CFTR Et Mucovidose Flashcards
Quels sont les différents types de canaux chlore
Canaux chlore voltage dépendant, ligand extra cellulaire, CFTR et activé par gonflement
Quelle est la cause de la mucovidose
Mutation du gène CFTR qui entraîne une mutation de la protéine CFTR (canal chlore régulé par AMPc
Qu’est-ce que la mucovidose
Dérèglement des canaux chlore dépendant de l’AMPc qui régule le transport du Cl au travers de la membrane
Maladie autosomale récessive fatale la plus fréquente chez les caucasiens
Où trouve-t-on les CFTRS
Glandes sudoripares, poumons, intestins, pancréas, vésicules biliaire, glandes salivaires, tractus génital
Où trouve-t-on le gène CFTR
7q31.2
Quels avantages génétiques aurait la mucovidose
Elle doterais d’une protection contre la diminution hydrique et saline lors de diarrhée et une protection contre les pathogènes comme TB puisqu’ils ne produisent pas une substance nécessaire pour le développement de la membrane bactérienne
Quelle est la différence entre la mucovidose chez l’homme et la femme
L’atteinte est souvent plus importante chez la femme
Quelles sont les principales manifestations de la mucovidose
Obstruction pulmonaire, mucus épais ce qui obstrue les voies et favorise les infections
Problème de sécrétions exocrine du pancréas
Perméabilité réduite au chlore ce qui altère la sécrétion de fluide et d’électrolytes ce qui cause la déshydratation
Quelles sont les conséquences de l’affection des glandes sudoripares dans la mucovidose
Risque de déshydratation car perméabilité réduite au chlore ce qui altère la sécrétion de fluides et d’électrolytes
Risque d’insolation
Comment s’effectue le test de la mucovidose
Test de la sueur (excès de chlore dans la sueur)
Génotypage ( dépistage des futurs parents, dépistage néonatal ou prénatal)
Pourquoi le test de la sueur est-il un test efficace pour la mucovidose
Car puisque le CFTR est déficient au niveau apical ce qui fait que le Cl, une fois libéré ne peut plus être recapturé ce qui cause une diminution de la recapture sodique
Quel est la structure de la protéine CFTR
Contient deux motifs répétés constitué chacun d’un domaine hydrophobe a 6TM hélice alpha et d’une importante partie hydrophile susceptible de lier l’ATP (NBF)
Les deux motifs sont reliés par un domaine cytoplasmique nommé domaine R contenant la majorité des sites potentiels de phosphorylation par PKA, PKC et PKG
Quelle est la relation structure activité de la protéine CFTR
Extrémité N (NBD1) C (NBD2) sont cytosoliques
Domaine R (sa phosphorylation cause un changement conformationnelle qui rend NBDs accessible joue un rôle de régulateur)
NBD1 son interaction avec ATP favorise l’ouverture et améliore la fonction
NBD2 cause la fermeture
Nterminal stabilise l’activité
Quelles sont les différentes classes de mutation du gène CFTR
Défaut de production
Défaut de maturation
Défaut de régulation
Défaut de conduction
Par quoi ce caractérise les défaut de classe I
Absence totale ou partielle de la protéine
l’ARNm muté peut être instable et ne pas produire de protéine
Ou la protéine anormale est instable et est dégradée
Produit une perte de l’afflux Cl dans les épithéliums atteint
Qu’est-ce que la classe V et VI
Dés subdivision de la classe I
V sont les mutation altérant la stabilité de l’ARNm
VI sont les mutation altérant la stabilité de la protéine mature
Qu’est-ce qui caractérise la classe II
Altération de la maturation et du repliement et où câblage
La protéine est soit absente sot présente en qte réduite dans la mbr apicale
DeltaF508 est la mutation la plus importante
Qu’est-ce qui caractérise la classe III
Mutation située dans le domaine de liaison de l’ATP
C,est donc un défaut de régulation du canal Cl
G551D est la première avec un traitement efficace
Qu’est-ce qui caractérise la classe IV
Les mutation sont situées dans les régions participant à la formation du pore
La protéine est correctement positionné, possède une activité Cl AMPc mais ses caractéristiques sont différentes du CFTR endogène, il y a une diminution du flux d’ions et une sélectivité modifiée
Il s’agit des défaut de conduction
Qu’est-ce que la mutation delta F508
Délétion de trois nucléotides au niveau du dixième exon, il y a donc élimination d’un aa phénylalanine
Associée à une forme classique de FK avec une augmentation des électrolytes dans la sueur, une insuffisance pancréatique et une atteinte obstructive des poumons sévères
Quelle est la corrélation génotype-phénotype
Certain rapport entre la mutation et les manifestations cliniques de la maladie, la très grande variabilité des manifestations de FK est en rapport avec les multiples mutation de CFTR
Quels sont les traitements disponibles pour la FK
Aucun traitements curatifs, on propose des traitements symptomatiques qui permettent l’amélioration de l’espérance de vie (50,9 ans)
Thérapie génique, , protéique, ADN compacté, agents potentiateurs, agents correcteurs, modulateurs du CFTR, activation de voies alternatives de sécrétion
En quoi consiste la thérapie génique pour FK
Transférer de l’ARNm CFTR afin de restaurer une fonction de sécrétion normale dans les cellules pulmonaire
Le problème est que le système immunitaire lutte contre le virus et le mucus bronchique nuit à la pénétration de l’adénovirus dans les cellules cibles
En quoi consiste la thérapie protéique pour FK
Molécules qui améliorent la maturation des protéines et l’adressage vers la surface membranaire ce qui augmente le nombre de canaux CFTR
En quoi consiste la thérapie de l!ADN compacté
L!ADN compacté non viral pour introduire des copies normale du gène dans les voies respiratoires mais problème de pénétrance à cause du mucus épais
Qu’est-ce que le VX-770 ou ivacaftor
Un agent potentiateur qui agit sur la protéine CFTR on fonctionnelle mais bien localisée, en étude pour G551D, pas de toxicité, améliore la fonction pulmonaire, réduction des infections pulmonaire, gain de poids et amélioration de la qualité de vie
Qu’est-ce que VX-809 ou lumacroft
Parfois utilisé en combinaison avec VX-770 ou ivacaftor
Un agent correcteur qui aide l’adressage à la mbr de la protéine CFTR défectueuse en améliorant l’activité des canaux Cl
Utilisé seul ou en combinaison pour deltaF508 mais pas d’amélioration pulmonaire
Qu’est-ce que VX-661 ou tezacaftor
Seul ou en combinaison avec VX-770 ou ivacaftor
Agent correcteur visant l’adressaient à la mbr pour les delta F508
Qu’est-ce que Alturen
Un modulateur de CFTR
Petite molécule qui favorise la lecture de codon tronquée prématurément de l’ARNm du CFTR
Améliore la fonction et exacerbation pulmonaire chez les patients ayant des mutations non-sens
Quel est l’idée derrière l’activation des voies alternative de sécrétion
Activer à l’aide de médicament spécifiques d’autres types de canaux déjà présent dans la mbr apicale comme l’activation des autres canaux Cl, des antagonistes de ENaC pour diminuer la réabsorption de sodium ou des activateur des canaux K de la mbr basolatérale
Dans quels cas la transplantation pulmonaire est elle une option
Pour les stades avancés, pas un traitement issue de rejet, règle uniquement l’aspect pulmonaire, prise de médicament contre le rejet mais peut causer ostéoporose
