Mesotelioma Pleurico Flashcards
Mesotelioma: cause
L’agente causale che si trova nella stragrande maggioranza dei casi di mesotelioma pleurico è l’amianto. Vi è una latenza d’insorgenza (esposizione-insorgenza neoplasia) che può arrivare fino a 20-40 aa, questo è sicuramente dovuto al meccanismo cancerogenetico di questo materiale. I primi studi di epidemiologia risalgono a molti decenni fa all’interno di popolazioni particolarmente esposte (minatori). La latenza di azione è dovuta al fatto che l’amianto non è di per se un agente mutageno (può portare a dei fenomeni di trans-attivazione ma che sono relativamente poco importanti). Il meccanismo principale sta nel fatto di provocare la produzione di ROS e nelle cellule esposte a questi radicali si generino delle alterazioni del DNA che saranno a loro volta causali dello sviluppo della neoplasia maligna. Questo processo richiede molti anni/decenni. Vi sono vari tipi di amianto. Altre cause oltre all’amianto di mesotelioma pleurico sono: sostanze minerali (come l’erionite, che si trova in alcune aree geografiche come la Cappadocia), fibre minerali, radiazioni ionizzanti, processi di infiammazione cronica (di solito sono delle concause), disordini linfoproliferativi (dati ancora non sicuri), SV40 (capitolo di storia che dovrebbe essere chiuso: è stato un contaminante di un vaccino di poliomielite che negli anni 50/60 ha infettato milioni di persone).
Mesotelioma: incidenza
L’incidenza è aumentata in modo lineare con l’utilizzo dell’amianto. Sono state disegnate delle curve d’incidenza della
neoplasia in cui si stimava con dei calcoli il picco di incidenza introno ai giorni nostri (2015-2020).
In Italia si tratta di un tumore raro, incidenza: 3/100°000 nei maschi, 1/100°000 nelle donne. L’esposizione differenziale all’amianto è ragione della diversa epidemiologia dei due sessi.
In Italia c’è una notevole variabilità dell’incidenza: alcune aree geografiche (in particolare Piemonte, Liguria, Lombardia) sono particolarmente esposte. Il picco d’incidenza si ha nella fascia di età 55-75 aa.
Mesotelioma: classificazione istologica
Sono diverse le tipologie cellulari che possono caratterizzare le neoplasia:
- mesotelioma di tipo epiteliale o epiteliomorfo: aggregati di cellule con strutture papillari o duttali. Sono circa il 50%;
- forma sarcomatoide o sarcomatosa: più di tipo mesenchimale come tipologia morfologica delle cellule (aspetto più fusiforme, allungato) circa il 25%
- forma a cellularità mista o bifasica: sono presenti entrambe le tipologie cellulari
Mesotelioma: aspetti macroscopici patologici
La malattia insorge a livello della superficie della pleura, forma delle placche, noduli che tendono a espandersi e a costituire delle placche di maggiori dimensioni per confluenza. Negli stati più avanzati questa confluenza tende a costituire una cotenna che andrà lungo tutta l’estensione della pleura e ha l’aspetto di una colata che avvolge a manicotto il parenchima polmonare arrivando a dare quadri di polmone incarcerato. Questo processo purtroppo non impiega necessariamente anni a instaurarsi (anche solo alcuni mesi).
Mesotelioma: caratterizzazione molecolare
Ricerca alterazioni genetiche che possono essere più frequenti.
Sono state identificate alcune alterazioni a livello di alcuni geni oncosoppressori (p53 e p16), l’iperespressione di EGFR è frequente (più del 50% dei casi), ci sono anche delle caratterizzazioni un po’ più tipiche dei tumori stromali, come la positività del CD117 e l’iperespressione del PDGFR, che però non hanno la possibilità di essere gestiti da un punto di vista terapeutico (no finestra per poter intervenire con terapie specifiche)
Mesotelioma: storia naturale
La diffusione per contiguità è la cosa più eclatante e che è più facile riscontrare. Si ha una diffusione che segue i setti interlobari ed è coinvolto progressivamente anche il parenchima polmonare. Può diffondere per contiguità anche alle strutture del mediastino come cuore, grossi vasi e esofago e poi verso l’esterno verso la parete del torace. È possibile la diffusione controlaterale,
questa causa ovviamente un peggioramento della prognosi. Poi attraverso il diaframma può anche diffondere e arrivare a interessare il peritoneo. È possibile anche una diffusione della malattia per via linfatica e via ematica. I linfonodi sono sicuramente quelli mediastinici e a distanza sono possibili localizzazioni secondarie che arrivano per via ematica a livello del fegato e del polmone stesso e altri tessuti come lo scheletro.
Mesotelioma: sintomatologia
È assolutamente aspecifica:
- dispea è sicuramente uno dei primi sintomi, legata alla comparsa di versamento o di una estensione sufficientemente grande della malattia,
- Dolore all’emitorace,
- Tosse,
- Astenia.
Sono tutti sintomi comuni alle altre neoplasie polmonari e quindi non permettono di discriminare tra una tipologia e l’altra. Meno frequentemente ci possono essere febbre, calo ponderale. Il versamento pleurico è una caratteristica molto comune, e può essere la fonte di prelievo per una diagnosi citologica. Se la malattia procede verso il mediastino possiamo avere una sindrome mediastinica: una
compressione delle strutture venose (in particolare la sindrome della vena cava superiore). Queste sono situazioni che possono rappresentare un’emergenza medica (una delle poche in oncologia) che può beneficiare di trattamenti immediati come la RT per il contenimento di queste lesioni. Possono esserci delle sindromi paraneoplastiche che di solito sono più di tipo ematologico, con delle piastrinosi o alterazioni della coagulazione o anemie di tipo autoimmune a causa della produzione di autoanticorpi da parte della neoplasia.
Mesotelioma: esami per diagnosi
- La radiografia del torace è quasi sempre l’esame di primissimo livello, che già di per se è in grado di evidenziare il versamento pleurico, ma può anche individuare ispessimenti e irregolarità pleuriche e talvolta dei noduli.
- Di solito l’rx non basta, e si ricorre quindi alla TC che è più precisa. Ci permette di visualizzare più nel dettaglio le placche pleuriche, gli ispessimenti oltre che la situazione polmonare e del mediastino.
- Una RM in qualche caso può permettere di definire con maggiore precisione l’estensione della malattia a livello parietale, con qualche
dettaglio maggiore rispetto alla TC. Può essere una alternativa in caso di controindicazione alla TC (es. intolleranza al MdC iodato). - La PET ha un suo ruolo perché può permettere la diagnosi differenziale, specialmente nelle fasi iniziali, con delle forme benigne. In caso di mesotelioma avremo delle immagini francamente positive, come nell’immagine dove si evidenzia tutta la superficie pleurica.
- Il liquido pleurico è un materiale utile anche per la diagnosi. La puntura attraverso una toracentesi può permettere di diagnosticare un mesotelioma in oltre il 50% dei casi. L’analisi del liquido viene fatta attraverso delle colorazioni di immunoistochimica precedentemente citate.
- Possono essere di ausilio alcune indagini accessorie come ad esempio il ritrovamento di corpuscoli di asbesto nell’espettorato. Forse è utile, più che da un punto di vista diagnostico, per stabilire la correlazione con l’amianto.
- In alcuni casi può essere necessario intervenire con delle manovre aggressive come la toracotomia esplorativa alla quale si ricorre nei casi dubbi (diagnostica strumentale non è stata sufficientemente convincente) per prelevare del materiale patologico. Sono poco utili le indagini sierologiche: sono state citate mesotelina e osteopontina.
Mesotelioma: stadiazione
Anche in questo caso c’è una classificazione semplificata che identifica 4 stadi di mesotelioma pleurico. Tanto più la neoplasia è limitata tanto più possiamo considerare delle opzioni anche di tipo chirurgico o anche di tipo terapeutico con una possibilità di ottenere una guarigione.
Stadio 1: tumore confinato entro la capsula della pleura parietale (coinvolge solo la pleura omolaterale, il polmone, il diaframma, la superficie esterna del paricardio entro il ripiegamento della pleura)
Stadio 2: tumore che invade la parete toracica e il mediastino con relative strutture (esofago, trachea, grandi vasi). Linfonodi intratoracici invasi
Stadio 3: tumore che invadendo il diaframma interressa il peritoneo e/o gli spazi retroperitoneali. Tumore che invadendo il pericardio interessa il suo foglietto viscerale o il muscolo cardiaco. Interessamento della pleura controlaterale. Invasione dei linfonodi extratoracici.
Stadio 4: presenza di metastasi a distanza.
Mesotelioma: fattori sfavorevoli
- sesso maschile,
- età maggiore di 75aa,
- basso performance status,
- pregressa esposizione all’amianto,
- istotipo sarcomatoso o misto,
- stadio superiore al I,
- versamento alla diagnosi,
- dolore alla diagnosi,
- calo ponderale,
- piastrinosi, leucocitosi, anemia, LDH minore di 500 UI/L.
Mesotelioma: sopravvivenza
- in condizioni di non operabilità mediana di sopravvivenza qualcosa meno di 12 mesi;
- nel mesotelioma pleurico operabile, con l’introduzione di trattamenti multimodali integrati, la sopravvivenza mediana può superare i 24 mesi.
Mesotelioma: trattamento - chirurgia -
Il trattamento che si fa per eradicare una neoplasia pleurica è la pleuro-pneumonectomia con un’estensione della resezione chirurgica fino alla pleura mediastinica, coinvolgendo quindi il polmone, il diaframma, il pericardio, la parete del torace.
Gli stadi che possono beneficiare di quest’approccio sono lo stadio I, ma ci si spinge anche oltre purché ci sia un’attenta selezione dei pz per età, performance status, istotipo, capacità respiratoria residua.
Si tratta di una chirurgia molto demolitiva gravata da un alto tasso di mortalità (3-4%) e morbilità (complicanze post-operatorie) del 20-30%. Se riusciamo a fare questo tipo di trattamento la mediana di sopravvivenza può arrivare a superare i 2 aa, qualche casistica arriva anche a 35 mesi. L’equipe che si occupa di questo intervento deve
avere molta esperienza.
Un’alternativa è la pleurectomia (o decorticazione): in questo caso l’intervento è molto più limitato rispetto al precedente, può essere indicato ai soggetti con una malattia iniziale che non siano candidabili all’intervento più esteso. La mortalità è più bassa (0,9%) come pure la morbilità, che è pari a quella di molti altri interventi (10-26%). Non garantisce una radicalità oncologica. La mediana di sopravvivenza è minore: in caso di successo dell’intervento rimaniamo intorno ai 2 aa.
Mesotelioma: trattamento - radioterapia -
- si utilizza per bonificare il tragitto della toracoscopia (con la toracoscopia si ha un alto rischio di disseminazione),
- può essere molto utile la RT nel postoperatorio di una pleuro-pneumonectomia per ridurre la probabilità di una recidiva di malattia (in questo caso trattamento con dose di 50 Gy),
- può essere un trattamento palliativo per le localizzazioni sintomatiche.
Mesotelioma: trattamento - terapia medica -
I farmaci attivi nel mesotelioma pleurico non sono tantissimi, sicuramente il più utilizzato è il Pemetrexed (già citato per l’adenocarcinoma polmonare). Una delle associazioni più utilizzate in prima linea è costituita da pemetrexed e cisplatino, ci sono comunque anche altre opzioni alternative.
Il pemetrexed appartiene alla categoria degli inibitori della diidrofolato reduttasi e della timidilato sintetasi (antifolinici). Questi farmaci sono gravati da un alto tasso di tossicità ematologica (maggiore del 50% può avere una tossicità ematologica su tutte e tre le linee). Questa è significativamente ridotta dall’uso profilattico di ac. folico e vitamina B12.
Il regime cisplatino-pemetrexed oltre ad essere la terapia di prima linea più utilizzata è anche l’unico a essere stato testato dalla FDA. Purtroppo non ci sono molte alternative a parte il carboplatino al posto del cisplatino (in caso di controindicazione di quest’ultimo). Sono state testate altre associazioni paragonandole alla terapia standard ma non hanno dato dei risultati migliorativi sulla sopravvivenza.
Sono state indagate una serie di alternative terapeupiche come: anti-EGFR, imatinib, anti-angiogenetici (come il bevacizumab). Purtroppo i risultati di queste molecole sono stati alquanto deludenti con tassi di risposta dallo 0% a 10-11% (20 % in un caso) e con un impatto sulla sopravvivenza assolutamente marginale.
Mesotelioma: trattamento - terapia palliativa -
Sicuramente la terapia medica ha comunque un ruolo nella palliazione e va associata alla terapia sintomatica, come farmaci anti-dolorifici e tutto quello che può alleviare la dispnea. Non dimenticando che lavorando sulla riduzione del liquido pleurico come con la toracentesi o la pleurodesi (comunemente detta talcaggio) si può aiutare molto il pz.
