Tumore Mammella

Question 1

Fattori di rischio per tumore della mammella

Answer 1

• avere più di 50 anni
• famigliarità per carcinoma della mammella e/o ovaio (fattore di rischio indipendente da BRCA)
• precedente neoplasia mammaria
• aumentata esposizione agli estrogeni: a)menarca precoce b)menopausa tardiva c) terapia sostitutiva/contraccettivi orali. Queste tre opzioni sono un argomento controverso in quanto ci sono studi che indicherebbero che questi tre fattori sarebbero associati ad un lieve ma significativo incremento di rischio. L’unico problema è che l’incidenza dei tumori della mammella in pazienti che hanno queste caratteristiche comprendono anche i tumori tripli negativi (non esprimono né recettori ormonali né HER2). Allora ipotizzare che l’aumentata esposizione agli estrogeni sia un fattore promuovente per lo sviluppo di tumore alla mammella che non esprime i recettori ormonali probabilmente è un po’ discutibile.
• Nulliparità: rientra sempre nello stesso discorso di aumento dell’esposizione ai picchi estrogenici come anche la 1° gravidanza sopra i 30 anni
• Dieta e stili di vita: questo è di nuovo un argomento controverso. Vi è associazione fra obesità e sviluppo di diversi tipi di tumore ma in particolare il tumore della mammella. Si ipotizza che il tutto rientri nell’ambito della sindrome metabolica, in particolare perché pazienti con questa sindrome diventano prima o poi diabetici di tipo 2 e quindi iperinsulinemici e per questo il tumore è stimolato a crescere perché si crea un ambiente favorevole con molti fattori di crescita. Anche l’alcool sembra essere un fattore importante.
• Esposizione a radiazioni prima dei 40 anni: anche dopo in realtà ma è più frequente se essa è avvenuta prima perché c’è più tempo perché si sviluppi il tumore.
• Precedente lesione patologica benigna o precancerosi:
  –Neoplasia in situ: sono i carcinomi duttali e lobulari in situ, che si chiamano carcinomi ma sono fondamentalmente delle lesioni preneoplastiche, vanno monitorate ma non hanno la tendenza a
  invadere i tessuti circostanti
  –Iperplasia atipica

Question 2

Geni implicati nell’ereditarietà del carcinoma mammario

Answer 2

Il 5-7% dei carcinomi mammari sono ereditari e associati alla mutazione dei geni BRCA1 e BRCA2, responsabili del 75% dei tumori della mammella ereditari. Le probabilità sono un po’ più alte per BRCA1, intorno a 70-75% nell’arco della vita mentre per BRCA2 siamo intorno al 50%. Sono proteine che partecipano alla risposta ripartiva al danno del DNA cellulare. L’inattivazione di questi geni a causa di mutazioni predispone all’insorgenza di neoplasie mammarie, maschili e femminili, ed ovariche (oltre che, seppur in misura molto minore, del pancreas, del colon e di altri organi, compresa la prostata). BRCA-1/2 sono autosomici dominanti.
Le portatrici di una mutazione dei geni BRCA-1 o 2 sviluppano nel corso della vita un carcinoma mammario nel 50-80% dei casi ed una neoplasia ovarica nel 20-40% dei casi (BRCA-1) o nel 10-20% dei casi (BRCA-2).
I carcinomi familiari tendono a manifestarsi ad una età più giovanile rispetto ai casi sporadici.

Question 3

Tumore della mammella: sopravvivenza pz con tumore metastatico trattato con chemioterapia

Answer 3

Alcuni possono sopravvivere per decenni e altri avere una prognosi molto più infausta:
sopravvivenza media compresa fra 24 e 36 mesi.

Question 4

Tumore della mammella. Test genetico e cosa fare in caso di positività di quest’ultimo

Answer 4

Il test genetico viene eseguito solo in presenza di una probabilità mutazionale uguale o superiore al 10%.
In caso di positività:
- Follow-up intensivo
- Chemioprofilassi con tamoxifene
- Mastectomia profilattica
- Salpingo-ooforectomia profilattica (se mutazione BRCA1 da proporre entro i 35 anni)

Question 5

Metodi diagnostici per tumore della mammella

Answer 5

• Autopalpazione: di solito viene scoperto casualmente dalla paziente
• Screening: ad esempio nelle mammografie
• Neoplasia localmente avanzata: questo accade sempre di meno ma non così raramente, la malattia si presenta in uno stadio già talmente avanzato che la malattia si nota abbastanza facilmente.

Question 6

Screening attraverso mammografia. Quando farlo? Apporta benefici?

Answer 6

Escono molti studi e metanalisi che indicano che la mammografia dopo i 50 anni riduce il rischio di morte per tumore alla mammella. Però se noi andiamo a guardare la mortalità globale della pazienti sottoposte e non sottoposte allo screening questa non si riduce. Quando noi facciamo uno screening in oncologia dobbiamo ottenere non la riduzione relata alla patologia ma la mortalità globale. Quindi fare la mammografia fra i 50 e i 69 anni riduce il rischio di tumore alla mammella, ma è controverso il fatto che riduca la mortalità globale.
Conclusione: la mammografia viene raccomandata in ambito piemontese e secondo le linee guida mondiali fra i 50 e i 69 anni ogni 2 anni in pazienti senza fattori di rischio.

Question 7

Dopo la mammografia, cosa fare?

Answer 7

Tecniche bioptiche per masse mammarie palpabili o visibili mammograficamente:

• Biopsia excisionale: dimensioni del tumore e esame istologico. Se molto piccola si può asportare direttamente la lesione con duplice fine diagnostico e terapeutico.
• Core biopsy: diagnosi istologica. Si tende a recuperare un frustolino di tumore.
• Citologia per agoaspirazione: diagnosi citologica. Si tende a non fare assolutamente più l’agoaspirato perché non ci dice nulla sulla struttura del tumore ed è molto difficile ottenere informazioni sull’assetto recettoriale ormonale. Questo a meno che non ci si trovi in casi particolari o in centri con poca esperienza.

Question 8

Anatomia patologica tumore della mammella

Answer 8

• Carcinoma in situ non invasivo:
  –Duttale (DCIS)
  –Lobulare (LCIS)
  L’uno o l’altro ovviamente a seconda di dove nasce la cellula tumorale.
• Carcinoma infiltrante:
• -Duttale (rappresenta la stragrande maggioranza dei carcinomi della mammella, 80%)
• -Lobulare (è il secondo più frequente, 10%)
• -Midollare (5%, prognosi buona)
• -Mucinoso, tubulare (prognosi buona)
• Neoplasie non comuni:
• -Linfomi o sarcomi (sono tumori non di origine epiteliale, molto rari)
• Carcinoma infiammatorio (mastite infiammatoria): è un’entità nosologica molto ben definita nella quale il tumore sottostante, ad esempio un carcinoma duttale o lobulare, va a infiltrare i vasi linfatici mammari e crea una congestione a livello dei vasi cutanei con la formazione di cute a buccia d’arancia, cute inspessita e di aspetto imbibito di liquido.
• Malattia di Paget

Question 9

Segni e sintomi del tumore della mammella

Answer 9

• massa o dolore ascellare, il tumore si diffonde per via linfatica ai linfonodi ascellari
• massa palpabile
• inspessimento della cute (e.g. carcinoma infiammatorio)
• dolore
• secrezione del capezzolo che può contenere cellule neoplastiche
• capezzolo retratto se ad esempio il tumore si trova dietro al capezzolo
• edema o eritema della cute nell’ottica di un quadro infiammatorio

Se invece il tumore è già in stadio metastatico i sintomi possono essere di vario genere.
Circa il 55% dei tumori insorge nel quadrante supero esterno che comprende anche il prolungamento ascellare

Question 10

Stadiazione tumore mammario

Answer 10

A) stadiazione clinica (esame clinico, mammografia, ecotomografia, esami radiologici, esami medico nucleari). Distinta da una c minuscola davanti alle categorie T, N, M
B) stadiazione patologica, fornita dall’anatomo patologo dopo l’intervento chirurgico. Distinta da una p minuscola davanti al TNM

Question 11

Esami strumentali per stadiazione k mammario

Answer 11

RX torace
Ecografia epatica
Scintigrafia ossea
TC torace e addome
PET nei casi ad alto rischio

Question 12

Marcatori tumorali per k mammario

Answer 12

Sono CEA e CA15.3. Hanno una sensibilità bassa,
minore del 20% in stadio I-II,
30% in stadio III e
80% in stadio IV.
Non hanno una valenza né diagnostica né stadiativa, più o meno come in tutte le patologie. Quindi se si trova un tumore della mammella con TC negativa per questa lesione e il marcatore CA15.3 è 39, con un valore normale sotto 31, la paziente non è da considerarsi metastatica. E la conseguenza ulteriore è che i marcatori in fase diagnostica non andrebbero assolutamente effettuati.

Question 13

Trattamento del k mammario

Answer 13

Se la diagnosi non ha evidenziato metastasi evidenti si propende per la chirurgia.
- mastectomia radicale secondo Halsted, lui praticava un intervento molto invasivo senza distinzione della tipologia di tumore: mastectomia bilaterale asportando i m. grande e piccolo pettorale e linfadenectomia completa di terzo livello
- mastectomia radicale modificata secondo Patey: risparmio del m. Grande pettorale
- mastectomia semplice: si asporta solo la mammella con la cute soprastante e la fascia sottomuscolare
- mastectomia sottocutanea: si asporta solo la ghiandola mammaria
- ch. conservativa: quadrantectomia + linfadenectomia ascellare + radioterapia = QuART
- tecnica del linfonodo sentinella: messa a punto in contemporanea da Veronesi e Ber du Fisher che dice che mettendo un mezzo di contrasto radioattivo o colorimetrico nelle vie linfatiche, se il primo linfonodo della via linfonodale è negativo è molto improbabile che i linfonodi a valle di esso possano essere positivi. Predittivo della positività ascellare in più del 97% dei casi. Se negativo non si procede alla dissezione ascellare.
Dal punto di vista estetico c’è una grande differenza a seconda delle diverse terapie chirurgiche, quella secondo Halsted espone addirittura il piano costale, quella secondo Patey è già migliore e la quadrantectomia ha un esito estetico ancora più accettabile.

Question 14

TNM per tumore della mammella

Answer 14

T1: dimensione del tumore minore di 2 cm
T2: da 2 a 5 cm
T3: maggiore di 5 cm
T4: tumore esteso alla pelle e/o alla parete toracica

N1: metastasi ipsilaterali ai linfonodi ascellari mobili
N2: metastasi ipsilaterali ai linfonodi ascellari fissi o della mammaria interna
N3: metastasi ai linfonodi sopraclavicolari / infraclavicolari o ai linfonodi ascellari e della mammaria interna

M1: metastasi a distanza

Question 15

Stadio alla diagnosi di k mammella

Answer 15

Si presenta in forma localmente avanzata nel 90% delle volte: 63,6% in stadio locale
29,8% in stadio regionale
5,5% a distanza
Quindi solo una piccolissima percentuale si trova in forma metastatica a differenza di altri tumori come quello del pancreas o il microcitoma polmonare.

Question 16

Trattamento post-chirurgico per k mammario

Answer 16

Si è visto che è un tumore che facilmente dà recidive. Questo perché di fatto è una malattia sistemica. Si è visto che questo tumore contiene cellule dormienti che possono rimanere tali o risvegliarsi dopo 5-10-20 aa.
Probabilità di recidive a 8 anni in base allo stadio:
1) 10%
2) 30%
3) 60%
4) 90%
Andiamo ad utilizzare la terapia adiuvante anche in base a questi fattori predittivi:
A) recettori ormonali estro-progestinici–> endocrino dipendenza (nell’80% dei casi queste cellule esprimono fattori ormonali)
B) amplificazione di HERB2 (20% dei casi)
C) Ki67 e proliferazione
Abbiamo queste possibilità in presenza di malattia micrometastatica
Nel caso A) si procederà con l’ormonoterapia, per B) TRASTUZUMAB e per C) chemioterapia

Question 17

Chemioterapia k mammario

Answer 17

Antracicline e taxani. Da non superare la soglia di tossicità per uguale tipologia di tossicità

Question 18

Ormonoterapia per k mammario

Answer 18

Nel 70-80% dei casi questo tumore è caratterizzato dall’espressione di recettori ormonali.
In PRE-MENOPAUSA l’ipotalamo produce LHRH che va all’ipofisi così che produca FSH e LH che stimolano l’ovaio alla produzione di estrogeni e progesterone.
In POST-MENOPAUSA invece l’ipofisi (attraverso l’attivazione con LHRH) produce ACTH che stimola il surrene a produrre corticosteroidi, progesterone e androgeni i quali vengono convertiti dall’aromatasi a livello tessuto adiposo e muscolare.
Detto questo noi possiamo intervenire in diversi modi:
1) Produzione di LHRH, si somministrano LHRH analoghi per indurre la down-regolazione tramite saturazione dei recettori sull’ipofisi. Trattamento molto utile in pre-menopausa.
2) Aromatasi periferica: anastrozolo, letrozolo, exemestane (inibitori dell’aromatasi) questo solo in post-menopausa così da annullare la conversione degli androgeni in estrogeni.
3) Recettore degli estrogeni: il TAMOXIFENE compete con l’estradiolo per il suo recettore impedendo così la trasmissione a valle di una serie di segnali che portano all’incremento delle cellule tumorali.

Question 19

Quando effettuare l’ormonoterapia? E riduzione % della mortalità con le varie terapie per k mammario

Answer 19

Quando il tumore esprime almeno l’1% dei recettori sulla sua superficie.
Il tamoxifene riduce del 9% la mortalità. Se assieme a questo si aggiunge per 5 anni ( tempistica che vale anche per il tamoxifene) un inibitore dell’aromatasi nelle donne in post-menopausa riduce ulteriormente il rischio di recidiva del tumore

Question 20

Terapia adiuvante ormonale per k mammario nelle donne in post-menopausa

Answer 20

Si è visto che in monoterapia per 5 anni tra inibitori dell’aromatasi e tamoxifene è migliore la terapia con il primo perché avremo meno effetti collaterali.
Il trattamento protratto per 2-3 aa con tamoxifene seguito dall’inibitore dell’aromatasi per altri 2-3 aa è migliore del trattamento per 5 anni con tamoxifene.
Rischio di ricadute nel 4% dei casi
Altre opzioni terapeutiche:
- Inibitore dell’aromatasi per 2-3 anni seguiti e, se ma tollerati, tamoxifene per 2-3 anni.
- In casi selezionati si possono fare 5 anni di tamoxifene e 5 anni di inibitori dell’aromatasi. Questi casi selezionati sono, nel più classico degli scenari, pazienti che esordiscono con linfonodi positivi.

Question 21

Effetti collaterali della terapia adiuvante ormonale per k mammario.

Answer 21

Inibitori dell’aromatasi: vampate di calore (più frequenti rispetto al tamoxifene), artralgie (anche importanti), incremento del rischio di osteoporosi.
Tamoxifene: rischio di tumori dell’endometrio e rischio di eventi tromboembolitici.
Vampate, nausea e vomito, affaticamento e disturbi dell’umore per entrambi

Question 22

Terapia adiuvante ormonale per k mammario nelle donne in pre-menopausa

Answer 22

Tamoxifene per 5 anni + LHRH analoghi per 2-3aa (per soppressione ovarica). Se poi la pz è ancora in pre-menopausa e non ha fattori di rischio tromboembolitici si fanno altri 5 aa con il tamoxifene. Se invece è in menopausa si usa tamoxifene o inibitori dell’aromatasi

Question 23

Come definire il tumore della mammella come HERB2 positivo?

Answer 23

Questo vuol dire che HERB2 è iperespresso.

• immunoistochimica, analisi attraverso anticorpo specifico. Se 0+ vuol dire che HERB2 è completamente assente nelle cellule tumorali; 1+; 2+; 3+ più del 30% delle cellule ha una colorazione con anticorpi anti HERB2. Quindi il 3+ è chiaro come anche l’1+ e lo 0+ che a differenza del 3+ non saranno da trattare con trastuzumab. Il 10-15% dei casi è però controverso, sono i 2+ che dovranno sottoporsi ad un esame di 2’ livello:
• amplificazione del gene HER con FISH

Question 24

Trastuzumab per tumore della mammella, come agisce? Effetti? Come viene somministrato? Prognosi?

Answer 24

Herceptin.
È un anticorpo anti HERB2, si attacca al dominio extracellulare di HER2 e ne induce la down-regolazione spegnendo il segnale proliferativo a valle del recettore. Questo anticorpo ha modificato completamente la storia naturale dei tumori HERB2 positivi.
In era post-Trastuzumab avere un tumore HERB2 positivo è quasi più vantaggioso che averne uno negativo, non perché sia meno aggressivo perché in realtà è molto più aggressivo l’HERB2 positivo ma è trattato con molta efficacia con questa tipologia di farmaci.
Per via endovenosa insieme alla chemioterapia e anche come mantenimento post terapia.
Diminuisce i rischi di recidiva

Question 25

Trastuzumab per tumore della mammella effetti collaterali

Answer 25

Può dare problemi di tossicità cardiaca che però non risulta irreversibile come quella data dalle antracicline.
Il 15% dei pz presenta diminuita frazione da eiezione, sintomatica in meno del 3% e reversibile nei pz che sospendono il trattamento per 3-4 settimane (e poi possono riprenderlo).
Il danno è funzionale e non anatomico, non viene danneggiato il cardiomiocita ma viene spento temporaneamente il segnale mediato da HER2 e dagli altri membri della famiglia degli attivatori così da bloccare la contrattilità del miocardio senza danneggiarlo

Question 26

Trastuzumab per tumore della mammella posologia

Answer 26

Viene somministrato per 1 anno

Question 27

In quali casi nel tumore della mammella si può solo fare la chemioterapia?

Answer 27

In caso di triplo negativo (cioè non esprime né i recettori ormonali né quelli per HERB2): sono i tumori più aggressivi. A volte va fatta anche in tumori che esprimono i recettori ormonali con alto indice proliferativo e tanti linfonodi interessati.

Question 28

Radioterapia adiuvante per k mammario

Answer 28

Riduce le recidive e aumenta la sopravvivenza
Da utilizzare in caso di ch.conservativa, mastectomia radicale se ci sono più di 4 linfonodi positivi a livello ascellare, trattamento per tumore in fase III, generalmente maggiori di 5cm.

Question 29

Metastasi x k mammario. Localizzazione. Obiettivi della terapia.

Answer 29

Nel 5% dei casi si presenta metastatico in corso di stadiazione e anche quando non lo è può diventarlo nonostante i trattamenti adiuvanti. Nel 25% dei casi sottoposti a chirurgia e trattamento adiuvante avremo metastasi con intervallo libero da malattia che varia da pochi mesi ad alcuni decenni.
Sedi frequenti di metastasi:
- Linfonodi
- ossa
- fegato, polmone sono più rare
- cervello, soprattutto in HERB2 + che in tripli negativi
Obiettivi della terapia:
- Prolungamento della sopravvivenza
- Ritardo della progressione di malattia con maggior intervallo libero da sintomi
- Palliazione dei sintomi, con miglioramento delle condizioni di vita
- Guarigione in casi molto rari anche se per definizione un carcinoma della mammella metastatico è una malattia cronica. Ci sono delle pazienti ad esempio che fanno dell’ormonoterapia per malattia metastatica da 25 anni e continuano a stare benissimo perciò possiamo considerarle guarite anche se in realtà il concetto reale di guarigione non viene probabilmente mai raggiunto nella malattia metastatica.

Question 30

Cosa fare in presenza di carcinoma metastatico?

Answer 30

Un parametro da tenere molto in considerazione è l’estensione della malattia. Una cosa è curare un tumore con metastasi disperse in ogni dove, rispetto ad un tumore che ha delle piccole metastasi molto localizzate. Gli altri parametri che servono sono molto simili a quelli visti prima perché le terapie sono molto simili, anzi normalmente le terapie adiuvanti vengono prima testate in pazienti metastatiche. Quindi nuovamente si guardano HERB2, indice proliferativo ecc…

Question 31

Malattia metastatica indolente per k mammario, caratteristiche

Answer 31

Devono esserci tutte le caratteristiche sottoelencate:

• lungo intervallo libero da malattia (più di 24 mesi dal termine della terapia adiuvante
• precedente risposta ad ormonoterapia per la malattia metastatica se i recettori sono estrogenici +
• metastasi ossee e/o ai tessuti molli
• numero limitato di lesioni metastatiche (e.g. Metastasi polmonari di piccolo volume e di numero limitato o interessamento epatico limitato o comunque inferiore al 30%)

Question 32

Malattia metastatica aggressiva per k mammario, caratteristiche

Answer 32

Nella definizione di malattia aggressiva basta una di queste caratteristiche:

• breve intervallo libero da malattia (comparsa di metastasi durante la terapia adiuvante o entro 12 mesi dal termine)
• nessuna risposta all’ormonoterapia
• metastasi viscerali con crisi viscerale (spreading diffuso nell’organo coinvolto)
• presenza di vario numero di metastasi in organi multipli

Question 33

Indicazioni all’ormonoterapia post-chirurgica per k mammella

Answer 33

1) positività recettoriale
2) intervallo libero da malattia maggiore di 2 anni perché se il tumore si ripresenta prima si tratta di tumore aggressivo e l’ormonoterapia agisce lentamente
3) siti di malattia: se le metastasi sono solo a livello scheletrico o dei tessuti molli la malattia non è così aggressiva da far presagire un decesso immediato, quindi crisi epatiche o insufficienza respiratoria
4) questo si ricollega al discorso nel p.to 3: assenza di metastasi epatiche massive e/o linfagite polmonare e/o metastasi cerebrali

Question 34

Farmaci per ormonoterapia post-chirurgica del k mammella

Answer 34

Terapia di prima linea:
Tamoxifene
Inibitori dell’aromatasi
Fulvestran

Linee successive:
Se in prima linea abbiamo fatto ormonoterapia con buoni risultati si continuerà su questa linea, magari variando la tipologia di ormonoterapia (e.g. In prima linea si son fatti inibitori dell’aromatasi e in seconda verrà proposto il tamoxifene piuttosto o il fulvestran). Se invece il pz diventa resistente all’ormonoterapia si propenderà all’utilizzo di Exemestane combinato con Everolimus che è un inibitore di m-Tor, questo perché il motivo per cui un tumore diventa resistente è lo sviluppo di un pathway di PI3K-akT-mTor.
In post-menopausa si propende per AI al posto di TAM
Il fulvestran è equivalente agli AI
Effetti tossici tollerabili

Question 35

Chemioterapia post chirurgica per k mammario

Answer 35

Migliora la sopravvivenza, palliazione dei sintomi associata a regressione tumorale. Tra la polichemioterapia e le singole monochemioterapie sequenziali le probabilità di sopravvivenza sono sostanzialmente identiche. Però le pazienti in monochemioterapia hanno una qualità di vita nettamente superiore perché hanno meno tossicità. Detto questo è però importante cominciare il primo ciclo con polichemioterapia se la malattia progredisce in fretta