Thérapie Ciblée: Inhibiteurs De Kinase Flashcards
Comment les oncogènes favorisent-ils l’apparition de tumeur
Mutation ou duplication du gène, réarrangement chromosomique, modifications épigénétique
Quel est le rôle des kinase
Transferts d’un groupement phosphate de l’ATP à un substrat dans le but de
Moduler des processus cellulaires fondamentaux comme l’apoptose, la prolifération
Quelle est la structure des RTK
Un domaine extracellulaire de liaison avec un ligand et un domaine intracellulaire à activité TK en plus de posséder un domaine juxtamédullaire inhibiteur du domaine TK
Quelles est la structure des TK signalétique
Pas de structure TM et ce retrouve dans le cytosol, le noyau ou la face interne de la mbr plasmique
Que veut-on dire par la structure bilobaire des RTK et TK signalétique
Possède un lobe N liant l’ATP et Mg et un lobe C avec une boucle d’activation et un site de phosphorylation sur résidus tyrosine en plus d’un espace interlobaire pour le substrat
Comment se déroule l’activation de la TK
L’inhibiteur se dissocie, la phosphorylation se produit et il y a dimérisation puis phosphorylation croisée
Comment se déroule l’activation des RTK
Dimérisation suite à la liaison du ligand causant un changement conformationnelle du domaine juxtamembranaire entraînant l’activation dés domaine TK et la phosphorylation croisée
Que sont les PDGF
Des récepteur hétéro ou homo dimère de chaîne Alpha et bêta liant un ligand homo ou hetero dimere de chaîne A et B (A ne reconnaît que alpha et B reconnaît les deux)
Puissant mitogène retrouvé dans les plaquettes et cellules en état inflammatoire
Effet angiogénique via action sur périclites
Que sont les EGF
Récepteur homo ou hetero dimere liant un ligand monomérique
HER1 se dimérisation avec tout autre EGF, c’est le moins sélectif
HER2 n’a pas de ligand connu
Ce sont des puissant mitogène et facteurs de survie cellulaire qui induisent l’expression de plusieurs gène angiogénique
Que sont les VEGF
Récepteur homo ou hetero dimere liant des ligand homodimère formant un monomère
L’expression de VEGF est stimulé par l’hypoxie et produise soit l’angiogénèse (1 et 2) ou la lymphangiogénèse (2 et 3)
Quels sont les inducteurs de l’angiogénèse
Hypoxie, EGF et PDGF
Quels sont les médiateurs de l’angiogénèse
VEGF, PDGF, bFGF
Quel est l’effet des médiateurs et des inducteurs de l’angiogénèse
Stimulent les cellules endothéliale (prolifération, migration, perméabilité vasculaire, inflammation) et inhibent l’apoptose
Qu’est-ce que l’angiogénèse
Stimule la croissance, la migration et la survie endotheliale (VEGF 1 et 2) et stimule la prolifération des péricytes et stabilise les nouveaux capillaire (PDGF)
Qu’est-ce que la lymphangiogénèse
Stimulée par VEGFC et VEGFR3 et PDGF sur les cellules endothéliale lymphatique de plus l’action PDGF sur le macrophage stimule les métastase
Qu’est-ce que la leucémie myéloïde chronique
Augmentation des leucocytes circulants causé par un réarrangement des chromosome 9 et 22 causant une oligomérisation Constitutive de c-ABL et BCR ayant une activation constitutive qui phosphorylation de nombreux substrats augmentant l,instabilité génétique et diminuant l’apoptose menant à la leucémie chronique
Comment s’est déroulée le développement de l’imatinib
Identification d’une molécule lead lors d’un criblage d’inhibiteur de PKC
Activité sur BCR-ABL est montrée invivo sur des souris
Premier patient avec CML traitée
Phase II
Phase III
Soumission à la FDA
Approbation de la FDA
Imatinib est il sélectif de PKC
Non, affecté aussi c-ABL, PDGFR et c-KIT mais on considère que cel améliore son profil thérapeutique
Quel est l’effet thérapeutique de imatinib sur un cancer GIST
Diminution du métabolisme tumoral et baisse de la mortalité. La baisse métabolique prédit une baisse de la taille de la tumeur
Qu’est-ce que le sunitinib
Un inhibiteur multi TK inhibant la croissance, ralentissant la génèse de nouveau vaisseau et déstabilise ceux présents
Peux soit causer un rétressissement de la tumeur ou la nécrose de celle ci (pas de changement de taille mais mort des cellules à l,intérieur mais les cellules de l’extérieur peuvent continuer la croissance de la tumeur
D’où provient la toxicité cardiaque de imatinib
Bloque l’activité de C-ABL cardiaque ce qui diminue la fonction des cardiomyocytes causant une diminution du volume d’éjection ventriculaire et dès défaillances cardiaques
Quel est le mécanisme de la résistance à l’imatinib
Induction de la pompe d’efflux membranaire
Liaison aux protéines plasmatiques
Mutation du site de liaison de l’inhibiteur
Mutation/activation de médiateurs en aval de la cascade de signalisation et surexpression de la BCR-ABL
Qu’est-ce qu’une thérapie anti-angiogénique
L’inhibition du système VEGF permet une action anti-angiogénique à plusieurs niveau. Vise à contrôler l’étendu des vaisseaux sanguin
À quoi servent les anticorps monoclonaux anti-VEGF-A
qui cible l’agoniste plutôt que le récepteur ce qui diminue l’angiogénèse
Que veut dire MO lorsque l’on parle d’anticorps monoclonaux
Provenance murine
Que veut dire XI lorsque l’on parle d’anticorps monoclonaux
Provenance chimérique
Que veut dire ZU lorsque l’on parle d’anticorps monoclonaux
Humanisé
Que veut dire MU lorsque l’on parle d’anticorps monoclonaux
Provenance humaine
Qu’est-ce que la thérapie anti-VEGF
Cible l’angiogénèse et toujours combiné avec de la chimiothérapie pour augmenter PFS, on ignore si elle empêche les rechutes à long terme et elle permettrais transitoirement de stabiliser la vasculature ce qui favoriserais la livraison de la chimiothérapie
HER2
Récepteur EGF n’ayant pas besoin de ligand pour être activé
Quel dimère d’EGF est le plus actif
HER2/HER3
Pourquoi HER1 est-il un BM prognostique pour le NSCLC
Puisque les cancer présentant une amplification de HER1 on un taux de survie moins élevé que les autres
Pourquoi HER2 est-il un BM prognostique dans le cancer du sein
Puisque les cancer présentant une amplification de HER2 on un taux de survie inférieur
Quels sont les mécanismes d’action des anticorps monoclonaux anti HER
Inhibition de la protéalyse juxtamembranaire de HER 2
Inhibition de la dimérisation de HER2 avec un partenaire
Activation de l’immunité cellulaire cytotoxique menant à la lyse cellulaire
Activation de l’endocytose de HER2
Quelle mutation implique de la résistance aux inhibiteur TK
Une mutation dans le domaine TK
Pas dans le domaine de liaison du ligand ni le domaine d’autophosphorylation
Quelle mutation implique une sensibilité accrue aux inhibiteurs de TK
Des mutations dans le domaine TK (domaine liant l’ATP et le domaine d’activation de la kinase)
Conséquence d’une hypersensibilité ou d,une résistance sur la dose à donner
Si hypersensible la dose nécessaire est beaucoup plus petite que celle d’une personne typique et inversement pour la résistance
Qu’est-ce que la mutation de la kinase K-RAS signifie
Une résistance aux inhibiteurs de la voie EGF, ils sont donc souvent réfractaire aux anti-EGFR (corrélation entre mutation activant de KRAS et de la résistance aux EGFR)
KRAS utilisé comme BM de la sensibilité aux inhibiteur de EGFR
Avantages des petites molécule sur les anticorps
Bon profil de distribution, accès facile aux site catalytique intracellulaire, non immunogène
Quels sont les avantage des anticorps sur les petites molécule
Plus de succès en développement, haute sélectivité, rend l’émergence de mutation causant la résistance difficile, mécanisme d’action complexe, métabolisme plus facilement prévisible
