CFTR Et Mucovidose

Question 1

Quels sont les différents types de canaux chlore

Answer 1

Canaux chlore voltage dépendant, ligand extra cellulaire, CFTR et activé par gonflement

Question 2

Quelle est la cause de la mucovidose

Answer 2

Mutation du gène CFTR qui entraîne une mutation de la protéine CFTR (canal chlore régulé par AMPc

Question 3

Qu’est-ce que la mucovidose

Answer 3

Dérèglement des canaux chlore dépendant de l’AMPc qui régule le transport du Cl au travers de la membrane
Maladie autosomale récessive fatale la plus fréquente chez les caucasiens

Question 4

Où trouve-t-on les CFTRS

Answer 4

Glandes sudoripares, poumons, intestins, pancréas, vésicules biliaire, glandes salivaires, tractus génital

Question 5

Où trouve-t-on le gène CFTR

Answer 5

7q31.2

Question 6

Quels avantages génétiques aurait la mucovidose

Answer 6

Elle doterais d’une protection contre la diminution hydrique et saline lors de diarrhée et une protection contre les pathogènes comme TB puisqu’ils ne produisent pas une substance nécessaire pour le développement de la membrane bactérienne

Question 7

Quelle est la différence entre la mucovidose chez l’homme et la femme

Answer 7

L’atteinte est souvent plus importante chez la femme

Question 8

Quelles sont les principales manifestations de la mucovidose

Answer 8

Obstruction pulmonaire, mucus épais ce qui obstrue les voies et favorise les infections
Problème de sécrétions exocrine du pancréas
Perméabilité réduite au chlore ce qui altère la sécrétion de fluide et d’électrolytes ce qui cause la déshydratation

Question 9

Quelles sont les conséquences de l’affection des glandes sudoripares dans la mucovidose

Answer 9

Risque de déshydratation car perméabilité réduite au chlore ce qui altère la sécrétion de fluides et d’électrolytes
Risque d’insolation

Question 10

Comment s’effectue le test de la mucovidose

Answer 10

Test de la sueur (excès de chlore dans la sueur)

Génotypage ( dépistage des futurs parents, dépistage néonatal ou prénatal)

Question 11

Pourquoi le test de la sueur est-il un test efficace pour la mucovidose

Answer 11

Car puisque le CFTR est déficient au niveau apical ce qui fait que le Cl, une fois libéré ne peut plus être recapturé ce qui cause une diminution de la recapture sodique

Question 12

Quel est la structure de la protéine CFTR

Answer 12

Contient deux motifs répétés constitué chacun d’un domaine hydrophobe a 6TM hélice alpha et d’une importante partie hydrophile susceptible de lier l’ATP (NBF)
Les deux motifs sont reliés par un domaine cytoplasmique nommé domaine R contenant la majorité des sites potentiels de phosphorylation par PKA, PKC et PKG

Question 13

Quelle est la relation structure activité de la protéine CFTR

Answer 13

Extrémité N (NBD1) C (NBD2) sont cytosoliques
Domaine R (sa phosphorylation cause un changement conformationnelle qui rend NBDs accessible joue un rôle de régulateur)
NBD1 son interaction avec ATP favorise l’ouverture et améliore la fonction
NBD2 cause la fermeture
Nterminal stabilise l’activité

Question 14

Quelles sont les différentes classes de mutation du gène CFTR

Answer 14

Défaut de production
Défaut de maturation
Défaut de régulation
Défaut de conduction

Question 15

Par quoi ce caractérise les défaut de classe I

Answer 15

Absence totale ou partielle de la protéine
l’ARNm muté peut être instable et ne pas produire de protéine
Ou la protéine anormale est instable et est dégradée
Produit une perte de l’afflux Cl dans les épithéliums atteint

Question 16

Qu’est-ce que la classe V et VI

Answer 16

Dés subdivision de la classe I
V sont les mutation altérant la stabilité de l’ARNm
VI sont les mutation altérant la stabilité de la protéine mature

Question 17

Qu’est-ce qui caractérise la classe II

Answer 17

Altération de la maturation et du repliement et où câblage
La protéine est soit absente sot présente en qte réduite dans la mbr apicale
DeltaF508 est la mutation la plus importante

Question 18

Qu’est-ce qui caractérise la classe III

Answer 18

Mutation située dans le domaine de liaison de l’ATP
C,est donc un défaut de régulation du canal Cl
G551D est la première avec un traitement efficace

Question 19

Qu’est-ce qui caractérise la classe IV

Answer 19

Les mutation sont situées dans les régions participant à la formation du pore
La protéine est correctement positionné, possède une activité Cl AMPc mais ses caractéristiques sont différentes du CFTR endogène, il y a une diminution du flux d’ions et une sélectivité modifiée
Il s’agit des défaut de conduction

Question 20

Qu’est-ce que la mutation delta F508

Answer 20

Délétion de trois nucléotides au niveau du dixième exon, il y a donc élimination d’un aa phénylalanine
Associée à une forme classique de FK avec une augmentation des électrolytes dans la sueur, une insuffisance pancréatique et une atteinte obstructive des poumons sévères

Question 21

Quelle est la corrélation génotype-phénotype

Answer 21

Certain rapport entre la mutation et les manifestations cliniques de la maladie, la très grande variabilité des manifestations de FK est en rapport avec les multiples mutation de CFTR

Question 22

Quels sont les traitements disponibles pour la FK

Answer 22

Aucun traitements curatifs, on propose des traitements symptomatiques qui permettent l’amélioration de l’espérance de vie (50,9 ans)
Thérapie génique, , protéique, ADN compacté, agents potentiateurs, agents correcteurs, modulateurs du CFTR, activation de voies alternatives de sécrétion

Question 23

En quoi consiste la thérapie génique pour FK

Answer 23

Transférer de l’ARNm CFTR afin de restaurer une fonction de sécrétion normale dans les cellules pulmonaire

Le problème est que le système immunitaire lutte contre le virus et le mucus bronchique nuit à la pénétration de l’adénovirus dans les cellules cibles

Question 24

En quoi consiste la thérapie protéique pour FK

Answer 24

Molécules qui améliorent la maturation des protéines et l’adressage vers la surface membranaire ce qui augmente le nombre de canaux CFTR

Question 25

En quoi consiste la thérapie de l!ADN compacté

Answer 25

L!ADN compacté non viral pour introduire des copies normale du gène dans les voies respiratoires mais problème de pénétrance à cause du mucus épais

Question 26

Qu’est-ce que le VX-770 ou ivacaftor

Answer 26

Un agent potentiateur qui agit sur la protéine CFTR on fonctionnelle mais bien localisée, en étude pour G551D, pas de toxicité, améliore la fonction pulmonaire, réduction des infections pulmonaire, gain de poids et amélioration de la qualité de vie

Question 27

Qu’est-ce que VX-809 ou lumacroft

Answer 27

Parfois utilisé en combinaison avec VX-770 ou ivacaftor
Un agent correcteur qui aide l’adressage à la mbr de la protéine CFTR défectueuse en améliorant l’activité des canaux Cl
Utilisé seul ou en combinaison pour deltaF508 mais pas d’amélioration pulmonaire

Question 28

Qu’est-ce que VX-661 ou tezacaftor

Answer 28

Seul ou en combinaison avec VX-770 ou ivacaftor

Agent correcteur visant l’adressaient à la mbr pour les delta F508

Question 29

Qu’est-ce que Alturen

Answer 29

Un modulateur de CFTR
Petite molécule qui favorise la lecture de codon tronquée prématurément de l’ARNm du CFTR
Améliore la fonction et exacerbation pulmonaire chez les patients ayant des mutations non-sens

Question 30

Quel est l’idée derrière l’activation des voies alternative de sécrétion

Answer 30

Activer à l’aide de médicament spécifiques d’autres types de canaux déjà présent dans la mbr apicale comme l’activation des autres canaux Cl, des antagonistes de ENaC pour diminuer la réabsorption de sodium ou des activateur des canaux K de la mbr basolatérale

Question 31

Dans quels cas la transplantation pulmonaire est elle une option

Answer 31

Pour les stades avancés, pas un traitement issue de rejet, règle uniquement l’aspect pulmonaire, prise de médicament contre le rejet mais peut causer ostéoporose