Thérapie Ciblée: Inhibiteurs De Kinase

Question 1

Comment les oncogènes favorisent-ils l’apparition de tumeur

Answer 1

Mutation ou duplication du gène, réarrangement chromosomique, modifications épigénétique

Question 2

Quel est le rôle des kinase

Answer 2

Transferts d’un groupement phosphate de l’ATP à un substrat dans le but de
Moduler des processus cellulaires fondamentaux comme l’apoptose, la prolifération

Question 3

Quelle est la structure des RTK

Answer 3

Un domaine extracellulaire de liaison avec un ligand et un domaine intracellulaire à activité TK en plus de posséder un domaine juxtamédullaire inhibiteur du domaine TK

Question 4

Quelles est la structure des TK signalétique

Answer 4

Pas de structure TM et ce retrouve dans le cytosol, le noyau ou la face interne de la mbr plasmique

Question 5

Que veut-on dire par la structure bilobaire des RTK et TK signalétique

Answer 5

Possède un lobe N liant l’ATP et Mg et un lobe C avec une boucle d’activation et un site de phosphorylation sur résidus tyrosine en plus d’un espace interlobaire pour le substrat

Question 6

Comment se déroule l’activation de la TK

Answer 6

L’inhibiteur se dissocie, la phosphorylation se produit et il y a dimérisation puis phosphorylation croisée

Question 7

Comment se déroule l’activation des RTK

Answer 7

Dimérisation suite à la liaison du ligand causant un changement conformationnelle du domaine juxtamembranaire entraînant l’activation dés domaine TK et la phosphorylation croisée

Question 8

Que sont les PDGF

Answer 8

Des récepteur hétéro ou homo dimère de chaîne Alpha et bêta liant un ligand homo ou hetero dimere de chaîne A et B (A ne reconnaît que alpha et B reconnaît les deux)
Puissant mitogène retrouvé dans les plaquettes et cellules en état inflammatoire
Effet angiogénique via action sur périclites

Question 9

Que sont les EGF

Answer 9

Récepteur homo ou hetero dimere liant un ligand monomérique
HER1 se dimérisation avec tout autre EGF, c’est le moins sélectif
HER2 n’a pas de ligand connu

Ce sont des puissant mitogène et facteurs de survie cellulaire qui induisent l’expression de plusieurs gène angiogénique

Question 10

Que sont les VEGF

Answer 10

Récepteur homo ou hetero dimere liant des ligand homodimère formant un monomère
L’expression de VEGF est stimulé par l’hypoxie et produise soit l’angiogénèse (1 et 2) ou la lymphangiogénèse (2 et 3)

Question 11

Quels sont les inducteurs de l’angiogénèse

Answer 11

Hypoxie, EGF et PDGF

Question 12

Quels sont les médiateurs de l’angiogénèse

Answer 12

VEGF, PDGF, bFGF

Question 13

Quel est l’effet des médiateurs et des inducteurs de l’angiogénèse

Answer 13

Stimulent les cellules endothéliale (prolifération, migration, perméabilité vasculaire, inflammation) et inhibent l’apoptose

Question 14

Qu’est-ce que l’angiogénèse

Answer 14

Stimule la croissance, la migration et la survie endotheliale (VEGF 1 et 2) et stimule la prolifération des péricytes et stabilise les nouveaux capillaire (PDGF)

Question 15

Qu’est-ce que la lymphangiogénèse

Answer 15

Stimulée par VEGFC et VEGFR3 et PDGF sur les cellules endothéliale lymphatique de plus l’action PDGF sur le macrophage stimule les métastase

Question 16

Qu’est-ce que la leucémie myéloïde chronique

Answer 16

Augmentation des leucocytes circulants causé par un réarrangement des chromosome 9 et 22 causant une oligomérisation Constitutive de c-ABL et BCR ayant une activation constitutive qui phosphorylation de nombreux substrats augmentant l,instabilité génétique et diminuant l’apoptose menant à la leucémie chronique

Question 17

Comment s’est déroulée le développement de l’imatinib

Answer 17

Identification d’une molécule lead lors d’un criblage d’inhibiteur de PKC
Activité sur BCR-ABL est montrée invivo sur des souris
Premier patient avec CML traitée
Phase II
Phase III
Soumission à la FDA
Approbation de la FDA

Question 18

Imatinib est il sélectif de PKC

Answer 18

Non, affecté aussi c-ABL, PDGFR et c-KIT mais on considère que cel améliore son profil thérapeutique

Question 19

Quel est l’effet thérapeutique de imatinib sur un cancer GIST

Answer 19

Diminution du métabolisme tumoral et baisse de la mortalité. La baisse métabolique prédit une baisse de la taille de la tumeur

Question 20

Qu’est-ce que le sunitinib

Answer 20

Un inhibiteur multi TK inhibant la croissance, ralentissant la génèse de nouveau vaisseau et déstabilise ceux présents

Peux soit causer un rétressissement de la tumeur ou la nécrose de celle ci (pas de changement de taille mais mort des cellules à l,intérieur mais les cellules de l’extérieur peuvent continuer la croissance de la tumeur

Question 21

D’où provient la toxicité cardiaque de imatinib

Answer 21

Bloque l’activité de C-ABL cardiaque ce qui diminue la fonction des cardiomyocytes causant une diminution du volume d’éjection ventriculaire et dès défaillances cardiaques

Question 22

Quel est le mécanisme de la résistance à l’imatinib

Answer 22

Induction de la pompe d’efflux membranaire
Liaison aux protéines plasmatiques
Mutation du site de liaison de l’inhibiteur
Mutation/activation de médiateurs en aval de la cascade de signalisation et surexpression de la BCR-ABL

Question 23

Qu’est-ce qu’une thérapie anti-angiogénique

Answer 23

L’inhibition du système VEGF permet une action anti-angiogénique à plusieurs niveau. Vise à contrôler l’étendu des vaisseaux sanguin

Question 24

À quoi servent les anticorps monoclonaux anti-VEGF-A

Answer 24

qui cible l’agoniste plutôt que le récepteur ce qui diminue l’angiogénèse

Question 25

Que veut dire MO lorsque l’on parle d’anticorps monoclonaux

Answer 25

Provenance murine

Question 26

Que veut dire XI lorsque l’on parle d’anticorps monoclonaux

Answer 26

Provenance chimérique

Question 27

Que veut dire ZU lorsque l’on parle d’anticorps monoclonaux

Answer 27

Humanisé

Question 28

Que veut dire MU lorsque l’on parle d’anticorps monoclonaux

Answer 28

Provenance humaine

Question 29

Qu’est-ce que la thérapie anti-VEGF

Answer 29

Cible l’angiogénèse et toujours combiné avec de la chimiothérapie pour augmenter PFS, on ignore si elle empêche les rechutes à long terme et elle permettrais transitoirement de stabiliser la vasculature ce qui favoriserais la livraison de la chimiothérapie

Question 30

HER2

Answer 30

Récepteur EGF n’ayant pas besoin de ligand pour être activé

Question 31

Quel dimère d’EGF est le plus actif

Answer 31

HER2/HER3

Question 32

Pourquoi HER1 est-il un BM prognostique pour le NSCLC

Answer 32

Puisque les cancer présentant une amplification de HER1 on un taux de survie moins élevé que les autres

Question 33

Pourquoi HER2 est-il un BM prognostique dans le cancer du sein

Answer 33

Puisque les cancer présentant une amplification de HER2 on un taux de survie inférieur

Question 34

Quels sont les mécanismes d’action des anticorps monoclonaux anti HER

Answer 34

Inhibition de la protéalyse juxtamembranaire de HER 2
Inhibition de la dimérisation de HER2 avec un partenaire
Activation de l’immunité cellulaire cytotoxique menant à la lyse cellulaire
Activation de l’endocytose de HER2

Question 35

Quelle mutation implique de la résistance aux inhibiteur TK

Answer 35

Une mutation dans le domaine TK

Pas dans le domaine de liaison du ligand ni le domaine d’autophosphorylation

Question 36

Quelle mutation implique une sensibilité accrue aux inhibiteurs de TK

Answer 36

Des mutations dans le domaine TK (domaine liant l’ATP et le domaine d’activation de la kinase)

Question 37

Conséquence d’une hypersensibilité ou d,une résistance sur la dose à donner

Answer 37

Si hypersensible la dose nécessaire est beaucoup plus petite que celle d’une personne typique et inversement pour la résistance

Question 38

Qu’est-ce que la mutation de la kinase K-RAS signifie

Answer 38

Une résistance aux inhibiteurs de la voie EGF, ils sont donc souvent réfractaire aux anti-EGFR (corrélation entre mutation activant de KRAS et de la résistance aux EGFR)
KRAS utilisé comme BM de la sensibilité aux inhibiteur de EGFR

Question 39

Avantages des petites molécule sur les anticorps

Answer 39

Bon profil de distribution, accès facile aux site catalytique intracellulaire, non immunogène

Question 40

Quels sont les avantage des anticorps sur les petites molécule

Answer 40

Plus de succès en développement, haute sélectivité, rend l’émergence de mutation causant la résistance difficile, mécanisme d’action complexe, métabolisme plus facilement prévisible