Thérapie Ciblée: Inhibiteurs De Kinase Flashcards
Comment les oncogènes favorisent-ils l’apparition de tumeur
Mutation ou duplication du gène, réarrangement chromosomique, modifications épigénétique
Quel est le rôle des kinase
Transferts d’un groupement phosphate de l’ATP à un substrat dans le but de
Moduler des processus cellulaires fondamentaux comme l’apoptose, la prolifération
Quelle est la structure des RTK
Un domaine extracellulaire de liaison avec un ligand et un domaine intracellulaire à activité TK en plus de posséder un domaine juxtamédullaire inhibiteur du domaine TK
Quelles est la structure des TK signalétique
Pas de structure TM et ce retrouve dans le cytosol, le noyau ou la face interne de la mbr plasmique
Que veut-on dire par la structure bilobaire des RTK et TK signalétique
Possède un lobe N liant l’ATP et Mg et un lobe C avec une boucle d’activation et un site de phosphorylation sur résidus tyrosine en plus d’un espace interlobaire pour le substrat
Comment se déroule l’activation de la TK
L’inhibiteur se dissocie, la phosphorylation se produit et il y a dimérisation puis phosphorylation croisée
Comment se déroule l’activation des RTK
Dimérisation suite à la liaison du ligand causant un changement conformationnelle du domaine juxtamembranaire entraînant l’activation dés domaine TK et la phosphorylation croisée
Que sont les PDGF
Des récepteur hétéro ou homo dimère de chaîne Alpha et bêta liant un ligand homo ou hetero dimere de chaîne A et B (A ne reconnaît que alpha et B reconnaît les deux)
Puissant mitogène retrouvé dans les plaquettes et cellules en état inflammatoire
Effet angiogénique via action sur périclites
Que sont les EGF
Récepteur homo ou hetero dimere liant un ligand monomérique
HER1 se dimérisation avec tout autre EGF, c’est le moins sélectif
HER2 n’a pas de ligand connu
Ce sont des puissant mitogène et facteurs de survie cellulaire qui induisent l’expression de plusieurs gène angiogénique
Que sont les VEGF
Récepteur homo ou hetero dimere liant des ligand homodimère formant un monomère
L’expression de VEGF est stimulé par l’hypoxie et produise soit l’angiogénèse (1 et 2) ou la lymphangiogénèse (2 et 3)
Quels sont les inducteurs de l’angiogénèse
Hypoxie, EGF et PDGF
Quels sont les médiateurs de l’angiogénèse
VEGF, PDGF, bFGF
Quel est l’effet des médiateurs et des inducteurs de l’angiogénèse
Stimulent les cellules endothéliale (prolifération, migration, perméabilité vasculaire, inflammation) et inhibent l’apoptose
Qu’est-ce que l’angiogénèse
Stimule la croissance, la migration et la survie endotheliale (VEGF 1 et 2) et stimule la prolifération des péricytes et stabilise les nouveaux capillaire (PDGF)
Qu’est-ce que la lymphangiogénèse
Stimulée par VEGFC et VEGFR3 et PDGF sur les cellules endothéliale lymphatique de plus l’action PDGF sur le macrophage stimule les métastase
Qu’est-ce que la leucémie myéloïde chronique
Augmentation des leucocytes circulants causé par un réarrangement des chromosome 9 et 22 causant une oligomérisation Constitutive de c-ABL et BCR ayant une activation constitutive qui phosphorylation de nombreux substrats augmentant l,instabilité génétique et diminuant l’apoptose menant à la leucémie chronique
Comment s’est déroulée le développement de l’imatinib
Identification d’une molécule lead lors d’un criblage d’inhibiteur de PKC
Activité sur BCR-ABL est montrée invivo sur des souris
Premier patient avec CML traitée
Phase II
Phase III
Soumission à la FDA
Approbation de la FDA
Imatinib est il sélectif de PKC
Non, affecté aussi c-ABL, PDGFR et c-KIT mais on considère que cel améliore son profil thérapeutique
Quel est l’effet thérapeutique de imatinib sur un cancer GIST
Diminution du métabolisme tumoral et baisse de la mortalité. La baisse métabolique prédit une baisse de la taille de la tumeur
Qu’est-ce que le sunitinib
Un inhibiteur multi TK inhibant la croissance, ralentissant la génèse de nouveau vaisseau et déstabilise ceux présents
Peux soit causer un rétressissement de la tumeur ou la nécrose de celle ci (pas de changement de taille mais mort des cellules à l,intérieur mais les cellules de l’extérieur peuvent continuer la croissance de la tumeur
D’où provient la toxicité cardiaque de imatinib
Bloque l’activité de C-ABL cardiaque ce qui diminue la fonction des cardiomyocytes causant une diminution du volume d’éjection ventriculaire et dès défaillances cardiaques
Quel est le mécanisme de la résistance à l’imatinib
Induction de la pompe d’efflux membranaire
Liaison aux protéines plasmatiques
Mutation du site de liaison de l’inhibiteur
Mutation/activation de médiateurs en aval de la cascade de signalisation et surexpression de la BCR-ABL
Qu’est-ce qu’une thérapie anti-angiogénique
L’inhibition du système VEGF permet une action anti-angiogénique à plusieurs niveau. Vise à contrôler l’étendu des vaisseaux sanguin
À quoi servent les anticorps monoclonaux anti-VEGF-A
qui cible l’agoniste plutôt que le récepteur ce qui diminue l’angiogénèse
