktivering af suppressorgener kan derfor være kræftfremkaldende.

Answer 55

Mutationer i onkogener og tumorsuppressorgener, der regulerer centrale biologiske mekanismer, som proliferation, celleoverlevelse og evne til spredning af celler i kroppen, er. devigtigste for tumorudvikling og- progression og kaldes derfor driver-mutationer.

Answer 56

Oncogenic addiction angiver cancercellers afhængighed af driver-mutationer for deres vækst og spredning.

Answer 57

Viden om cancercellers afhængighed af driver-mutationer for deres vækst og spredning udnyttes i terapeutisk øjemed. Man har påbegyndt udviklingen af nye farmaka, som er rettet imod proteinprodukterne af gener med driver-mutationer. Herved håves at kunne etablere en mere individualiseret, skræddersyet form for onkomedicinsk, målrettet behandling, som betegnes targeteret terapi. Herved forsøger man at hæmme de specifikke mekanismer bag cancerudviklingen hos den individuelle onkologiske patient i stedet for at anvende de bredspektrede cytologiske protokoller fra den klassiske onkologiske terapi der er baseret på "one size fits all patients".

Answer 58

De forskellige cancerkarakteristika er tæt integreret med hinanden. Således er tumorcellernes evne til persisterende proliferation associeret med deres karakteristiske ukontorllerede selvproduktion af vækstsignaler, inkl. aktivering af onkogener, inaktivering af væksthæmmende tumorsuppressorgener, resistens over for celledød (anti-apoptose) og endeløs kapacitet til cellereplikation (celleimmortalisering). Derudover erhverver cancercellerne evnen til neoangiogenese (karnydannelse mhp. at få adgang til ilt og næringsstoffer), evnen til invasion i tilstødende væv samt evnen til metastasering. Blandt vigtige neoplasikendetegn, som medvirker til opnåelse af cancerfænotype er også den genomiske instabilitet af tumorcellerne, der prædisponerer til de genetiske mutationer, der står bag. deovennævnte maligne egenskaber. Veldokumenteret videnskabeligt arbejde har også vist, at cancercellerne er i besiddelse af evnen til at reprogrammere deres metaboliske aktivitet under hypoksiske og anaerobe betingelser, hvilket typisk eksisterer i maligne svulster. Også en forbedret evne til at udholde forskellige typer cellulær stress, såsom DNA-skade samt oxidativt og toksisk stress, karakteriserer cancercellerne. Tillige har man i løbet af sidste årti lært mere om kræftcellernes evne til at undgå immunsystemets overbågning og evne til destruktion. Endelig har nyere forskning også delvist afdækket cancercellers evne til at udnytte det favorable, kræftpromoverende mikromiljø, som genereres af betændelsesceller og stromaceller i cancercellernes nærmiljø.

Answer 59

1. Konstant aktivering af proliferationssignaler 2. Inaktivering af væksthæmmere (tumorsuppressorgener) 3. Resistens over for apoptose og andre former for celledød 4. Undgåelse af cellesenescens (aldringsprocesser): celleimmortalisering 5. Aktiv invasion og metastasering 6. Angiogenese (karnydannelse) 7. Genomdestabilisering og mutation 8. Cancerpromoverende inflammation og stroma 9. Modificering af cellemetabolisme 10. Undgåelse af immunbetinget destruktion

Answer 60

**Konstant aktivering af proliferationssignaler** I normale væv er cellernes indgang i og progession gennem celledelingscyklus under minutiøs og velbalanceret kontrol af stimulerende og hæmmende signaler, der sikrer vedligeholdelsen af det normale celleantal. ogsammensætning af cellepopulationen og dermed bibeholdelsen af vævsfunktionerne. Derimod er cancercellerne i stand til at deregulere disse homøostatiske signaler, hvilket sikrer en persisterende, uhæmmet proliferationsaktivitet, der får kræftcellepopulationen til at ekspandere. De signaler, der stimulerer celleproliferationen er typisk repræsenteret af vækstfaktorer, der binder sig til specifikke receptorer på celleoverfladen, som benævnes receptor-tyrosin-kinaser (RTK'er). Disse udgør en vigtig og bred familie af celleoverfladens receptorer, og over 60 forskellige RTK'er er hidtil beskrevet og klassificeret i 20 såkaldt subfamilier af receptorer. Imidlertid er disse receptorer ofte præget af mutationer eller afvigende ekspression i human cancer.

Answer 61

**Inaktivering af væksthæmmere (tumorsuppressorgener)** For at kunne proliferere kontinuert skal cancercellerne ikke kun aktivere mitogene signaleringsveje, men også omgå kraftige væksthæmmende faktorer, som kan relateres til proteinprodukterne af tumorsuppressorgener. Multiple af disse gener, med varierende proliferationshæmmende virkningsmekanisme, er blevet beskrevet i human cancer. Prototyper af tumorsuppressorproteiner, hvis funktion er tabt i de fleste kræfttyper, er p53, p16 og pRb. Disse proteiner regulerer, hvorvidt normale celler skal proliferere eller. ejog evt. undergå senescens (irreversibel cellecyklusstop og ældning) eller apoptose.

Answer 62

**Resistens over for apoptose og andre former for celledød** I løbet af cancerudvikling er cancercellerne udsat for forskellige former for stress, som kan udløse den aktive enzymatiske proces kaldet apoptose. Uhensigtmæssig aktivering af kræftfremkaldende signalering inducerer et apoptotisk respons. Apoptose kan desuden finde sted i tilfælde af DNA-beskadigelse, opstået pga. overdreven celledeling eller kemo-/stråleterapi. Ligeledes kan utilstrækkelige overlevelsessignaler udløse apoptose. For at opnå høj grad af malignitet og resistens over for onkologisk terapi skal tumorcellerne ævre i stand til at undgå denne "selvforsvarsmekanisme".

Answer 63

Apoptosemekanismen omfatter opstrøms fremmere og hæmmere, der regulerer apoptose-maskineriet, samt nedstrøms effektormolekyler, der udfører apoptosen. Førstnævnte integrerer signaler fra to apoptotiske veje. - Den ene signalvej er aktiveret af ekstracellulære ligander, der reagerer med "dødsreceptorer" på celleoverfladen tilhørende tumor necrosis factor-receptorfamilien (TNF, fx Fas-ligand/Fas-receptor). - Den anden apoptosevej registrerer (via diverse sensorer af abnormitet, hvoraf den ene er p53) og integrerer en række intracellulære signaler, fx ovenfor nævnte stress-signaler. Begge signaleringsveje kan derefter aktiere den proteolytiske kaskade, hvorved effektormolekyler, kaldet caspaser, udfører apoptosen ved at demontere og nedbryde forskellige komponenter af cellernes cytoplasma og kerne. - Dette tiltrækker makrofager, der fagocyterer de døde celler, inden disse frigiver deres celleindhold, som ellers ville inducere en inflammatorisk reaktion. Selvom der er flere ukendte aspekter omkring, hvorledes de apoptostiske signaler bliver formidlet til caspaserne, spiller medlemmerne af Bcl-2-familien af apoptose-regulerende proteiner formentlig en essentiel rolle. Arketypen i denne proteinfamilie hæmmer apoptosen ved at binde til de proapoptotiske medlemmer i familien (fx Bax og Bak), der befinder sig i den mitokondrale membran. - Balancen mellem disse to undergrupper af proteiner er afgørende for cellernes skæbne. Når apoptosen skal udføres, taber Bcl-2 og andre anti-apoptotiske proteiner kontakt med Bax og Bak, som effektuerer øget permeabilitet af den mitokondrale membran. Dette resulterer i frigivelse af caspase-aktiverende proteiner (cytochrome c) i cytoplasmaet og dermed induktion af den apoptotiske cellenedbrydning. Anti- og proapoptotiske proteiner i Bcl-2-familien deler spevifikke protein-protein-interaktions-sekvenser, kaldet BH3-motiver. Et yderligere reguleringsniveau er tilføjet af en undertype af lignende proteiner, såkaldte BH3-only-proteiner, som kun indeholder et enkelt BH3-motiv. - Disse proteiner medvirker også til apoptosen ved at sekvestrere antiapoptotiske proteiner som Bcl-2, eller ved direkte stimulation af proapoptotiske proteiner i Bcl-2-familien. - BH3-only-proteiner er induceret af abnormitetssensorer, fx p53, der registrerer forskellige former for cellulært stress, overdrevne onkogene signaler eller nedsat koncentration af overlevelsessignaler. Se billeder på forelæsningen om celledød

Answer 64

Tumorcellerne udvikler en lang række mekanismer for at begrænse eller helt undgå apoptose. Blandt disse er tabet af p53's tumorsuppressorfunktion, fx ved p53-mutation eller ARF-mutation, de hyppigste mekanisme. Alternativt kan tumorcellerne øge produktionen af overlevelsessignaler, fx ved at secernere vækstfaktorer, der bl.a. har antiapoptotisk effekt. Samme effekt kan tumorcellerne opnå ved at aktivere antiapoptotiske signaleringsveje, fx ved mutation eller overekspression af AKT-kinase, der fosforylerer og hæmmer proapoptotiske proteiner. Andre mekanismer, som tumorcellerne bruger for at begrænse apoptose, involverer overekspression af antiapoptotiske proteiner (Bcl-2), nedregulering af pro-apoptotiske proteiner (Bax og Bak) eller interferens med det apoptotiske program via "dødsreceptorer". Denne diversitet i antiapoptotiske mekanismer afspejler mangfoldigheden. afapoptosefremkaldende situationer, som cancercellerne er udsat for i løbet af deres udvikling.

Answer 65

I modsætning til apoptose, hvor hurtig makrofagmedieret fagocytose forhindrer et inflammatorisk vævsrespons, er nekrose en proces, hvor nedbrudte celler frigiver deres indhold i det nærliggende, ekstracellulære miljø. Dette udløser inflammation med rekruttering af betændelsesceller fra immunsystemet. Selvom det primære biologiske formål her er at begrænse vævsskaden og fjerne nekrotisk celledebris, kan betændelsescellerne generere et miljø, der promoverer cancerudvikling. - Dette tilskrives betrændelsescellernes produktion af faktorer, der bidrager til tumorcellernes proliferation og invasive evner samt angiogenese. Nekrotisk celledød er derfor ikke blot i stand til at kontrabalancere cancercellernes overdrevne proliferationm men kan paradoksalt også stimulere den. Dermed kan potentielt invasive. ogmetastaserende tumorer få gavn af et vist niveau af nekrotisk celledød, som kan rekruttere cancerpromoverende betændelsesceller, der stimulerer de vitale tumorceller med deres produktion af vækstfaktorer.

Answer 66

**Undgåelse af cellesenescens (aldringsprocesser): celleimmortalisering** I modsætning til normale celler, som kun kan gennemgå et begrænset antal af successive celledelinger, er kræftcellerne i stand til at dele sig ad libitum. Fænomenet er især blevet undersøgt i celler dyrket in vitro. Efter et vist antal celledelinger opstår i de fleste normale cellelinjer den såkaldte senecens (aldring), hvorved cellerne befinder. sigi en irreversibel, men stadig vital, ikke-proliferativ tilstand. Efterfølgende rammes den normale celle af den såkaldte krise, der resulterer i celledød via apoptose. I sjældne tilfælde kan celler slippe ud af krisen via et såkaldt ubegrænset replikationspotentiale, et fænomen der er blevet kaldt celleimmortalisering. Det som afgør, hvorvidt en celle kan forsætte med at dele sig eller må undergå senescens og efterfølgende celledød, er de såkaldte telomerer. Disse er specifikke DNA-strukturer, omfattende multiple gentagne nukleotidsekvenser koblet til telomerbindende proteiner, der beskytter enderne af kromosomerne fra erosionen og nedbrydningen af deres DNA. - Hver gang ikke-immortaliserede (dødelige) celler deler sig, bliver deres telomerer progressivt kortere. Efter et vist antal celledelinger er telomererne opbrugte, og cellerne kan ikke dele sig længere, fordi kromosomerne fusionerer. Denne abnorme situation resulterer til sidst i celledød. - Det er således længden af telomerer, der afgør, hvor mange celledelinger en celle kan foretage, inden telomererne er blevet så eroderede, at de taber deres beskyttende funktion, resulterende i krise og celledød. - Denne proces er biologiske blevet betragtet som en indbygget form. foranti-cancer-forsvarsmekanisme, der forhindrer udvækst af præmaligne og oplagt maligne cellekloner. Forkortelsen af telomerer finder imidlertid ikke sted i langt de fleste spontant immortaliserede celler, inkl. kræftceller. Sådanne celler årder over et specialiseret DNA-polymerase-enzym, kaldet telomerase, der kan forlænge DNA-sekvenser i telomererne, mens cellerne deler sig. På denne måde kan telomerase modvirke den progressive telomer-erosion, der ellers ville forekomme ved hver celledelingscyklus. - Immortalisering er således en evne, som tumorceller erhverver tidlig i den maligne progression. - Tumorcellers indhold af telomerase er ikke. isig selv tilstrækkelig for fuld malign transformation, men egenskaben. eressentiel for at oppebære det telomeriske DNA's længde og derved undgå senescens og apoptose. - Den hyppigste mekanisme, hvorved tumorcellerne sikrer sig immortalisering er overekspression af enzymet telomerase.

Answer 67

**Aktiv invasion og metastasering samt angiogenese (karnydannelse)** Cancercellerne erhverver i løbet af deres progression til højmalign fænotype kapacitet til at stimulere udviklingen af nye kar (neoangiogenese) samt til at vokse invasivt og sprede sig loko-regionalt samt til etablering af fjernmetastaser. Disse evner, sammen med de ovenfor beskrevne karakteristika, gør cancercellerne i stand til at proliferere og sprede sig aggressivt i kroppen med erhvervelse af en tiltagende malign fænotype.

Answer 68

**Genomdestabilisering og mutation** Tumorcellernes abnorme funktioner erhverves via forskellige mekanismer og på varierende tidspunkter i løbet af udviklingen og progressionen af forskellige cancertyper. Erhvervelsen af disse funktioner promoveres også af basale karakteristika for voksende tumorer, såsom deres genomiske instabilitet. Hertil kommer de faciliterende funktioner af de inflammatoriske og stromale celler, der findes i tumormiljøet, idet disse celler bidrager til vækst og spredning af tumorcellerne via produktion af vækstfaktorer, enzymer og andre cancerpromoverende proteiner. Den genomiske instabilitet af tumorcellerne facoriserer forekomsten af sekventielle mutationer i deres genom, inkl. driver-mutationer, der er involveret i patogenesen af de mest relevante cancerkarakteristika og tumorcellernes egenskaber. Cancercellerne bliver afhængige af deres driver-mutationer, idet sidstnævnte tilvejebringer selektive vækstfordele. ...

Answer 69

**Cancerpromoverende inflammation og stroma** Tumor-mikromiljøet, omfattende. destromale og inflammatoriske celler, associeret. medtumorcellernes nærmiljø, spiller en vigtig rolle. Patologer observerer typisk en varierende mængde af betændelsesceller i stort set alle de neoplasier de undersøger i mikroskopet. Selvom denne infiltration af betændelsesceller i og omkring tumorvævet afspejler immunsystemets forsøg på at begrænse tumorvæksten, er tumorcellerne ofte i stand til at undgå immundestruktionen. - Tumorceller kan således modvirke et destruktivt immunrespons, og tumorinfiltrerende betændelsesceller kan paradoksalt medvirke til at øge muligheden for tumorudviklingen og -progression. Betændelsescellerne kan i forbindelse med det tumorassocierede, kroniske inflammatoriske respons danne frie radikaler (især reaktive oxygenarter), der er mutagene for de nærliggende tumorceller. og derfor i stand til at inducere og/eller accelerere den maligne evolution. - Tilstande med persisterende kronisk inflammation, associeret med vedvarende frigivelse. affrie radikaler, celledestruktion og forsøg på regeneration, kan dermed prædisponere til neoplastisk udvikling. Sammen med mesenkymale celler itumorstromaet kan forskellige typer inflammatoriske celler producere en lang række proteiner, ssom proliferationsaktiverende vækstfaktorer, antiapoptotiske overlevelsesfaktorer, angiogeneseinducerende peptider og invasionspromoverende proteolytiske enzymer, som alle fremmer tumorprogression og metastasering. Betændelses- og stromaceller producerer også disse molekyler under ikke-neoplastiske omstændigheder som fx sårheling og infektionsbekæmpelse, men her er der som oftest tale om selvlimiterende, transitoriske processer, der ender med betændelsescellernes forsvinden. Kræft kan i stedet for opfattes som et sår/en infektion, der aldrig heler op, hvorfor den cancerassocierede inflammation er persisterende og kan bidrage til tumorudviklingen.

Answer 70

**Modificering af cellemetabolisme** For at understøtte proliferation må cancercellerne også foretage tilsvarende metaboliske justeringer. Disse justeringer påvirker specielt metabolismen af glukose og glytamin, som i stedet for. atblive fuldstændig oxideret, bliver omdirigeret i biosyntetiske processer, der understøtter produktionen. afstrukturelle cellekomponenter. Den metaboliske ændring opnås ved at bibeholde en meget høj glykolyseaktivitet som ATP-kilde, samtidig med en reduktion af pyruvat-omsætningen i krebs cyklus. - I stedet udnyttes sidstnævntes intermediære metabolitter som metaboliske byggesten. Herved kan cancercellerne undgå den normale negative kontrol, som typisk stopper proliferation af normale celler under ikke-favorable tilstande. Således kan maligne svulster vokse også under sådanne forhold. I lighed med erhvervelsen af de andre molekylære cancerkarakteristika beskrevet, er denne metaboliske afkobling forårsaget af promoveret af aktiverede onkogener og/eller tabet af negativ regulering via inaktivering af tumorsuppressorgener.

Answer 71

**Undgåelse af immunbetinget destruktion** Immunsystemet spiller en kontroversiel rolle i udviklingen af kræft, idet tumorinfiltrerende betændelsesceller både kan bekæmpe og promovere tumorudvikling og progression. Immunsystemet monitorerer konstant de forskellige celler og vævstyper i kroppen og er ansvarlig for genkendelse og eliminering af langt de fleste nyopståede cancerceller. Derfor må de tumorer, der udvikler sig levedygtigt, på en eller anden måde have undgået immunsystemets opmærksomhed og immunologisk destruktion. Genkendelsen af tumorcellerne er baseret på deres immunogenicitet, dvs. på de antigener de udtrykker. Disse kan være vævsspecifikke (karakteristiske for den vævstype tumoren stammer fra), tumorspecifikke antigener (ikke udtrykt i normale celler) eller repræsentere skaldte onko-føtale antiger (udtrykt i normale celletyper, men kun i løbet af den embryologiske udvikling). Ekspressionsmønstret og kombinationen af disse antigener kan være meget varierende i forskellige typer af cancerceller og kan have betydelig indflydelse på, hvor effektivt immuncellerne er i stand til at genkende dem. Den komplekse interaktion mellem antigenpræsenterende celler og T-lymfocytter er essentiel for immunresponset over for tumorcellerne. ogbliver påvirket af multiple faktorer.

Answer 72

En præmalign eller prækankrøs tilstand betegner en patologisk forandring. iceller og væv, som oftere end normalt væv vil videreudvikles til cancer.

Answer 73

Nej den præmaligne tilstand har ikke evnen til metastasering, idet tumorcellerne endnu ikke er brudt igennem basalmembranen, og de har derfor ikke opnået kontakt med vaskulære hulrum (lymfe- og blodkar), hvori tumorcellerne kan sprede sig i metastatisk øjemed.

Answer 74

Ved dysplasi forstås forandringer i cellers udseende med kerne- og cytoplasmaændringer i malign retning, men uden tegn på invasiv vækst. Således vurderes ændringer i kerneform og -størrelse, mitotisk aktivitet og evt. udvidelse af proliferativ zone, cellulær differentiering, cellularitet og polaritet. - Herved kan der foretages en gradering af epitelets dysplasigrad

Answer 75

Ved dysplasi forstås forandringer i cellers udseende med kerne- og cytoplasmaændringer i malign retning, men uden tegn på invasiv vækst. Når den cytologiske diagnose atypiske celler stilles, er der imidlertid tale om noget, der ikke er normalt.

Answer 76

Malignt ændrede celler udskiller angiogenetiske aktivatorer, som fører til dannelse af nye kar (neoangiogenese). Cancercellerne invaderer det subepiteliale bindevæv og udviser efterfølgende intravaskulær tumorcellespredning via lymfekar og/eller blodkar til andre organer, hvor de via samme tilgrundilggende mekanismer etablerer sig som metastaser.

Answer 77

Det første trin i den invasive proces for en epitelial cancer er gennembrud af basalmembranen. Denne proces involverer bl.a. enzymatiske reaktioner, herunder frigørelse af proteaser. Tumor er herefter at betegne som mikroinvasiv, en tilstand, der. somregel ikke. erledsaget af symptomer, og som kun lader sig diagnosticere ved mikroskopisk undersøgelse. Efter tumor har opnået adgang til bindevævet under basalmembranen får cancercellerne evne til motilitet. I denne lokalisation er det nødvendigt for tumorcellernes overlevelse, ligesom ved etablering af metastase, at der nydannes kar, såkaldt neoangiogenese. - Tumorcellerne producerer en række angiogene stoffer, i samarbejde med omgivende stromaceller, hvorved der dannes nye kar til fordel for cancersvulstens behov for ernæring og ilt. Tumorcellerne vokser ned i det subepiteliale bindevæv, men ukoordineret, og derfor opnås ofte en asymmetrisk svulst, i modsætning til benigne svulsters typisk symmetriske, ekspansive vækstkonfiguration. I forløbet af denne proces opnår de maligne tumorceller adgang. tilde vaskulære spatier med mulighed for systemisk spredning via disse. Det sker for epitelial cancer oftest først via lymfekar, muligvis fordi lymfekarrene ikke. harsamme barriere som blodkar i form af en basalmembran. - Kræftcellerne kan sprede sig intravaskulært som enkeltceller (karcinocytæmi) eller som små ansamlinger af cancerceller (tumorembolus).

Answer 78

Den lokale vækst af primærtumor kan være ganske omfattende og destruktiv og kan resultere i alvorlige symptomer. I andre situationer kan tumor opnå monstrøse dimensioner uden forekomst af nævneværdige symptomer. Den lokale vækst kan tillige omfatte indvækst i, eller insufficiens af, andre organer.

Answer 79

**Den lymfogene spredning** af tumorceller går til de regionale lymfeknuder. **Den hæmatogene spredning** af cancer sker via blodkar. I modsætning til epitelial cancer, der primært spreder lymfogent, foretrækker sarkomer at sprede sig hæmatogent. Dette kan hænge sammen med disse svulsters vækst i bløddele og knogler, hvor der er primær adgang til blodkar og ikke den samme opkoncentrering af lymfekar, som ses i slimhinder og hud. **Den kanalikulære spredning** af cancer er spredning i andre hulrum end vaskulære spatier. - Typisk er der her tale om serøse hulheder som pleura, perikardium og peritoneum, hvor karcinomer spreder sig.

Answer 80

Metastaser i organer er typisk runde, og man vil hurtigt få mistanke om metastaser ved inspektion af billeddiagnostik. Patoanatomisk vil metastaser ofte være præget af central, nekrotisk henfald, formentligt betinget af den hurtige vækstrate, som overskrider evnen til angiogenese og dermed tilgængelighed af næringsstoffer og ilt centralt i det metastatiske væv.